La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo primario progresivo. Se caracteriza por un deterioro progresivo de la memoria y la función ejecutiva, que interfiere con las actividades de la vida diaria. Afecta aproximadamente al 4.7% de las personas en la década de los 60 años y representa más del 50% de todos los casos de demencia. Se estima que afecta a unos 5.5 millones de personas en Estados Unidos y hasta 35 millones en todo el mundo, con una tasa de incidencia de 11 por cada 1,000 personas-año.
La EA progresa como un continuo desde la función cognitiva normal (EA preclínica) hasta el deterioro cognitivo leve (DCL) y la demencia por EA1). Actualmente no existe un tratamiento curativo, pero hay tratamientos que retrasan la progresión del deterioro cognitivo (con efecto limitado).
La EA afecta múltiples estructuras oculares. Se han reportado cambios patológicos en retina, nervio óptico, cristalino, lágrimas, córnea, pupila y coroides. La retina se origina embriológicamente del diencéfalo y se conecta al cerebro a través del nervio óptico. Debido a las similitudes estructurales y funcionales entre la barrera hematorretiniana y la barrera hematoencefálica, así como la unidad neurovascular común, la retina se considera una “ventana al cerebro”1). Se destaca que permite observar cambios en el SNC de manera menos costosa y no invasiva en comparación con PET o análisis de LCR1).
Q¿Por qué ocurren cambios oculares en la enfermedad de Alzheimer?
A
La retina es embriológicamente parte del cerebro (diencéfalo) y comparte similitudes estructurales y funcionales entre la barrera hematorretiniana y la barrera hematoencefálica. La patología de la EA (depósito de beta-amiloide, patología tau, neuroinflamación) se extiende a la retina de manera similar al cerebro, causando diversos cambios oculares1).
Los hallazgos clínicos de la EA se distribuyen en las distintas estructuras del ojo.
Hallazgos retinianos
Adelgazamiento de la RNFL: en un metaanálisis, los pacientes con demencia por EA presentaron una RNFL peripapilar significativamente más delgada en comparación con los controles (DME = −0,67) 1).
Adelgazamiento de GC-IPL: DME = −0,46. La AUROC puede ser mayor que la de la RNFL (0,685 frente a 0,601) 1).
Reducción de RGC: se ha informado en estudios post mórtem una disminución de las células ganglionares de la retina y degeneración de las RGC de melanopsina 1).
Depósitos retinianos de Aβ y tau: se han descrito depósitos de tau, β-amiloide (Aβ) y tau fosforilada en la retina.
Nervio óptico y otros
Adelgazamiento del nervio óptico: se produce una disminución del grosor del nervio óptico y palidez papilar debido a la degeneración y pérdida axonal.
Cambios en el cristalino: se ha informado de una correlación entre la EA y la catarata nuclear. Se observan depósitos de Aβ en el cristalino, que pueden preceder hasta en 10 años a los hallazgos en la RM cerebral y los síntomas clínicos.
Lágrima, córnea y pupila: Se ha reportado un aumento en el flujo lagrimal y los niveles de proteínas, disminución de la sensibilidad corneal y reducción de la amplitud del reflejo pupilar a la luz.
Coroides: Se observa una disminución del grosor coroideo.
Hallazgos vasculares retinianos (detectados mediante OCTA y análisis vascular dinámico):
Disminución de la densidad vascular: Reducción de la densidad vascular retiniana y ampliación del área avascular foveal (FAZ) 1)
Retraso en la respuesta vascular: El tiempo para alcanzar el 30% de la dilatación arterial máxima tras un estímulo de parpadeo se prolonga en la EA (7.0 s vs. 5.0 s en controles, AUROC 0.853) 1)
Disminución de la dimensión fractal: Arterias 1.201 vs. 1.235 (p=0.008), venas 1.171 vs. 1.210 (p<0.001) 1)
Aumento de la saturación de oxígeno retiniano: Arterias en EA moderada 94.2%±5.4% vs. sanos 90.5%±3.1% (p=0.028) 1)
Variante visual de la EA (VVAD) / Atrofia cortical posterior (PCA):
Es un subtipo de EA que se presenta inicialmente con síntomas visuales debido a la atrofia localizada en los lóbulos parietal y occipital. La hemianopsia homónima o la alteración visual cortical con pruebas de imagen estructurales negativas o solo atrofia cortical posterior pueden sugerir EA.
