La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive primaire. Elle se caractérise par une détérioration progressive de la mémoire et des fonctions exécutives, altérant les activités de la vie quotidienne. Elle touche environ 4,7 % des personnes dans la soixantaine et représente plus de 50 % de tous les cas de démence. On estime qu’elle affecte environ 5,5 millions de personnes aux États-Unis et jusqu’à 35 millions dans le monde, avec un taux d’incidence de 11 pour 1 000 personnes-années.
La MA progresse comme un continuum allant de la fonction cognitive normale (MA préclinique) au trouble cognitif léger (MCI) puis à la démence de la MA 1). Il n’existe actuellement aucun traitement curatif, mais des traitements existent pour ralentir la progression du déclin cognitif (effet limité).
La MA affecte de nombreuses structures de l’œil. Des modifications pathologiques ont été rapportées dans la rétine, le nerf optique, le cristallin, les larmes, la cornée, la pupille et la choroïde. La rétine dérive embryologiquement du diencéphale et se connecte au cerveau via le nerf optique. En raison des similitudes structurelles et fonctionnelles entre la barrière hémato-rétinienne et la barrière hémato-encéphalique, ainsi que de la communauté de l’unité neurovasculaire (UNV), la rétine est considérée comme une « fenêtre sur le cerveau » 1). Par rapport à la TEP et à l’analyse du LCR, elle permet d’observer les modifications du SNC de manière peu coûteuse et non invasive 1).
QPourquoi la maladie d'Alzheimer provoque-t-elle des changements oculaires ?
A
La rétine est embryologiquement une partie du cerveau (diencéphale) et présente des similitudes structurelles et fonctionnelles avec la barrière hémato-rétinienne et la barrière hémato-encéphalique. La pathologie de la MA (dépôt de bêta-amyloïde, pathologie tau, neuroinflammation) s’étend également à la rétine comme au cerveau, entraînant divers changements oculaires1).
Les signes cliniques de la MA sont répartis dans les différentes structures de l’œil.
Signes rétiniens
Amincissement du RNFL : une méta-analyse montre que les patients atteints de démence de la MA ont un RNFL péripapillaire significativement plus fin que les témoins (DMS = −0,67) 1).
Amincissement du GC-IPL : DMS = −0,46. L’AUROC pourrait être plus élevé que pour le RNFL (0,685 contre 0,601) 1).
Diminution des RGC : une diminution des cellules ganglionnaires rétiniennes et une dégénérescence des RGC à mélanopsine ont été rapportées dans des études post-mortem 1).
Dépôts rétiniens d’Aβ et de tau : Des dépôts de tau, d’amyloïde β (Aβ) et de tau phosphorylé dans la rétine ont été rapportés.
Nerf optique et autres
Amincissement du nerf optique : Une diminution de l’épaisseur du nerf optique et une pâleur papillaire surviennent en raison de la dégénérescence et de la perte axonales.
Modifications du cristallin : Une corrélation entre la MA et la cataracte nucléaire a été rapportée. Des dépôts d’Aβ sont observés dans le cristallin, pouvant précéder de 10 ans les résultats IRM cérébraux et les symptômes cliniques.
Larmes, cornée et pupille : Une augmentation du débit lacrymal et des niveaux de protéines, une diminution de la sensibilité cornéenne et une réduction de l’amplitude du réflexe pupillaire à la lumière ont été rapportées.
Choroïde : Une diminution de l’épaisseur choroïdienne est observée.
Signes vasculaires rétiniens (détectés par OCTA et analyse vasculaire dynamique) :
Diminution de la densité vasculaire : réduction de la densité vasculaire rétinienne et élargissement de la zone avasculaire fovéale (FAZ)1)
Retard de la réponse vasculaire : le temps pour atteindre 30 % de la dilatation artérielle maximale après stimulation par flicker est prolongé dans la MA (7,0 s vs 5,0 s chez les témoins, AUROC 0,853)1)
Diminution de la dimension fractale : artères 1,201 vs 1,235 (p=0,008), veines 1,171 vs 1,210 (p<0,001)1)
Augmentation de la saturation en oxygène rétinienne : artères dans la MA modérée 94,2 % ± 5,4 % vs sujets sains 90,5 % ± 3,1 % (p=0,028)1)
Variante visuelle de la MA (VVMA) / Atrophie corticale postérieure (ACP) :
Il s’agit d’un sous-type de la maladie d’Alzheimer (MA) dont les premiers symptômes sont visuels, dus à une atrophie localisée des lobes pariétal et occipital. Une hémianopsie homonyme ou un trouble visuel cortical avec imagerie structurelle négative ou seulement une atrophie corticale postérieure peut suggérer une MA.
