阿茲海默症的眼部症狀

一目瞭然的重點

1. 阿茲海默病的眼部症狀

阿茲海默病（Alzheimer disease; AD）是一種原發性進行性神經退化性疾病。特徵為記憶與執行功能逐漸惡化，並影響日常生活活動。約影響60歲以上人口的4.7%，佔所有失智症病例的50%以上。估計美國約有550萬人、全球多達3500萬人罹患此病，發生率約為每1000人年11人。

AD是從認知功能正常（臨床前AD）→輕度認知障礙（MCI）→AD失智症的連續體進展¹⁾。目前尚無根治方法，但存在可延緩認知功能下降的治療（效果有限）。

AD會影響眼睛的多種結構。視網膜、視神經、水晶體、淚液、角膜、瞳孔、脈絡膜均有病理變化報告。視網膜在胚胎發育上源自間腦，經由視神經與腦連接。由於血視網膜屏障與血腦屏障在結構與功能上的相似性，以及神經血管單元（NVU）的共同性，視網膜被視為「通往腦的窗戶」¹⁾。與PET或CSF檢查相比，能以低成本、非侵入性的方式觀察中樞神經系統的變化，備受關注¹⁾。

Q 為什麼阿茲海默症會引起眼睛變化？

視網膜在胚胎發育上是腦（間腦）的一部分，血視網膜屏障與血腦屏障在結構與功能上相似。AD的病理（類澱粉蛋白β沉積、tau蛋白病變、神經發炎）會像影響腦一樣波及視網膜，因此眼睛會出現多種變化¹⁾。

2. 主要症狀與臨床表現

自覺症狀

AD患者除了認知症狀外，還會出現以下視覺症狀。

視力下降：特徵是在低亮度環境下視力下降。
視空間失認：空間中物體位置與深度的辨識受損。
閱讀困難：視覺變異型阿茲海默症（後部皮質萎縮症）患者尤為明顯。
色覺異常：顏色辨識錯誤與MMSE分數呈負相關。
對比敏感度下降：導致對比敏感度與運動知覺障礙。
立體視覺下降：深度知覺受損。
晝夜節律改變：與含有黑視素的神經節細胞（RGC）退化有關。

臨床表現

阿茲海默症的臨床表現分布於眼睛各結構。

視網膜所見

RNFL變薄：統合分析顯示，AD失智症患者的peripapillary RNFL顯著薄於對照組（SMD=−0.67）¹⁾。

GC-IPL變薄：SMD=−0.46。AUROC可能高於RNFL（0.685 vs 0.601）¹⁾。

RGC減少：死後研究報告顯示視網膜神經節細胞減少及melanopsin RGC變性¹⁾。

視網膜Aβ及tau沉積：已有報告指出tau、類澱粉蛋白β（Aβ）及磷酸化tau在視網膜內沉積。

視神經及其他

視神經變薄：因軸突變性及消失導致視神經厚度減少及視盤蒼白。

水晶體變化：AD與核性白內障的相關性已被報告。Aβ沉積見於水晶體，可能比腦部MRI發現及臨床症狀早最多10年。

淚液、角膜、瞳孔：報告顯示淚液流量與蛋白質水平增加、角膜知覺下降、瞳孔對光反射振幅減少。

脈絡膜：可觀察到脈絡膜厚度減少。

視網膜血管所見（經OCTA及動態血管分析檢測）：

血管密度降低：視網膜血管密度降低及中心凹無血管區（FAZ）擴大¹⁾
血管反應延遲：AD患者對閃爍刺激的動脈最大擴張30%到達時間延長（7.0秒 vs 對照組5.0秒，AUROC 0.853）¹⁾
碎形維度降低：動脈1.201 vs 1.235（p=0.008）、靜脈1.171 vs 1.210（p<0.001）¹⁾
視網膜氧飽和度升高：中度AD動脈94.2%±5.4% vs 健康者90.5%±3.1%（p=0.028）¹⁾

視覺變異型AD（VVAD）及後部皮質萎縮症（PCA）：

這是一種阿茲海默病的亞型，因頂葉和枕葉局部萎縮，以視覺症狀為首發表現。若結構性影像檢查陰性或僅有後部皮質萎縮的同名半盲或皮質視覺障礙，可能暗示阿茲海默病。

Q 什麼是視覺變異型阿茲海默病（VVAD）？

VVAD也稱為後部皮質萎縮症（PCA），是因頂葉和枕葉局部萎縮導致視覺症狀首發的阿茲海默病亞型。主要症狀包括閱讀困難、視空間失認和視覺資訊處理問題，特點是在記憶障礙不明顯的早期階段，視覺症狀就已顯著。

3. 原因與風險因素

病因與發病機制

阿茲海默病的主要病因基於類澱粉蛋白假說。Aβ的生成與清除失衡導致Aβ沉積和聚集，進而引發tau蛋白異常聚集，形成神經纖維纏結（NFT）。NFT數量與疾病嚴重程度相關。異常折疊的蛋白質誘發氧化壓力和發炎損傷，透過突觸和神經元活動障礙，最終導致神經細胞喪失和腦萎縮。

與血管疾病的關聯也很重要。血管風險因子與腦部Aβ負荷增加有關，腦血管疾病與Aβ共存會加速認知功能下降和神經退化¹⁾。屍檢研究顯示，即使臨床上無混合型失智症證據的阿茲海默病患者，也存在微血管病變¹⁾。