Q¿Qué es la enfermedad de Alzheimer de variante visual (VVAD)?
A
La VVAD, también llamada atrofia cortical posterior (ACP), es un subtipo de EA que se manifiesta inicialmente con síntomas visuales debido a la atrofia localizada en los lóbulos parietal y occipital. Se caracteriza por dificultad para leer, agnosia visuoespacial y problemas de procesamiento de la información visual, con síntomas visuales prominentes desde el inicio, mientras que los trastornos de memoria no son evidentes en las etapas tempranas.
La principal etiología de la EA se basa en la hipótesis amiloide. El desequilibrio entre la producción y eliminación de Aβ conduce a su depósito y agregación, y la agregación anormal de la proteína tau forma ovillos neurofibrilares (ONF). El número de ONF se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Las proteínas mal plegadas inducen estrés oxidativo y daño inflamatorio, lo que lleva a la pérdida neuronal y atrofia cerebral a través de la alteración de la actividad sináptica y neuronal.
La relación con la enfermedad vascular también es importante. Los factores de riesgo vascular se asocian con un aumento de la carga de Aβ cerebral, y la coexistencia de enfermedad cerebrovascular y Aβ acelera el deterioro cognitivo y la neurodegeneración 1). Estudios de autopsia han demostrado que incluso en pacientes con EA sin evidencia clínica de demencia mixta, existe microvascularpatología 1).
A continuación se muestran los principales factores de riesgo y protectores.
Categoría
Factores principales
Factores de riesgo modificables
Diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad, enfermedad cardiovascular, tabaquismo, uso de anticolinérgicos
Factores protectores
Alto nivel educativo, bilingüismo, interacción social, matrimonio, actividad física
Se estima que aproximadamente un tercio de los casos de EA en el mundo se atribuyen a factores de riesgo modificables. Además, la existencia de individuos que mantienen la función cognitiva a pesar de una carga notable de NFT y Aβ sugiere que la susceptibilidad genética actúa como un modificador del riesgo.
El diagnóstico de la EA se realiza principalmente de forma clínica. Se combinan la evaluación de la función cognitiva, el examen físico y las pruebas de imagen cerebral (RM, TC, PET) como respaldo. El diagnóstico definitivo solo es posible mediante la visualización de NFT y Aβ en el examen histológico post mortem, además de los síntomas y signos clínicos. Solo se diagnostica EA después de descartar la contribución del consumo de alcohol, traumatismos y trastornos vasculares.
A continuación se presentan los métodos de diagnóstico oftalmológico. Los hallazgos oftalmológicos en la EA se están investigando como posibles biomarcadores auxiliares, pero actualmente no constituyen un método de diagnóstico establecido para la EA.
Evaluación estructural:
OCT (tomografía de coherencia óptica): mide cuantitativamente el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina y el grosor del complejo de células ganglionares y capa plexiforme interna (GC-IPL). La reproducibilidad del SD-OCT es buena: ICC de 0.927 y CoV de 3.83% para la capa de fibras nerviosas peripapilar; ICC de 0.968 y CoV de 1.91% para GC-IPL1).
SLO de óptica adaptativa: visualiza directamente los haces de fibras nerviosas con una resolución ultraalta de aproximadamente 2 μm. Los pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) presentan significativamente más gránulos hiperreflectivos en la capa de fibras nerviosas de la retina (posible reflejo de gliosis retiniana interna)1).
Evaluación vascular y funcional:
OCTA (angiografía por tomografía de coherencia óptica): detecta una disminución de la densidad vascular retiniana y un aumento del área avascular foveal (FAZ)1).
Análisis vascular dinámico (DVA): evalúa la respuesta de los vasos retinianos a la estimulación lumínica intermitente. La dilatación arterial en el grupo de demencia por Alzheimer fue significativamente menor en comparación con el grupo control y el grupo con DCL (0.77% vs 3.53% vs 2.84%), AUROC 0.8531).