QQu'est-ce que la variante visuelle de la maladie d'Alzheimer (VVMA) ?
A
La VVMA, également appelée atrophie corticale postérieure (ACP), est un sous-type de la MA dont les premiers symptômes sont visuels, dus à une atrophie localisée des lobes pariétal et occipital. Les principaux symptômes sont des difficultés de lecture, une agnosie visuospatiale et des problèmes de traitement de l’information visuelle, avec des symptômes visuels prédominants dès le début, alors que les troubles de la mémoire ne sont pas encore marqués.
La principale étiologie de la MA repose sur l’hypothèse amyloïde. Un déséquilibre entre la production et l’élimination de l’Aβ entraîne son dépôt et son agrégation, et l’agrégation anormale de la protéine tau forme des dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Le nombre de DNF est corrélé à la sévérité de la maladie. Les protéines mal repliées induisent un stress oxydatif et des dommages inflammatoires, conduisant à une perte neuronale et à une atrophie cérébrale via une altération de l’activité synaptique et neuronale.
L’association avec les maladies vasculaires est également importante. Les facteurs de risque vasculaire sont liés à une augmentation de la charge cérébrale en Aβ, et la coexistence de maladies cérébrovasculaires et d’Aβ accélère le déclin cognitif et la neurodégénérescence1). Les études d’autopsie montrent que des pathologies microvasculaires sont présentes même chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer sans preuve clinique de démence mixte1).
Les principaux facteurs de risque et facteurs protecteurs sont présentés ci-dessous.
Catégorie
Facteurs principaux
Facteurs de risque modifiables
Diabète de type 2, dyslipidémie, obésité, maladies cardiovasculaires, tabagisme, utilisation d’anticholinergiques
Facteurs protecteurs
Niveau d’éducation élevé, bilinguisme, interactions sociales, mariage, activité physique
Environ un tiers des cas de MA dans le monde seraient attribuables à des facteurs de risque modifiables. De plus, l’existence d’individus ayant conservé des fonctions cognitives malgré une charge importante de NFT et de Aβ suggère que la susceptibilité génétique agit comme un modificateur de risque.
Le diagnostic de la MA est principalement clinique. Il combine une évaluation cognitive, un examen physique et des examens d’imagerie cérébrale (IRM, TDM, TEP). Le diagnostic définitif n’est possible qu’après la mort, par visualisation des NFT et de l’Aβ lors de l’examen histologique, en plus des symptômes et signes cliniques. Le diagnostic de MA n’est posé qu’après avoir exclu la contribution d’une consommation d’alcool, d’un traumatisme ou d’une atteinte vasculaire.
Les méthodes de diagnostic ophtalmologique sont présentées ci-dessous. Les signes ophtalmologiques de la MA sont étudiés comme biomarqueurs auxiliaires potentiels, mais ne constituent pas encore une méthode de diagnostic établie de la MA.
Évaluation structurelle :
OCT (tomographie par cohérence optique) : mesure quantitative de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes et de l’épaisseur GC-IPL. La reproductibilité de l’SD-OCT est bonne : ICC 0,927 et CoV 3,83 % pour la couche des fibres nerveuses rétiniennes péripapillaires ; ICC 0,968 et CoV 1,91 % pour GC-IPL1).
SLO à optique adaptative : visualise directement les faisceaux de fibres nerveuses avec une ultra-haute résolution d’environ 2 μm. Les patients atteints de MCI présentent significativement plus de granules hyperréflectives sur la couche des fibres nerveuses rétiniennes (pouvant refléter une gliose rétinienne interne) 1).
Évaluation vasculaire et fonctionnelle :
OCTA (angiographie par tomographie par cohérence optique) : détecte une diminution de la densité vasculaire rétinienne et un élargissement de la FAZ 1).
Analyse vasculaire dynamique (DVA) : évalue la réponse des vaisseaux rétiniens à la stimulation lumineuse flicker. La dilatation artérielle dans le groupe de démence Alzheimer est significativement réduite par rapport aux groupes témoin et MCI (0,77 % vs 3,53 % vs 2,84 %), AUROC 0,853 1).
