알츠하이머병의 안구 증상

한눈에 알아보는 포인트

알츠하이머병(AD)은 치매의 가장 흔한 원인으로, 전 세계 최대 3,500만 명이 앓고 있습니다.
AD는 망막, 시신경, 수정체, 눈물, 각막, 동공, 맥락막에 병리학적 변화를 일으킵니다.
망막은 발생학적으로 뇌의 일부이며, ‘뇌로의 창’으로서 비침습적 CNS 평가가 가능합니다.
OCT를 통한 RNFL 및 GC-IPL 얇아짐은 AD에서 유의하게 관찰되지만, 질병 특이도는 낮습니다.
시각 변이형 AD(후부 피질 위축증)에서는 시공간 인식 장애, 읽기 어려움 등의 시각 증상이 처음 나타납니다.
AD에 대한 근본 치료법은 현재 존재하지 않으며, 안구 증상에 대한 대응은 대증적 관리가 중심입니다.
망막 영상을 AD 바이오마커로 응용하는 연구가 진행 중입니다.

1. 알츠하이머병의 안구 증상이란

알츠하이머병(Alzheimer disease; AD)은 일차성 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 기억 및 실행 기능의 진행적 악화를 특징으로 하며, 일상생활 동작을 손상시킵니다. 60대의 약 4.7%에 영향을 미치며, 전체 치매 증례의 50% 이상을 차지합니다. 미국에서 약 550만 명, 전 세계적으로 최대 3,500만 명이 이환된 것으로 추정되며, 발생률은 1,000인년당 11명으로 알려져 있습니다.

AD는 인지 기능 정상(전임상 AD) → 경도 인지 장애(MCI) → AD 치매의 연속체로 진행됩니다¹⁾. 현재 완치 치료법은 없지만, 인지 기능 저하의 진행을 늦추는 치료법이 존재합니다(효과는 제한적).

AD는 눈의 여러 구조에 영향을 미칩니다. 망막, 시신경, 수정체, 눈물, 각막, 동공, 맥락막에 병리학적 변화가 보고되었습니다. 망막은 발생학적으로 간뇌에서 유래하며, 시신경을 통해 뇌와 연결됩니다. 혈액-망막 장벽과 혈액-뇌 장벽의 구조적·기능적 유사성, 그리고 신경혈관 단위(NVU)의 공통성으로 인해 망막은 ‘뇌로의 창’으로 간주됩니다¹⁾. PET이나 CSF 검사에 비해 저비용·비침습적으로 중추신경계의 변화를 관찰할 수 있다는 점이 주목받고 있습니다¹⁾.

Q 알츠하이머병에서 왜 눈에 변화가 생기는가?

망막은 발생학적으로 뇌(간뇌)의 일부이며, 혈액-망막 장벽과 혈액-뇌 장벽에 구조적·기능적 유사성이 있습니다. AD의 병태(아밀로이드 베타 침착, 타우 병리, 신경 염증)는 뇌와 마찬가지로 망막에도 파급되므로, 눈에 다양한 변화가 발생합니다¹⁾.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

AD에서는 인지 증상과 병행하여 다음과 같은 시각 증상이 나타납니다.

시력 저하: 낮은 조도에서의 시력 저하가 특징적입니다.
시공간 실인증: 공간 내 물체의 위치와 깊이 인식이 손상된다.
독서 곤란: 시각 변이형 알츠하이머병(후두엽 위축증) 환자에서 두드러진다.
색각 이상: 색 식별 오류는 MMSE 점수와 역상관 관계를 보인다.
대비 감도 저하: 대비 감도 장애 및 운동 지각 장애가 발생한다.
입체시 저하: 깊이 지각 장애가 나타난다.
일주기 리듬 변화: 멜라놉신 함유 망막 신경절 세포(RGC)의 변성과 관련된다.

임상 소견

알츠하이머병의 임상 소견은 눈의 각 구조에 분포한다.

망막 소견

RNFL 얇아짐：메타분석에서 AD 치매 환자는 대조군에 비해 유두주위 RNFL이 유의하게 얇았습니다(SMD=−0.67)¹⁾.

GC-IPL 얇아짐：SMD=−0.46.AUROC는 RNFL보다 높을 수 있습니다(0.685 vs 0.601)¹⁾.

RGC 감소：망막 신경절 세포 감소 및 멜라놉신 RGC 변성이 사후 연구에서 보고되었습니다¹⁾.

망막 Aβ·타우 침착：타우, 아밀로이드 베타(Aβ), 인산화 타우의 망막 내 침착이 보고되었습니다.

시신경 및 기타

시신경 얇아짐：축삭 변성·소실로 인한 시신경 두께 감소와 유두 창백이 발생합니다.