Medición de la saturación de oxígeno retiniano: medición no invasiva mediante dos longitudes de onda (570 nm y 600 nm). En la enfermedad de Alzheimer y el DCL, la saturación de oxígeno en arterias y venas aumenta1).
FLIO (oftalmoscopio de imágenes de fluorescencia de por vida): los pacientes con Alzheimer preclínico presentan una vida útil de fluorescencia más larga que los controles (593.9±93.3 vs 454.4±38.6 ps, p=0.036). Se correlaciona con el grosor de GC-IPL y los niveles de Aβ y tau en el líquido cefalorraquídeo1).
Detección de biomarcadores:
Imagen de placa amiloide retiniana: SLO con colorante fluorescente curcumina. En pacientes con EA, aumento de la intensidad de fluorescencia 2,1 veces respecto al valor basal. Los depósitos de Aβ se concentran en el cuadrante superotemporal y muestran una distribución a lo largo de los vasos.
Imagen hiperespectral de retina: Identifica biomoléculas en 225 bandas espectrales continuas. Se informa que un modelo de aprendizaje automático puede discriminar entre Aβ positivo y negativo1).
Biomarcadores lagrimales: La combinación de lipocalina-1, dermicidina, lisozima C y lactotricina reporta una sensibilidad del 81% y una especificidad del 77%.
Drusas retinianas periféricas: Mayor presencia de drusas en la retina periférica en pacientes con EA (25,4% vs 4,2%, p=0,04). Especialmente en el cuadrante superonasal1).
Movimientos oculares: Se han reportado retraso en sacadas y alteración en movimientos oculares de seguimiento (NCT01434940).
Limitaciones diagnósticas:
El adelgazamiento de la CFNR no es específico de la EA; también se observa en la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy1).
Es difícil diferenciar del glaucoma, ya que este también muestra un patrón de adelgazamiento de la CFNR inferior y superior1).
Faltan estudios sobre la EA preclínica1).
Q¿Se puede diagnosticar la enfermedad de Alzheimer mediante un examen ocular?
A
La OCT y la OCTA pueden detectar cambios retinianos relacionados con la EA, pero su especificidad es baja y actualmente no se pueden usar para un diagnóstico definitivo de la EA. Dado que el glaucoma y otras enfermedades neurodegenerativas también producen hallazgos similares, los hallazgos oftálmicos se encuentran en fase de investigación como biomarcadores auxiliares1).
Actualmente no existe un tratamiento curativo para la EA. Existen tratamientos destinados a retrasar la progresión del deterioro cognitivo, pero su efecto es limitado. La EA no es una enfermedad que se trate únicamente en oftalmología; el manejo se basa principalmente en la colaboración interdisciplinaria con neurología y psiquiatría.
Manejo de los síntomas oculares de la EA:
Corrección visual: proporcionar una corrección refractiva adecuada y ayudas ópticas
Ajustes ambientales: considerar entornos con baja iluminación y ajustar la iluminación según la disminución de la percepción del color y la sensibilidad al contraste
Derivación a rehabilitación: en pacientes con VVAD/PCA es importante la derivación temprana a rehabilitación visual y asesoramiento
Seguimiento oftalmológico regular: manejo de enfermedades oculares concomitantes como cataratas y glaucoma
6. Fisiopatología y mecanismos detallados de la enfermedad
La patología retiniana de la EA se centra en el depósito de Aβ y la agregación de tau.
Las placas de Aβ en la retina se han detectado en estudios histológicos, siendo más frecuentes en la capa de células ganglionares y la capa plexiforme interna (GC-IPL), con tendencia a agruparse alrededor de los vasos sanguíneos. La acumulación de Aβ en la retina puede ocurrir antes que en el cerebro1). El Aβ se deposita dentro y fuera de las células ganglionares de melanopsina degeneradas, y se correlaciona con la disminución del número de células en las capas de células ganglionares, nuclear interna y nuclear externa. En líneas celulares y modelos animales se ha confirmado la toxicidad del Aβ para las neuronas retinianas1).
