مرض الزهايمر (AD) هو مرض تنكسي عصبي تقدمي أولي. يتميز بتدهور تدريجي في الذاكرة والوظائف التنفيذية، مما يعيق الأنشطة اليومية. يؤثر على حوالي 4.7% من الأشخاص في الستينيات من العمر، ويمثل أكثر من 50% من جميع حالات الخرف. يُقدر أن حوالي 5.5 مليون شخص في الولايات المتحدة وما يصل إلى 35 مليون شخص في جميع أنحاء العالم مصابون به، مع معدل إصابة يقدر بـ 11 حالة لكل 1000 شخص سنويًا.
يتطور مرض الزهايمر (AD) كسلسلة متصلة من الوظيفة الإدراكية الطبيعية (ما قبل السريري) إلى الضعف الإدراكي المعتدل (MCI) ثم إلى خرف AD 1). لا يوجد علاج شافٍ حاليًا، لكن توجد علاجات تبطئ تدهور الوظيفة الإدراكية (تأثيرها محدود).
يؤثر مرض الزهايمر على العديد من هياكل العين. تم الإبلاغ عن تغيرات مرضية في الشبكية والعصب البصري والعدسة والدموع والقرنية والحدقة والمشيمية. تنشأ الشبكية جينيًا من الدماغ البيني وتتصل بالدماغ عبر العصب البصري. نظرًا للتشابه الهيكلي والوظيفي بين حاجز الدم الشبكي وحاجز الدم الدماغي، ووحدة الأوعية العصبية المشتركة، تُعتبر الشبكية “نافذة على الدماغ” 1). يُلاحظ أنها تسمح بمراقبة تغيرات الجهاز العصبي المركزي بتكلفة منخفضة وبطريقة غير جراحية مقارنة بتصوير البوزيترون وفحص السائل النخاعي 1).
الشبكية هي جزء من الدماغ (الدماغ البيني) من الناحية التطورية، وهناك تشابه هيكلي ووظيفي بين حاجز الدم الشبكي وحاجز الدم الدماغي. نظرًا لأن أمراض مرض الزهايمر (ترسب بيتا أميلويد، أمراض تاو، الالتهاب العصبي) تمتد إلى الشبكية كما في الدماغ، تحدث تغيرات متنوعة في العين1).
في مرض الزهايمر، تظهر الأعراض البصرية التالية بالتوازي مع الأعراض المعرفية.
تتوزع النتائج السريرية لمرض الزهايمر عبر هياكل العين المختلفة.
نتائج الشبكية
ترقق RNFL: أظهر التحليل التلوي أن مرضى الخرف الزهايمري لديهم ترقق كبير في RNFL المحيط بالحليمة مقارنة بالمجموعة الضابطة (SMD=−0.67)1).
ترقق GC-IPL: SMD=−0.46. قد تكون AUROC أعلى من RNFL (0.685 مقابل 0.601)1).
انخفاض RGC: تم الإبلاغ عن انخفاض في الخلايا العقدية الشبكية وتنكس خلايا RGC الميلانوبسين في دراسات ما بعد الوفاة1).
ترسبات Aβ وتاو في الشبكية: تم الإبلاغ عن ترسبات تاو وأميلويد بيتا (Aβ) وفوسفو-تاو في الشبكية.
العصب البصري وغيره
ترقق العصب البصري: يحدث انخفاض في سمك العصب البصري وشحوب القرص بسبب تنكس وفقدان المحاور.
تغيرات العدسة: تم الإبلاغ عن ارتباط بين مرض الزهايمر وإعتام عدسة العين النووي. قد توجد ترسبات Aβ في العدسة، وقد تسبق نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ والأعراض السريرية بما يصل إلى 10 سنوات.
الدموع والقرنية والحدقة: تم الإبلاغ عن زيادة تدفق الدموع ومستويات البروتين، وانخفاض حساسية القرنية، وانخفاض سعة منعكس الحدقة للضوء.
المشيمية: لوحظ انخفاض في سمك المشيمية.
نتائج الأوعية الدموية في الشبكية (تُكتشف بواسطة تصوير الأوعية الدموية المقطعي التوافقي البصري وتحليل الأوعية الديناميكي):
النمط البصري المتغير لمرض الزهايمر وضمور القشرة الخلفية:
هو نوع فرعي من مرض الزهايمر تبدأ فيه الأعراض البصرية بسبب ضمور موضعي في الفص الجداري والقذالي. قد يشير العمى النصفي المتجانس أو الاضطراب البصري القشري مع نتائج تصوير هيكلي سلبية أو ضمور قشري خلفي فقط إلى مرض الزهايمر.
