Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit neurodegeneratif progresif primer. Ditandai dengan penurunan progresif memori dan fungsi eksekutif, yang mengganggu aktivitas sehari-hari. Mempengaruhi sekitar 4,7% orang pada usia 60-an, dan mencakup lebih dari 50% dari semua kasus demensia. Diperkirakan sekitar 5,5 juta orang di AS dan hingga 35 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit ini, dengan tingkat kejadian 11 per 1.000 orang-tahun.
AD berkembang sebagai kontinum dari fungsi kognitif normal (AD preklinis) → gangguan kognitif ringan (MCI) → demensia AD 1). Saat ini belum ada pengobatan yang menyembuhkan, tetapi ada terapi yang memperlambat penurunan fungsi kognitif (efeknya terbatas).
AD mempengaruhi banyak struktur mata. Perubahan patologis telah dilaporkan pada retina, saraf optik, lensa, air mata, kornea, pupil, dan koroid. Retina secara embriologis berasal dari diensefalon dan terhubung ke otak melalui saraf optik. Karena kesamaan struktural dan fungsional antara sawar darah-retina dan sawar darah-otak, serta kesamaan unit neurovaskular, retina diposisikan sebagai “jendela ke otak” 1). Dibandingkan dengan PET dan pemeriksaan CSF, metode ini lebih murah dan non-invasif untuk mengamati perubahan SSP 1).
Retina secara embriologis merupakan bagian dari otak (diensefalon), dan terdapat kesamaan struktural dan fungsional antara sawar darah-retina dan sawar darah-otak. Patologi AD (deposisi amiloid beta, patologi tau, neuroinflamasi) meluas ke retina seperti halnya ke otak, sehingga menyebabkan berbagai perubahan pada mata1).
Pada AD, bersamaan dengan gejala kognitif, muncul gejala visual berikut.
Temuan klinis AD tersebar di berbagai struktur mata.
Temuan Retina
Penipisan RNFL: Meta-analisis menunjukkan pasien demensia AD memiliki RNFL peripapiler yang secara signifikan lebih tipis dibandingkan kontrol (SMD=−0.67)1).
Penipisan GC-IPL: SMD=−0.46. AUROC mungkin lebih tinggi daripada RNFL (0,685 vs 0,601)1).
Penurunan RGC: Penurunan sel ganglion retina dan degenerasi RGC melanopsin telah dilaporkan dalam studi postmortem1).
Retina Aβ dan deposit Tau: Deposit tau, amiloid beta (Aβ), dan fosfo-tau di retina telah dilaporkan.
Saraf Optik dan Lainnya
Penipisan saraf optik: Penurunan ketebalan saraf optik dan pucat diskus akibat degenerasi dan hilangnya akson.
Perubahan lensa: Korelasi antara AD dan katarak nuklear telah dilaporkan. Deposit Aβ ditemukan di lensa, yang mungkin mendahului temuan MRI otak dan gejala klinis hingga 10 tahun.
Air mata, kornea, dan pupil: Peningkatan aliran air mata dan kadar protein, penurunan sensasi kornea, dan penurunan amplitudo refleks pupil terhadap cahaya telah dilaporkan.
Koroid: Penurunan ketebalan koroid diamati.
Temuan Pembuluh Darah Retina (terdeteksi pada OCTA dan analisis pembuluh darah dinamis):
Varian Visual Alzheimer (VVAD) dan Atrofi Kortikal Posterior (PCA):
Ini adalah subtipe AD dengan gejala visual awal akibat atrofi lokal di lobus parietal dan oksipital. Hemianopsia homonim atau gangguan visual kortikal dengan pencitraan struktural negatif atau hanya atrofi kortikal posterior dapat mengindikasikan AD.
VVAD juga dikenal sebagai Atrofi Korteks Posterior (PCA), merupakan subtipe AD dengan gejala visual akibat atrofi lokal di lobus parietal dan oksipital sebagai gejala awal. Gejala utama meliputi kesulitan membaca, agnosia visual-spasial, dan masalah pemrosesan informasi visual, dengan ciri gejala visual menonjol sejak awal sebelum gangguan memori menjadi jelas.
Penyebab utama AD didasarkan pada hipotesis amiloid. Ketidakseimbangan antara produksi dan pembersihan Aβ menyebabkan deposisi dan agregasi Aβ, dan agregasi abnormal protein tau membentuk kekusutan neurofibrillary (NFT). Jumlah NFT berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Protein yang salah lipatan memicu stres oksidatif dan kerusakan inflamasi, yang menyebabkan hilangnya neuron dan atrofi otak melalui gangguan aktivitas sinaps dan neuron.
Hubungan dengan penyakit vaskular juga penting. Faktor risiko vaskular terkait dengan peningkatan beban Aβ otak, dan komorbiditas penyakit serebrovaskular dengan Aβ mempercepat penurunan kognitif dan neurodegenerasi 1). Studi otopsi menunjukkan adanya patologi mikrovaskular bahkan pada pasien AD tanpa bukti klinis demensia campuran 1).
Berikut adalah faktor risiko dan faktor pelindung utama.
| Kategori | Faktor Utama |
|---|---|
| Faktor Risiko yang Dapat Dimodifikasi | Diabetes tipe 2, dislipidemia, obesitas, penyakit kardiovaskular, merokok, penggunaan antikolinergik |
| Faktor pelindung | Tingkat pendidikan tinggi, bilingualisme, interaksi sosial, pernikahan, aktivitas fisik |
Sekitar sepertiga kasus AD di dunia disebabkan oleh faktor risiko yang dapat dimodifikasi. Selain itu, keberadaan individu yang mempertahankan fungsi kognitif meskipun memiliki beban NFT dan Aβ yang signifikan menunjukkan bahwa kerentanan genetik bertindak sebagai faktor modifikasi risiko.
