Bệnh Alzheimer (AD) là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển nguyên phát. Đặc trưng bởi sự suy giảm dần dần trí nhớ và chức năng điều hành, gây cản trở các hoạt động hàng ngày. Ảnh hưởng đến khoảng 4,7% người ở độ tuổi 60 và chiếm hơn 50% tổng số ca sa sút trí tuệ. Ước tính có khoảng 5,5 triệu người ở Mỹ và tới 35 triệu người trên toàn thế giới mắc bệnh, với tỷ lệ mắc là 11 trên 1.000 người-năm.
AD tiến triển như một chuỗi liên tục từ chức năng nhận thức bình thường (AD tiền lâm sàng) → suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) → sa sút trí tuệ do AD 1). Hiện chưa có phương pháp chữa khỏi, nhưng có liệu pháp làm chậm suy giảm nhận thức (hiệu quả hạn chế).
AD ảnh hưởng đến nhiều cấu trúc của mắt. Các thay đổi bệnh lý đã được báo cáo ở võng mạc, thần kinh thị giác, thủy tinh thể, nước mắt, giác mạc, đồng tử và hắc mạc. Võng mạc có nguồn gốc phôi thai từ gian não và kết nối với não qua thần kinh thị giác. Do sự tương đồng về cấu trúc và chức năng giữa hàng rào máu-võng mạc và hàng rào máu-não, cũng như sự tương đồng của đơn vị thần kinh mạch máu, võng mạc được coi là “cửa sổ đến não” 1). So với PET và xét nghiệm dịch não tủy, phương pháp này chi phí thấp và không xâm lấn để quan sát các thay đổi của hệ thần kinh trung ương 1).
Võng mạc về mặt phôi thai học là một phần của não (gian não), và có sự tương đồng về cấu trúc và chức năng giữa hàng rào máu-võng mạc và hàng rào máu-não. Bệnh lý của AD (lắng đọng amyloid beta, bệnh lý tau, viêm thần kinh) lan đến võng mạc giống như não, do đó gây ra nhiều thay đổi khác nhau ở mắt1).
Trong AD, song song với các triệu chứng nhận thức, xuất hiện các triệu chứng thị giác sau đây.
Các dấu hiệu lâm sàng của AD phân bố trên các cấu trúc khác nhau của mắt.
Dấu hiệu võng mạc
Mỏng RNFL: Phân tích tổng hợp cho thấy bệnh nhân sa sút trí tuệ do AD có RNFL quanh gai thị mỏng hơn đáng kể so với nhóm chứng (SMD=−0,67)1).
Mỏng GC-IPL: SMD=−0,46. AUROC có thể cao hơn RNFL (0,685 so với 0,601)1).
Giảm RGC: Giảm tế bào hạch võng mạc và thoái hóa tế bào RGC melanopsin đã được báo cáo trong các nghiên cứu sau tử vong1).
Lắng đọng Aβ và tau ở võng mạc: Đã có báo cáo về sự lắng đọng tau, amyloid beta (Aβ) và tau phosphoryl hóa trong võng mạc.
Thần kinh thị giác và khác
Mỏng dây thần kinh thị giác: Giảm độ dày thần kinh thị giác và nhợt nhạt đĩa thị do thoái hóa và mất sợi trục.
Thay đổi thể thủy tinh: Mối tương quan giữa AD và đục thủy tinh thể nhân đã được báo cáo. Lắng đọng Aβ được tìm thấy trong thể thủy tinh, có thể đi trước các phát hiện MRI não và triệu chứng lâm sàng tới 10 năm.
Nước mắt, giác mạc và đồng tử: Đã có báo cáo về tăng lưu lượng nước mắt và mức protein, giảm cảm giác giác mạc và giảm biên độ phản xạ đồng tử với ánh sáng.
Hắc mạc: Quan sát thấy giảm độ dày hắc mạc.
Phát hiện mạch máu võng mạc (được phát hiện qua OCTA và phân tích mạch động):
Biến thể thị giác của AD (VVAD) và Teo vỏ não sau (PCA):
Đây là một phân nhóm của AD với triệu chứng thị giác khởi phát do teo cục bộ ở thùy đỉnh và thùy chẩm. Bán manh đồng danh hoặc rối loạn thị giác vỏ não với hình ảnh cấu trúc âm tính hoặc chỉ teo vỏ não sau có thể gợi ý AD.