수정체 변화：AD와 핵상 백내장의 상관관계가 보고되었습니다. Aβ 침착이 수정체에서 관찰되며, 뇌 MRI 소견·임상 증상보다 최대 10년 선행할 수 있습니다.

눈물·각막·동공 : 눈물 유량과 단백질 수치 증가, 각막 감각 저하, 동공 대광반사 진폭 감소가 보고되었다.

맥락막 : 맥락막 두께 감소가 관찰된다.

망막 혈관 소견(OCTA 및 동적 혈관 분석으로 검출) :

혈관 밀도 저하 : 망막 혈관 밀도 감소와 중심와 무혈관 영역(FAZ) 확대¹⁾
혈관 반응 지연 : 깜빡임 자극에 대한 동맥 최대 확장 30% 도달 시간이 AD에서 연장(7.0초 vs 대조군 5.0초, AUROC 0.853)¹⁾
프랙탈 차원 저하 : 동맥 1.201 vs 1.235(p=0.008), 정맥 1.171 vs 1.210(p<0.001)¹⁾
망막 산소 포화도 상승 : 중등도 AD 동맥 94.2%±5.4% vs 건강군 90.5%±3.1%(p=0.028)¹⁾

시각 변이형 AD(VVAD)·후부 피질 위축증(PCA) :

두정-후두엽의 국소적 위축으로 인해 시각 증상이 처음 나타나는 AD의 아형입니다. 구조적 영상 검사가 음성이거나 후부 피질 위축만 있는 동명반맹·피질 시각 장애는 AD를 시사할 수 있습니다.

Q 시각 변이형 알츠하이머병(VVAD)이란 무엇인가?

VVAD는 후부 피질 위축증(PCA)이라고도 불리며, 두정-후두엽의 국소적 위축으로 인한 시각 증상이 처음 나타나는 AD의 아형입니다. 읽기 곤란·시공간 인식 장애·시각 정보 처리 문제가 주요 증상이며, 기억 장애가 두드러지지 않는 초기부터 시각 증상이 전면에 나타나는 것이 특징입니다.

3. 원인과 위험 요인

병인·발병 기전

AD의 주요 병인은 아밀로이드 가설에 기반합니다. Aβ의 생성과 제거 불균형으로 Aβ가 침착·응집되고, 타우 단백질의 이상 응집으로 신경원섬유매듭(NFT)이 형성됩니다. NFT 수는 질환 중증도와 상관관계가 있습니다. 접힘 이상 단백질이 산화 스트레스·염증 손상을 유발하고, 시냅스·뉴런 활동 장애를 통해 신경 세포 소실·뇌 위축으로 이어집니다.

혈관 질환과의 연관성도 중요합니다. 혈관 위험 인자는 뇌 Aβ 부하 증가와 관련되며, 뇌혈관 질환과 Aβ의 공존은 인지 기능 저하·신경 변성을 촉진합니다¹⁾. 부검 연구에서는 혼합형 치매의 임상적 증거가 없는 AD 환자에서도 미세혈관 병리가 존재함이 나타났습니다¹⁾.

위험 요인과 보호 요인

다음에 주요 위험 인자와 보호 인자를 제시한다.

구분	주요 인자
수정 가능한 위험 인자	2형 당뇨병, 이상지질혈증, 비만, 심혈관 질환, 흡연, 항콜린제 사용
보호 인자	높은 교육 수준, 이중 언어 사용, 사회적 교류, 결혼, 신체 활동

전 세계 AD 환자의 약 1/3은 수정 가능한 위험 인자에 기인하는 것으로 알려져 있다. 또한, 현저한 NFT 및 Aβ 부하가 있음에도 인지 기능을 유지한 개인의 존재로부터 유전적 감수성이 위험 수정 인자로 작용함이 시사된다.

4. 진단과 검사 방법

전반적 진단

AD의 진단은 주로 임상적으로 이루어집니다. 인지 기능 평가, 신체 검사, 뇌 영상 검사(MRI, CT, PET)를 통한 확인을 결합합니다. 확정 진단은 임상 증상 및 징후에 더해 사후 조직학적 검사를 통한 NFT와 Aβ의 시각화를 통해서만 가능합니다. 알코올 사용력, 외상, 혈관 장애의 기여를 배제한 후에만 AD로 진단합니다.

안과적 진단법

안과적 진단법은 다음과 같습니다. AD의 안과적 소견은 보조적 바이오마커로서의 가능성이 연구되고 있지만, 현재로서는 확립된 AD 진단법이 아닙니다.