Por otro lado, en ratones transgénicos se han detectado agregados de tau en la retina. Se han reportado señalización anormal de factores neurotróficos, aumento de la susceptibilidad a la excitotoxicidad, daño axonal temprano y disfunción de las células ganglionares de la retina1).
Sin embargo, la presencia de patología de Alzheimer en la retina no es consistente entre los estudios. Algunas investigaciones no han detectado Aβ ni tau fibrilar. Se considera que las diferencias en los métodos de procesamiento de tejidos y los protocolos de inmunotinción contribuyen a esta inconsistencia 1).
Existen dos hipótesis sobre el mecanismo del adelgazamiento retiniano 1).
Hipótesis de degeneración retrógrada: la degeneración retrógrada de la vía visual debido a lesiones cerebrales adelgaza secundariamente el nervio óptico y las capas retinianas.
Hipótesis de patología común: la idea de que la patología de Alzheimer (placas de Aβ, tau, neuroinflamación) ocurre simultáneamente en el cerebro y la retina.
Algunos estudios han reportado un engrosamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) en etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que la gliosis reactiva (respuesta inflamatoria) de la retina interna podría preceder al adelgazamiento 1). También se ha señalado que, en el orden temporal del proceso neurodegenerativo, el adelgazamiento de la RNFL ocurre primero, seguido del adelgazamiento de la capa de células ganglionares y la capa plexiforme interna (GC-IPL) 1).
Las lesiones de los pequeños vasos cerebrales contribuyen a la patología de la EA. Se cree que la disminución de la dimensión fractal de los vasos retinianos refleja una desviación de la optimalidad de la microcirculación cerebral 1). La reducción del diámetro de la vena retiniana central (CRVE) puede deberse al engrosamiento de la pared venosa por depósito de colágeno 1). Se considera que el aumento de la saturación de oxígeno retiniano refleja el hipometabolismo asociado a la EA 1).
Q¿Se acumula también amiloide beta en la retina?
A
En estudios histológicos, se han confirmado casos de depósitos de Aβ en la retina (especialmente en la capa de células ganglionares y plexiforme interna) 1). Sin embargo, la consistencia entre los estudios es baja, y las diferencias en los métodos de procesamiento tisular pueden estar implicadas. También se ha reportado la posibilidad de que la acumulación de Aβ en la retina ocurra antes que las lesiones cerebrales, pero no es un hallazgo establecido.
7. Investigación reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Se están realizando esfuerzos para reconocer la “huella retinal” (retinal fingerprint) específica de la EA mediante aprendizaje profundo (DL). El objetivo de la investigación es aplicar imágenes retinianas de rutina en clínicas oftalmológicas para el cribado a gran escala de la EA y construir un sistema de apoyo al médico mediante estratificación de riesgo en dos etapas1).
Dado que la especificidad de la enfermedad de las imágenes retinianas por sí solas es limitada, se está estudiando la combinación con biomarcadores sanguíneos (“enfoque de marcadores múltiples”) para mejorar la precisión diagnóstica1).
El ensayo clínico de detección de Aβ en el cristalino con clorhidrato de aftobetina (NCT02928211) evalúa un método para detectar depósitos de Aβ en el cristalino in vivo. La patología amiloide del cristalino puede preceder a los síntomas clínicos hasta en 10 años, por lo que se destaca su importancia como biomarcador ultra temprano. También está en curso un ensayo de diagnóstico de EA mediante seguimiento de movimientos oculares (NCT01434940).
En el estudio ENVIS-ion, que evalúa el efecto de la aspirina en dosis bajas para retardar la progresión de lesiones de sustancia blanca e infartos cerebrales asintomáticos, los cambios vasculares retinianos se están validando como resultado del tratamiento1). Se trata de un intento de explorar la posibilidad de utilizar parámetros vasculares retinianos como indicadores de evaluación del tratamiento de enfermedades cerebrovasculares.
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
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Heaton GR, Davis BM, Turner LA, Cordeiro MF. Ocular biomarkers of Alzheimer’s disease. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2015;15(2):117-25. PMID: 25788142.
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