VVAD còn được gọi là Teo vỏ não sau (PCA), là một phân nhóm của AD với các triệu chứng thị giác do teo cục bộ ở thùy đỉnh và thùy chẩm khởi phát sớm. Các triệu chứng chính bao gồm khó đọc, mất nhận thức thị giác-không gian và các vấn đề xử lý thông tin thị giác, đặc trưng bởi sự nổi bật của triệu chứng thị giác ngay từ giai đoạn đầu trước khi suy giảm trí nhớ trở nên rõ rệt.
Nguyên nhân chính của AD dựa trên giả thuyết amyloid. Sự mất cân bằng giữa sản xuất và loại bỏ Aβ dẫn đến lắng đọng và kết tụ Aβ, và sự kết tụ bất thường của protein tau hình thành các đám rối sợi thần kinh (NFT). Số lượng NFT tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Các protein gấp cuộn sai kích hoạt stress oxy hóa và tổn thương viêm, dẫn đến mất tế bào thần kinh và teo não thông qua suy giảm hoạt động khớp thần kinh và nơron.
Mối liên quan với bệnh mạch máu cũng rất quan trọng. Các yếu tố nguy cơ mạch máu có liên quan đến sự gia tăng tải lượng Aβ trong não, và sự kết hợp của bệnh mạch máu não với Aβ thúc đẩy suy giảm nhận thức và thoái hóa thần kinh 1). Các nghiên cứu tử thi cho thấy bệnh lý vi mạch tồn tại ngay cả ở bệnh nhân AD không có bằng chứng lâm sàng về sa sút trí tuệ hỗn hợp 1).
Dưới đây là các yếu tố nguy cơ và yếu tố bảo vệ chính.
| Phân loại | Yếu tố chính |
|---|---|
| Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi | Đái tháo đường type 2, rối loạn lipid máu, béo phì, bệnh tim mạch, hút thuốc lá, sử dụng thuốc kháng cholinergic |
| Yếu tố bảo vệ | Trình độ học vấn cao, song ngữ, tương tác xã hội, kết hôn, hoạt động thể chất |
Khoảng một phần ba số ca AD trên thế giới được cho là do các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được. Ngoài ra, sự tồn tại của những cá nhân duy trì chức năng nhận thức mặc dù có gánh nặng NFT và Aβ đáng kể cho thấy tính nhạy cảm di truyền đóng vai trò như một yếu tố điều chỉnh nguy cơ.
Chẩn đoán AD chủ yếu dựa trên lâm sàng. Đánh giá chức năng nhận thức, khám thực thể và chẩn đoán hình ảnh não (MRI, CT, PET) được kết hợp để hỗ trợ chẩn đoán. Chẩn đoán xác định chỉ có thể thực hiện thông qua các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng cùng với kiểm tra mô học sau khi chết để hình dung NFT và Aβ. AD chỉ được chẩn đoán sau khi loại trừ các yếu tố đóng góp từ tiền sử sử dụng rượu, chấn thương hoặc rối loạn mạch máu.
Các phương pháp chẩn đoán nhãn khoa được trình bày dưới đây. Các dấu hiệu nhãn khoa trong AD đang được nghiên cứu về tiềm năng làm dấu ấn sinh học bổ trợ, nhưng hiện tại chưa phải là phương pháp chẩn đoán AD đã được thiết lập.
Đánh giá cấu trúc:
Đánh giá mạch máu và chức năng:
Phát hiện dấu ấn sinh học:
Giới hạn chẩn đoán:
OCT và OCTA có thể phát hiện các thay đổi võng mạc liên quan đến AD, nhưng tất cả đều có độ đặc hiệu bệnh thấp và hiện tại không thể dùng để chẩn đoán xác định AD. Vì glôcôm và các bệnh thoái hóa thần kinh khác cũng có biểu hiện tương tự, các dấu hiệu nhãn khoa chỉ đang ở giai đoạn nghiên cứu như dấu ấn sinh học bổ trợ 1).
Hiện chưa có liệu pháp chữa khỏi bệnh AD. Có các phương pháp điều trị nhằm làm chậm tiến triển suy giảm nhận thức, nhưng hiệu quả còn hạn chế. AD không được điều trị đơn thuần bởi chuyên khoa mắt mà cần sự phối hợp đa ngành với thần kinh và tâm thần.
Xử trí triệu chứng mắt của AD:
Bệnh lý võng mạc trong AD tập trung vào lắng đọng Aβ và kết tụ tau.