Diagnosis AD terutama dilakukan secara klinis. Penilaian fungsi kognitif, pemeriksaan fisik, dan pencitraan otak (MRI, CT, PET) digabungkan untuk mendukung diagnosis. Diagnosis pasti hanya dapat dilakukan melalui gejala dan tanda klinis serta pemeriksaan histologis postmortem untuk memvisualisasikan NFT dan Aβ. AD hanya didiagnosis setelah menyingkirkan kontribusi riwayat penggunaan alkohol, trauma, atau gangguan vaskular.
Metode diagnosis oftalmologis ditunjukkan di bawah ini. Temuan oftalmologis pada AD sedang diteliti potensinya sebagai biomarker tambahan, tetapi saat ini belum menjadi metode diagnosis AD yang mapan.
Evaluasi Struktural:
Penilaian pembuluh darah dan fungsi:
Deteksi Biomarker:
Keterbatasan diagnostik:
OCT dan OCTA dapat mendeteksi perubahan retina terkait AD, namun spesifisitasnya rendah dan saat ini tidak dapat digunakan untuk diagnosis pasti AD. Karena glaukoma dan penyakit neurodegeneratif lain juga menunjukkan temuan serupa, temuan oftalmik masih dalam tahap penelitian sebagai biomarker tambahan 1).
Saat ini belum ada terapi kuratif untuk AD. Terapi yang ada bertujuan memperlambat progresi penurunan kognitif, namun efeknya terbatas. AD tidak ditangani oleh oftalmologi saja, melainkan memerlukan kolaborasi multidisiplin dengan neurologi dan psikiatri.
Penanganan gejala okular AD:
Patologi retina pada AD berpusat pada deposisi Aβ dan agregasi tau.
Plak Aβ di retina telah terdeteksi dalam studi histologis, paling banyak ditemukan di GC-IPL dan cenderung berkumpul di sekitar pembuluh darah. Akumulasi Aβ di retina mungkin terjadi lebih awal daripada di otak 1). Aβ mengendap di dalam dan di luar sel RGC melanopsin yang mengalami degenerasi, sejalan dengan penurunan jumlah sel di lapisan RGC, lapisan inti dalam, dan lapisan inti luar. Toksisitas Aβ terhadap neuron retina telah dikonfirmasi dalam lini sel dan model hewan 1).
Di sisi lain, agregat tau telah terdeteksi di retina pada tikus transgenik. Pensinyalan faktor neurotropik abnormal, peningkatan sensitivitas eksitotoksisitas, kerusakan akson dini, dan disfungsi RGC telah dilaporkan 1).
Namun, keberadaan patologi AD di retina tidak konsisten antar studi. Beberapa studi tidak mendeteksi Aβ dan tau fibriler. Perbedaan metode pemrosesan jaringan dan protokol pewarnaan imun dianggap sebagai penyebab ketidakkonsistenan 1).
Ada dua hipotesis mengenai mekanisme penipisan retina 1).
Beberapa penelitian melaporkan penebalan RNFL pada AD awal, menunjukkan bahwa gliosis reaktif (respons inflamasi) di retina dalam mungkin mendahului penipisan1). Sebagai urutan temporal proses neurodegeneratif, penipisan RNFL mungkin mendahului penipisan GC-IPL1).
Penyakit pembuluh darah kecil otak berkontribusi pada patologi AD. Penurunan dimensi fraktal pembuluh darah retina dianggap mencerminkan penyimpangan dari optimalitas mikrosirkulasi otak1). Penyempitan diameter vena retina sentral (CRVE) mungkin disebabkan oleh penebalan dinding akibat deposisi kolagen di dinding vena1). Peningkatan saturasi oksigen retina dianggap mencerminkan hipometabolisme yang terkait dengan AD1).
Studi histologis telah mengonfirmasi deposisi Aβ di retina (terutama di GC-IPL) pada beberapa kasus1). Namun, konsistensi antar literatur rendah, mungkin karena perbedaan metode pemrosesan jaringan. Akumulasi Aβ retina mungkin terjadi lebih awal daripada lesi otak, tetapi ini bukan temuan yang mapan.
Upaya sedang dilakukan untuk menggunakan pembelajaran mendalam (DL) guna mengenali “sidik jari retina” (retinal fingerprint) yang khas pada penyakit Alzheimer. Target penelitian meliputi penerapan analisis citra retina rutin di klinik mata untuk skrining skala besar Alzheimer, serta pembangunan sistem pendukung dokter melalui stratifikasi risiko dua tahap 1).
Karena pencitraan retina saja memiliki spesifisitas penyakit yang terbatas, peningkatan akurasi diagnostik melalui kombinasi dengan biomarker darah (pendekatan penanda ganda) sedang diteliti 1).
Dalam uji klinis deteksi Aβ lensa menggunakan avotbetin hidroklorida (NCT02928211), metode deteksi deposisi Aβ di lensa secara in vivo telah dievaluasi. Patologi amiloid lensa dapat mendahului gejala klinis hingga 10 tahun, sehingga menarik perhatian sebagai biomarker yang sangat dini. Uji coba diagnosis AD melalui pelacakan gerakan mata (NCT01434940) juga sedang berlangsung.
Dalam studi ENVIS-ion yang mengevaluasi efek aspirin dosis rendah dalam memperlambat progresi lesi white matter dan infark serebral asimtomatik, perubahan pembuluh darah retina sedang divalidasi sebagai hasil terapi 1). Ini adalah upaya untuk mengeksplorasi kemungkinan penggunaan parameter pembuluh darah retina sebagai indikator evaluasi terapi untuk penyakit serebrovaskular.