Mesure de la saturation en oxygène de la rétine : mesure non invasive à deux longueurs d’onde (570 nm et 600 nm). La saturation en oxygène des artères et des veines est augmentée dans la MA et le MCI 1).
FLIO (ophtalmoscope à imagerie de durée de vie de fluorescence) : les patients atteints de MA préclinique présentent une durée de vie de fluorescence plus longue que les témoins (593,9 ± 93,3 vs 454,4 ± 38,6 ps, p = 0,036). Corrélée avec l’épaisseur du GC-IPL et les niveaux d’Aβ et de tau dans le LCR 1).
Détection de biomarqueurs :
Imagerie des plaques amyloïdes rétiniennes : SLO utilisant un colorant fluorescent à la curcumine. Augmentation de l’intensité de fluorescence de 2,1 fois par rapport à la ligne de base chez les patients atteints de MA. Les dépôts d’Aβ sont denses dans le quadrant temporal supérieur et suivent une distribution le long des vaisseaux.
Imagerie rétinienne hyperspectrale : Identification de biomolécules sur 225 bandes spectrales continues. Un modèle d’apprentissage automatique permettrait de distinguer les cas Aβ positifs/négatifs1).
Biomarqueurs lacrymaux : La combinaison de la lipocaline-1, de la dermicidine, du lysozyme C et de la lactritine a montré une sensibilité de 81 % et une spécificité de 77 %.
Drusen rétiniens périphériques : Les patients atteints de MA présentent davantage de dépôts de drusen dans la rétine périphérique (25,4 % contre 4,2 %, p=0,04), en particulier dans le quadrant nasal supérieur1).
Mouvements oculaires : Des retards de saccades et des troubles des mouvements oculaires de poursuite ont été rapportés (NCT01434940).
Limites diagnostiques :
L’amincissement de la RNFL n’est pas spécifique à la MA ; on observe des résultats similaires dans la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy1).
La différenciation avec le glaucome est difficile, car le glaucome présente également un motif d’amincissement de la RNFL dans les quadrants inférieur et supérieur1).
Les recherches sur la MA préclinique sont insuffisantes1).
QPeut-on diagnostiquer la maladie d'Alzheimer par un examen ophtalmologique ?
A
L’OCT et l’OCTA peuvent détecter des modifications rétiniennes liées à la MA, mais leur spécificité est faible et ils ne peuvent actuellement pas être utilisés pour un diagnostic définitif de la MA. Comme des résultats similaires surviennent dans le glaucome et d’autres maladies neurodégénératives, les signes ophtalmologiques restent au stade de recherche en tant que biomarqueurs auxiliaires1).
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de la MA. Des traitements visant à ralentir la progression du déclin cognitif existent, mais leur efficacité est limitée. La MA n’est pas une maladie traitée uniquement par l’ophtalmologie ; une collaboration interdisciplinaire avec la neurologie et la psychiatrie est essentielle.
Prise en charge des symptômes oculaires de la MA :
Correction visuelle : correction réfractive appropriée et fourniture d’aides optiques
Adaptation de l’environnement : prise en compte des environnements à faible luminosité, ajustement de l’éclairage en fonction de la diminution de la vision des couleurs et de la sensibilité au contraste
Orientation vers une rééducation : chez les patients atteints de VVAD/PCA, une orientation précoce vers une rééducation visuelle et un conseil est importante
Suivi ophtalmologique régulier : gestion des maladies oculaires associées telles que la cataracte et le glaucome
6. Physiopathologie et mécanismes détaillés de la maladie
La pathologie rétinienne de la MA se développe principalement autour des dépôts d’Aβ et de l’agrégation de tau.
Les plaques Aβ dans la rétine sont détectées par des études histologiques, principalement dans la couche GC-IPL, avec une tendance à s’agréger autour des vaisseaux. L’accumulation de Aβ rétinien peut survenir plus tôt que dans le cerveau 1). L’Aβ se dépose à l’intérieur et à l’extérieur des cellules ganglionnaires à mélanopsine dégénérées, parallèlement à la diminution du nombre de cellules dans les couches des cellules ganglionnaires, nucléaire interne et nucléaire externe. Des études sur des lignées cellulaires et des modèles animaux ont confirmé la toxicité de l’Aβ pour les neurones rétiniens 1).
D’autre part, des agrégats de tau ont été détectés dans la rétine de souris transgéniques. Une signalisation anormale des facteurs neurotrophiques, une sensibilité accrue à l’excitotoxicité, des lésions axonales précoces et un dysfonctionnement des cellules ganglionnaires rétiniennes ont été rapportés 1).