يُعرف VVAD أيضًا باسم ضمور القشرة الخلفية (PCA)، وهو نوع فرعي من مرض الزهايمر (AD) تظهر فيه الأعراض البصرية الناتجة عن الضمور الموضعي في الفص الجداري والقذالي كأعراض أولية. تشمل الأعراض الرئيسية صعوبة القراءة، والعمه البصري المكاني، ومشاكل معالجة المعلومات البصرية، ويتميز بظهور الأعراض البصرية في المقدمة منذ المراحل المبكرة قبل أن يصبح ضعف الذاكرة واضحًا.
السبب الرئيسي لمرض الزهايمر يعتمد على فرضية الأميلويد. يؤدي عدم التوازن بين إنتاج وإزالة Aβ إلى ترسب وتجمع Aβ، مما يؤدي إلى تكوين تشابكات ليفية عصبية (NFT) من خلال التجميع غير الطبيعي لبروتين تاو. يرتبط عدد NFT بشدة المرض. تحفز البروتينات غير المطوية الإجهاد التأكسدي والضرر الالتهابي، مما يؤدي إلى فقدان الخلايا العصبية وضمور الدماغ من خلال ضعف النشاط التشابكي والعصبي.
ترتبط أمراض الأوعية الدموية أيضًا بأهمية. ترتبط عوامل خطر الأوعية الدموية بزيادة حمل Aβ في الدماغ، ويساهم وجود أمراض الأوعية الدموية الدماغية مع Aβ في تسريع التدهور المعرفي والتنكس العصبي 1). تُظهر دراسات التشريح وجود أمراض الأوعية الدموية الدقيقة حتى في مرضى الزهايمر الذين لا تظهر عليهم أدلة سريرية على الخرف المختلط 1).
فيما يلي عوامل الخطر والحماية الرئيسية.
| التصنيف | العوامل الرئيسية |
|---|---|
| عوامل الخطر القابلة للتعديل | داء السكري من النوع 2، اضطراب شحوم الدم، السمنة، أمراض القلب والأوعية الدموية، التدخين، استخدام مضادات الكولين |
| عوامل الحماية | مستوى تعليمي عالٍ، ثنائية اللغة، التفاعل الاجتماعي، الزواج، النشاط البدني |
يُعزى حوالي ثلث حالات مرض الزهايمر في العالم إلى عوامل خطر قابلة للتعديل. كما أن وجود أفراد حافظوا على الوظيفة الإدراكية رغم وجود أعباء ملحوظة من التشابكات الليفية العصبية وبيتا أميلويد يشير إلى أن القابلية الوراثية تعمل كعامل معدّل للخطر.
يتم تشخيص مرض الزهايمر بشكل رئيسي سريريًا. يتم الجمع بين تقييم الوظائف الإدراكية والفحص البدني والتصوير العصبي (MRI، CT، PET) لتأكيد التشخيص. لا يمكن التشخيص النهائي إلا من خلال الأعراض والعلامات السريرية بالإضافة إلى الفحص النسيجي بعد الوفاة لإظهار التشابكات الليفية العصبية وبيتا أميلويد. يتم تشخيص مرض الزهايمر فقط بعد استبعاد مساهمة تاريخ تعاطي الكحول أو الصدمات أو الاضطرابات الوعائية.
فيما يلي طرق التشخيص العيني. يتم دراسة إمكانية استخدام العلامات العينية كعلامات حيوية مساعدة لمرض الزهايمر، ولكنها ليست طريقة تشخيصية معتمدة حاليًا.
التقييم البنيوي:
تقييم الأوعية الدموية والوظيفة:
كشف المؤشرات الحيوية:
حدود التشخيص:
يمكن لفحص OCT و OCTA الكشف عن تغيرات الشبكية المرتبطة بمرض الزهايمر، لكن جميعها ذات خصوصية منخفضة للمرض، ولا يمكن استخدامها حاليًا لتشخيص مرض الزهايمر بشكل قاطع. نظرًا لأن الجلوكوما والأمراض العصبية التنكسية الأخرى قد تظهر نتائج مماثلة، فإن النتائج العينية لا تزال في مرحلة البحث كعلامات حيوية مساعدة 1).
لا يوجد علاج جذري لمرض الزهايمر حاليًا. توجد علاجات تهدف إلى إبطاء تقدم التدهور المعرفي، لكن تأثيرها محدود. لا يُعالج مرض الزهايمر بواسطة طب العيون وحده، بل يتطلب تعاونًا متعدد التخصصات مع طب الأعصاب والطب النفسي.
التعامل مع الأعراض العينية لمرض الزهايمر:
تتركز أمراض الشبكية في مرض الزهايمر حول ترسبات أميلويد بيتا وتجمعات تاو.