구조 평가:

OCT(광간섭단층촬영) : 망막신경섬유층 두께와 GC-IPL 두께를 정량적으로 측정합니다. SD-OCT의 재현성은 유두주위 망막신경섬유층 ICC 0.927, CoV 3.83%; GC-IPL ICC 0.968, CoV 1.91%로 양호합니다¹⁾.
적응광학SLO : 약 2μm의 초고해상도로 신경섬유다발을 직접 가시화합니다. MCI 환자에서 망막신경섬유층 위에 과반사성 과립막이 유의하게 많습니다(내망막 신경교증을 반영할 가능성)¹⁾.

혈관·기능 평가 :

OCTA(광간섭단층혈관조영술) : 망막혈관밀도 감소, FAZ 확대를 검출합니다¹⁾.
동적혈관분석(DVA) : 깜빡임 광자극에 대한 망막혈관 반응을 평가합니다. AD 치매군의 동맥 확장은 대조군·MCI군에 비해 유의하게 감소했습니다(0.77% vs 3.53% vs 2.84%), AUROC 0.853¹⁾.
망막산소포화도 측정 : 570nm와 600nm의 2파장에 의한 비침습적 측정. AD·MCI에서 동맥·정맥의 산소포화도가 상승합니다¹⁾.
FLIO(형광수명이미징검안경) : 전임상 AD 환자에서 대조군보다 긴 형광수명(593.9±93.3 vs 454.4±38.6 ps, p=0.036). GC-IPL 두께나 CSF 중 Aβ·타우와 상관합니다¹⁾.

바이오마커 검출 :

망막 아밀로이드반 이미징: 커큐민 형광 염료를 이용한 SLO. AD 환자에서 기준 대비 2.1배의 형광 강도 증가. 상이측 사분면에 Aβ 침착이 밀집되어 있으며, 혈관을 따라 분포함.
초분광 망막 이미징: 225개의 연속 스펙트럼 대역으로 생체 분자를 식별. 기계 학습 모델을 통해 Aβ 양성/음성 판별이 가능한 것으로 알려짐¹⁾.
눈물 바이오마커: 리포칼린-1, 더미시딘, 리소자임 C, 락토페린의 조합으로 민감도 81%, 특이도 77%로 보고됨.
말초 망막의 드루젠: AD 환자에서 말초 망막에 드루젠 침착이 많음(25.4% 대 4.2%, p=0.04). 특히 상비측 사분면에 많음¹⁾.
안구 운동: 단속 운동의 지연, 추적 안구 운동의 장애가 보고됨(NCT01434940).

진단상의 한계:

RNFL 얇아짐은 AD 특이적이지 않으며, 파킨슨병, 루이소체 치매에서도 유사한 소견을 보임¹⁾.
녹내장과의 감별이 어려우며, 녹내장에서도 하방, 상방의 RNFL 얇아짐 패턴을 보임¹⁾.
전임상 AD에 관한 연구가 부족합니다¹⁾.

Q 안과 검사로 알츠하이머병을 진단할 수 있습니까?

OCT·OCTA 등으로 AD와 관련된 망막 변화를 검출할 수 있지만, 모두 질병 특이도가 낮아 현재 시점에서 AD의 확정 진단에는 사용할 수 없습니다. 녹내장이나 다른 신경변성 질환에서도 유사한 소견이 나타나므로, 안과적 소견은 어디까지나 보조적 바이오마커로서 연구 단계에 있습니다¹⁾.

5. 표준적 치료법

AD에 대한 근치 치료법은 현재 존재하지 않습니다. 인지 기능 저하의 진행을 늦추는 것을 목적으로 한 치료법이 존재하지만, 효과는 제한적입니다. AD는 안과 단독으로 치료하는 질환이 아니라, 신경내과·정신과와의 학제적 협력이 주체가 됩니다.

AD의 안 증상에 대한 대응:

시력 교정: 적절한 굴절 교정과 광학적 보조 기구 제공
환경 조정: 저조도 환경에 대한 배려, 색각·대비 감도 저하에 따른 조명 조정
재활 소개: VVAD/PCA 환자의 경우 시각 재활 및 상담에 대한 조기 의뢰가 중요합니다.
정기 안과 추적 관찰: 백내장, 녹내장 등 동반된 안과 질환 관리

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

아밀로이드 베타와 타우의 망막 병리

AD의 망막 병리는 Aβ 침착과 타우 응집을 중심으로 전개됩니다.

망막의 Aβ 반점은 조직학적 연구에서 검출되며, GC-IPL에 가장 많고 혈관 주위에 모이는 경향을 보입니다. 망막 Aβ 축적은 뇌보다 더 일찍 발생할 수 있습니다¹⁾. Aβ는 변성 멜라놉신 RGC 내외에 침착되며, RGC층·내과립층·외과립층의 세포 수 감소와 병행합니다. 세포주·동물 모델에서 Aβ의 망막 신경세포 독성이 확인되었습니다¹⁾.