Cependant, la présence de la pathologie de la maladie d’Alzheimer dans la rétine n’est pas cohérente entre les études. Certaines études n’ont pas détecté d’Aβ ni de tau fibrillaire. Les différences dans les méthodes de traitement des tissus et les protocoles d’immunocoloration sont considérées comme une cause de cette incohérence 1).
Deux hypothèses expliquent le mécanisme de l’amincissement rétinien 1).
Hypothèse de la dégénérescence rétrograde : La dégénérescence rétrograde des voies visuelles due à des lésions cérébrales amincit secondairement le nerf optique et les couches rétiniennes.
Hypothèse pathogénique commune : l’idée que la pathologie AD (plaques Aβ, tau, neuroinflammation) se produit simultanément dans le cerveau et la rétine.
Certaines études rapportent un épaississement du RNFL au début de la MA, suggérant qu’une gliose réactive (réaction inflammatoire) de la rétine interne pourrait précéder l’amincissement1). En ce qui concerne l’ordre temporel du processus de neurodégénérescence, il a été suggéré que l’amincissement du RNFL précède et que l’amincissement du GC-IPL suit1).
Les lésions des petits vaisseaux cérébraux contribuent à la pathologie de la MA. On pense que la diminution de la dimension fractale des vaisseaux rétiniens reflète un écart par rapport à l’optimalité de la microcirculation cérébrale1). Le rétrécissement du diamètre de la veine rétinienne centrale (CRVE) pourrait être dû à un épaississement de la paroi veineuse par dépôt de collagène1). L’augmentation de la saturation en oxygène de la rétine est considérée comme reflétant l’hypométabolisme associé à la MA1).
QL'amyloïde β s'accumule-t-elle également dans la rétine ?
A
Des études histologiques ont rapporté des cas de dépôts d’Aβ dans la rétine (en particulier dans le GC-IPL)1). Cependant, la cohérence entre les études est faible, en raison de différences dans les méthodes de traitement des tissus. Il a également été rapporté que l’accumulation d’Aβ dans la rétine pourrait survenir plus tôt que les lésions cérébrales, mais il ne s’agit pas d’une observation établie.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de phase de recherche)
Des tentatives sont en cours pour reconnaître l’« empreinte rétinienne » (retinal fingerprint) spécifique à la MA à l’aide de l’apprentissage profond (DL). Les objectifs de recherche incluent l’application au dépistage à grande échelle de la MA à partir d’images rétiniennes quotidiennes dans les cliniques ophtalmologiques, ainsi que la construction d’un système d’aide aux médecins par stratification du risque en deux étapes 1).
Étant donné que l’imagerie rétinienne seule a une spécificité limitée pour la maladie, l’amélioration de la précision diagnostique par combinaison avec des biomarqueurs sanguins (approche dite « multiple marker approach ») est à l’étude1).
Approches ophtalmologiques en cours d’essai clinique
L’essai clinique de détection de l’Aβ du cristallin utilisant le chlorhydrate d’aftobétine (NCT02928211) évalue une méthode de détection in vivo des dépôts d’Aβ dans le cristallin. La pathologie amyloïde du cristallin pourrait précéder les symptômes cliniques de jusqu’à 10 ans, suscitant un intérêt en tant que biomarqueur très précoce. Un essai de diagnostic de la MA par suivi des mouvements oculaires (NCT01434940) est également en cours.
Étude ENVIS-ion et évaluation vasculaire rétinienne
Dans l’étude ENVIS-ion, qui évalue l’effet de l’aspirine à faible dose sur la progression des lésions de la substance blanche et des infarctus cérébraux silencieux, les modifications vasculaires rétiniennes sont examinées en tant que critère de résultat thérapeutique1). Il s’agit d’une tentative d’explorer la possibilité d’utiliser les paramètres vasculaires rétiniens comme indicateurs d’évaluation du traitement des maladies cérébrovasculaires.
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
Javaid FZ, Brenton J, Guo L, Cordeiro MF. Visual and Ocular Manifestations of Alzheimer’s Disease and Their Use as Biomarkers for Diagnosis and Progression. Front Neurol. 2016;7:55. PMID: 27148157.
Heaton GR, Davis BM, Turner LA, Cordeiro MF. Ocular biomarkers of Alzheimer’s disease. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2015;15(2):117-25. PMID: 25788142.
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