Các mảng Aβ ở võng mạc đã được phát hiện trong các nghiên cứu mô học, nhiều nhất ở GC-IPL và có xu hướng tập trung quanh mạch máu. Sự tích tụ Aβ ở võng mạc có thể xảy ra sớm hơn ở não 1). Aβ lắng đọng bên trong và bên ngoài các tế bào RGC melanopsin bị thoái hóa, song song với sự giảm số lượng tế bào ở lớp RGC, lớp hạt nhân trong và lớp hạt nhân ngoài. Độc tính của Aβ đối với tế bào thần kinh võng mạc đã được xác nhận trên dòng tế bào và mô hình động vật 1).
Mặt khác, các tập hợp tau đã được phát hiện ở võng mạc của chuột chuyển gen. Tín hiệu yếu tố dinh dưỡng thần kinh bất thường, tăng tính nhạy cảm với độc tính kích thích, tổn thương sợi trục sớm và rối loạn chức năng RGC đã được báo cáo 1).
Tuy nhiên, sự hiện diện của bệnh lý AD ở võng mạc không nhất quán giữa các nghiên cứu. Một số nghiên cứu không phát hiện được Aβ và tau dạng sợi. Sự khác biệt về phương pháp xử lý mô và quy trình nhuộm miễn dịch được cho là nguyên nhân gây ra sự không nhất quán 1).
Có hai giả thuyết về cơ chế mỏng võng mạc 1).
Một số nghiên cứu báo cáo dày RNFL ở giai đoạn đầu của AD, cho thấy tăng sinh thần kinh đệm phản ứng (phản ứng viêm) ở võng mạc trong có thể xảy ra trước khi mỏng đi1). Là trình tự thời gian của quá trình thoái hóa thần kinh, mỏng RNFL có thể xảy ra trước mỏng GC-IPL1).
Bệnh mạch máu nhỏ não góp phần vào bệnh lý AD. Giảm kích thước fractal mạch máu võng mạc được cho là phản ánh sự sai lệch khỏi tính tối ưu của vi tuần hoàn não1). Hẹp đường kính tĩnh mạch võng mạc trung tâm (CRVE) có thể do dày thành tĩnh mạch do lắng đọng collagen1). Tăng độ bão hòa oxy võng mạc được cho là phản ánh giảm chuyển hóa liên quan đến AD1).
Các nghiên cứu mô học đã xác nhận lắng đọng Aβ ở võng mạc (đặc biệt là GC-IPL) trong một số trường hợp1). Tuy nhiên, tính nhất quán giữa các tài liệu thấp, có thể do sự khác biệt trong phương pháp xử lý mô. Tích tụ Aβ võng mạc có thể xảy ra sớm hơn tổn thương não, nhưng đây không phải là phát hiện đã được xác lập.
Các nỗ lực đang được tiến hành để sử dụng học sâu (DL) nhằm nhận diện “dấu vân tay võng mạc” (retinal fingerprint) đặc trưng của bệnh Alzheimer. Mục tiêu nghiên cứu bao gồm ứng dụng phân tích hình ảnh võng mạc thường quy tại phòng khám mắt để sàng lọc quy mô lớn bệnh Alzheimer, và xây dựng hệ thống hỗ trợ bác sĩ thông qua phân tầng nguy cơ hai giai đoạn 1).
Vì hình ảnh võng mạc đơn thuần có độ đặc hiệu bệnh hạn chế, việc cải thiện độ chính xác chẩn đoán thông qua kết hợp với dấu ấn sinh học máu (phương pháp đa dấu hiệu) đang được nghiên cứu 1).
Trong thử nghiệm lâm sàng phát hiện Aβ thể thủy tinh sử dụng avotbetin hydrochloride (NCT02928211), một phương pháp phát hiện lắng đọng Aβ trong thể thủy tinh in vivo đã được đánh giá. Bệnh lý amyloid thể thủy tinh có thể xuất hiện trước triệu chứng lâm sàng tới 10 năm, thu hút sự chú ý như một dấu ấn sinh học siêu sớm. Thử nghiệm chẩn đoán AD bằng theo dõi chuyển động mắt (NCT01434940) cũng đang được tiến hành.
Trong nghiên cứu ENVIS-ion đánh giá tác dụng của aspirin liều thấp trong việc làm chậm tiến triển tổn thương chất trắng và nhồi máu não không triệu chứng, các thay đổi mạch máu võng mạc đang được xác nhận như một kết cục điều trị 1). Đây là nỗ lực khám phá khả năng sử dụng các thông số mạch máu võng mạc như chỉ số đánh giá điều trị cho bệnh mạch máu não.