한편, 형질전환 마우스에서는 망막에 타우 응집체가 검출되었습니다. 비정상 신경영양인자 신호전달, 흥분독성 감수성 증가, 조기 축삭 손상, RGC 기능 장애가 보고되었습니다¹⁾.

그러나 망막에서의 AD 병리 존재는 문헌 간에 일치하지 않습니다. 일부 연구에서는 Aβ 및 섬유성 타우가 검출되지 않았습니다. 조직 처리법 및 면역염색 프로토콜의 차이가 불일치의 한 원인으로 간주됩니다¹⁾.

망막 얇아짐의 메커니즘

망막 얇아짐의 기전으로 두 가지 가설이 있습니다¹⁾.

역행성 변성 가설: 뇌 병변으로 인한 시각 경로의 역행성 변성이 시신경 및 망막층을 이차적으로 얇아지게 합니다.
공통 병태 가설: 뇌와 망막에서 동시에 AD 병리(Aβ 반점, 타우, 신경염증)가 발생한다는 생각입니다.

일부 연구에서는 AD 초기에 RNFL 두께 증가가 보고되었으며, 내망막의 반응성 신경교증(염증 반응)이 얇아짐에 선행할 가능성이 시사되었습니다¹⁾. 신경변성 과정의 시간적 순서로 RNFL 얇아짐이 선행하고 GC-IPL 얇아짐이 후속할 가능성도 지적되었습니다¹⁾.

혈관 병변과 대사 변화

뇌소혈관병변이 AD 병태에 기여합니다. 망막혈관 프랙탈 차원의 감소는 뇌미세순환의 최적성에서 벗어난 것을 반영하는 것으로 생각됩니다¹⁾. 중심망막정맥직경(CRVE)의 협소화는 정맥벽 콜라겐 침착으로 인한 벽 비후 가능성이 있습니다¹⁾. 망막산소포화도의 상승은 AD와 관련된 저대사를 반영하는 것으로 생각됩니다¹⁾.

Q 망막에도 아밀로이드 베타가 축적되나요?

조직학적 연구에서는 망막(특히 GC-IPL)에 Aβ 침착이 확인된 사례가 있습니다¹⁾. 그러나 문헌 간 일치도는 낮으며, 조직 처리 방법의 차이 등이 관련됩니다. 망막 Aβ 축적이 뇌 병변보다 더 일찍 발생할 가능성도 보고되었지만, 확립된 소견은 아닙니다.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

AI·딥러닝을 통한 망막 영상 분석

딥러닝(DL)을 사용하여 AD 특유의 ‘망막 지문’(retinal fingerprint)을 인식하는 시도가 진행되고 있습니다. 안과 클리닉에서의 일상적인 망막 이미지를 통한 AD 대규모 선별 검사 적용과 2단계 위험 계층화를 통한 의사 지원 시스템 구축이 연구 목표로 설정되어 있습니다¹⁾.

다중 모달·복합 바이오마커 접근법

망막 영상 단독으로는 질병 특이도가 제한적이므로, 혈액 바이오마커와의 조합(‘multiple marker approach’)을 통한 진단 정확도 향상이 검토되고 있습니다¹⁾.

임상 시험 중인 안과적 접근법

아프토베틴 염산염을 이용한 수정체 Aβ 검출 임상 시험(NCT02928211)에서는 수정체 내 Aβ 침착을 생체 내에서 검출하는 방법이 평가되고 있습니다. 수정체 아밀로이드 병리는 임상 증상보다 최대 10년 선행할 가능성이 있어, 초기 바이오마커로서의 중요성이 주목받고 있습니다. 안구 운동 추적을 통한 AD 진단 시험(NCT01434940)도 진행 중입니다.

ENVIS-ion 연구와 망막 혈관 평가

저용량 아스피린에 의한 백질 병변·무증상 뇌경색 진행 억제 효과를 평가하는 ENVIS-ion 연구에서는 망막 혈관 변화가 치료 결과로 검증되고 있습니다¹⁾. 망막 혈관 매개변수가 뇌혈관 질환의 치료 평가 지표로 활용될 가능성을 탐구하는 시도입니다.

8. 참고문헌

Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
Javaid FZ, Brenton J, Guo L, Cordeiro MF. Visual and Ocular Manifestations of Alzheimer’s Disease and Their Use as Biomarkers for Diagnosis and Progression. Front Neurol. 2016;7:55. PMID: 27148157.
Heaton GR, Davis BM, Turner LA, Cordeiro MF. Ocular biomarkers of Alzheimer’s disease. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2015;15(2):117-25. PMID: 25788142.