تم الكشف عن لويحات Aβ في شبكية العين من خلال الدراسات النسيجية، وتكون أكثر شيوعًا في طبقة GC-IPL وتميل إلى التجمع حول الأوعية الدموية. قد يحدث تراكم Aβ في شبكية العين في وقت أبكر من الدماغ 1). يترسب Aβ داخل وخارج الخلايا العقدية الميلانوبسينية المتدهورة، ويتوازي مع انخفاض عدد الخلايا في طبقة الخلايا العقدية والطبقة النووية الداخلية والطبقة النووية الخارجية. تم تأكيد سمية Aβ للخلايا العصبية في شبكية العين في خطوط الخلايا والنماذج الحيوانية 1).
من ناحية أخرى، تم الكشف عن تجمعات تاو في شبكية العين في الفئران المعدلة وراثيًا. تم الإبلاغ عن إشارات العوامل التغذوية العصبية غير الطبيعية، وزيادة الحساسية للسمية الاستثارية، وتلف المحاور المبكر، وخلل وظيفي في الخلايا العقدية للشبكية 1).
ومع ذلك، فإن وجود أمراض الزهايمر في شبكية العين غير متسق بين الدراسات. لم يتم الكشف عن Aβ وتاو الليفي في بعض الدراسات. يُعزى عدم الاتساق إلى الاختلافات في طرق معالجة الأنسجة وبروتوكولات التلوين المناعي 1).
هناك فرضيتان لآلية ترقق الشبكية 1).
أفادت بعض الدراسات بزيادة سمك RNFL في المراحل المبكرة من AD، مما يشير إلى أن الدباق التفاعلي (الاستجابة الالتهابية) في الشبكية الداخلية قد يسبق الترقق1). كما أشارت بعض الدراسات إلى أن ترقق RNFL يسبق ترقق GC-IPL في التسلسل الزمني لعملية التنكس العصبي1).
تساهم أمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة في مرض AD. يُعتقد أن انخفاض البعد الكسري للأوعية الدموية في الشبكية يعكس انحرافًا عن الأمثلية في الدورة الدموية الدقيقة للدماغ1). قد يكون تضيق قطر الوريد الشبكي المركزي (CRVE) ناتجًا عن زيادة سمك الجدار بسبب ترسب الكولاجين في جدار الوريد1). يُعتقد أن زيادة تشبع الأكسجين في الشبكية تعكس انخفاض التمثيل الغذائي المرتبط بـ AD1).
أظهرت الدراسات النسيجية حالات تم فيها تأكيد ترسب Aβ في الشبكية (خاصة في GC-IPL)1). ومع ذلك، فإن الاتساق بين الدراسات منخفض، وقد يكون ذلك بسبب الاختلافات في طرق معالجة الأنسجة. كما تم الإبلاغ عن احتمال حدوث تراكم Aβ في الشبكية في وقت أبكر من آفات الدماغ، لكن هذه ليست معرفة راسخة.
تُبذل جهود لاستخدام التعلم العميق (DL) للتعرف على “بصمة الشبكية” (retinal fingerprint) المميزة لمرض الزهايمر. تشمل الأهداف البحثية تطبيق تحليل صور الشبكية الروتينية في عيادات العيون للفحص الشامل لمرض الزهايمر، وبناء نظام دعم للأطباء عبر التقسيم الطبقي للمخاطر على مرحلتين 1).
نظرًا لأن تصوير الشبكية وحده له خصوصية مرضية محدودة، يتم دراسة تحسين دقة التشخيص من خلال دمجه مع العلامات الحيوية في الدم (نهج العلامات المتعددة) 1).
في التجربة السريرية للكشف عن Aβ في العدسة باستخدام أفوبيتسين هيدروكلوريد (NCT02928211)، تم تقييم طريقة الكشف عن ترسبات Aβ في العدسة في الجسم الحي. قد يسبق مرض الأميلويد في العدسة الأعراض السريرية بما يصل إلى 10 سنوات، مما يجعله ذا أهمية كعلامة حيوية مبكرة جدًا. كما تجري تجربة تشخيص مرض الزهايمر عبر تتبع حركة العين (NCT01434940).
في دراسة ENVIS-ion التي تقيم تأثير الأسبرين بجرعة منخفضة في إبطاء تقدم آفات المادة البيضاء والاحتشاء الدماغي الصامت، يتم التحقق من تغيرات الأوعية الدموية في الشبكية كنتيجة علاجية 1). إنها محاولة لاستكشاف إمكانية استخدام معلمات الأوعية الدموية في الشبكية كمؤشرات تقييم علاجية لأمراض الأوعية الدموية الدماغية.