風險因子與保護因子

以下列出主要風險因子與保護因子。

分類	主要因子
可修正的風險因子	第2型糖尿病、血脂異常、肥胖、心血管疾病、吸菸、抗膽鹼藥物使用
保護因子	高教育程度、雙語能力、社交互動、婚姻、身體活動

全球約三分之一的AD病例歸因於可修正的風險因子。此外，部分個體雖有顯著的NFT及Aβ沉積，但仍維持認知功能，顯示遺傳易感性可能作為風險修飾因子。

4. 診斷與檢查方法

一般診斷

阿茲海默症的診斷主要依據臨床評估。結合認知功能評估、身體檢查及腦部影像檢查（MRI、CT、PET）來佐證。確診僅能透過臨床症狀與徵象，加上死後組織學檢查顯示神經纖維纏結與類澱粉蛋白斑塊來確認。只有在排除酒精使用史、外傷及血管病變的影響後，才能診斷為阿茲海默症。

眼科診斷方法

眼科診斷方法如下所示。阿茲海默症的眼科發現作為輔助生物標記的可能性正在研究中，但目前並非確立的診斷方法。

結構評估：

OCT（光學同調斷層掃描）：定量測量視網膜神經纖維層厚度與GC-IPL厚度。SD-OCT的重現性良好，peripapillary視網膜神經纖維層ICC 0.927、CoV 3.83%；GC-IPL ICC 0.968、CoV 1.91%¹⁾。
適應光學SLO：以約2μm的超高解析度直接可視化神經纖維束。MCI患者的視網膜神經纖維層上過反射性顆粒膜顯著較多（可能反映內視網膜膠質增生）¹⁾。

血管與功能評估：

OCTA（光學同調斷層血管攝影）：檢測視網膜血管密度降低、FAZ擴大¹⁾。
動態血管分析（DVA）：評估閃爍光刺激下的視網膜血管反應。AD失智症組的動脈擴張顯著低於對照組與MCI組（0.77% vs 3.53% vs 2.84%），AUROC 0.853¹⁾。
視網膜氧飽和度測量：利用570nm與600nm雙波長進行非侵入性測量。AD與MCI患者的動脈與靜脈氧飽和度升高¹⁾。
FLIO（螢光壽命成像眼底鏡）：臨床前AD患者的螢光壽命較對照組長（593.9±93.3 vs 454.4±38.6 ps，p=0.036）。與GC-IPL厚度及CSF中Aβ、tau相關¹⁾。

生物標記檢測：

視網膜類澱粉斑塊成像：使用薑黃素螢光染劑的SLO。AD患者螢光強度增加為基線的2.1倍。Aβ沉積集中於上顳側象限，並沿血管分布。
高光譜視網膜成像：以225個連續光譜波段識別生物分子。機器學習模型可區分Aβ陽性/陰性¹⁾。
淚液生物標記：脂質運載蛋白-1、皮離素、溶菌酶C、乳鐵蛋白的組合，報告顯示敏感度81%、特異度77%。
周邊視網膜玻璃膜疣：AD患者周邊視網膜玻璃膜疣沉積較多（25.4% vs 4.2%，p=0.04），尤其以鼻上側象限居多¹⁾。
眼球運動：報告指出有跳視延遲及追蹤眼球運動障礙（NCT01434940）。

診斷上的限制：

RNFL變薄並非AD特異性，帕金森病及路易體失智症也可見類似表現¹⁾。
與青光眼鑑別困難，青光眼也可呈現下方及上方RNFL變薄模式¹⁾。
關於臨床前AD的研究仍不足¹⁾。

Q 眼科檢查能否診斷阿茲海默症？

OCT、OCTA等檢查可檢測到與AD相關的視網膜變化，但這些檢查的疾病特異性低，目前無法用於AD的確定診斷。由於青光眼和其他神經退化性疾病也會出現類似發現，眼科檢查僅作為輔助生物標記，仍處於研究階段¹⁾。

5. 標準治療方法

目前AD無根治方法。雖有旨在延緩認知功能下降的治療，但效果有限。AD並非眼科單獨治療的疾病，主要需與神經內科、精神科進行跨學科合作。

AD眼部症狀的處理：

視力矯正：提供適當的屈光矯正與光學輔助器具
環境調整：注意低亮度環境，根據色覺、對比敏感度下降調整照明
轉介復健：VVAD/PCA患者應及早轉介視覺復健及諮詢
定期眼科追蹤：管理白內障、青光眼等合併眼疾

6. 病理生理學與詳細發病機制

類澱粉蛋白β與tau蛋白的視網膜病理

AD的視網膜病理主要涉及Aβ沉積和tau蛋白聚集。

組織學研究可在視網膜中檢測到Aβ斑塊，最常見於視神經節細胞-內叢狀層（GC-IPL），並傾向於血管周圍聚集。視網膜Aβ累積可能早於腦部發生¹⁾。Aβ沉積於變性黑視素視網膜神經節細胞內外，並伴隨視神經節細胞層、內核層、外核層的細胞數量減少。細胞株及動物模型已證實Aβ對視網膜神經元的毒性¹⁾。

另一方面，在轉基因小鼠的視網膜中檢測到了tau聚集體。已有報告指出異常的神經營養因子信號傳導、興奮性毒性敏感性增加、早期軸突損傷以及視網膜神經節細胞功能障礙¹⁾。

然而，視網膜中AD病理的存在在文獻中並不一致。部分研究未檢測到Aβ和纖維狀tau。組織處理方法和免疫染色方案的差異被認為是造成不一致的原因之一¹⁾。

視網膜變薄的機制

關於視網膜變薄的機制，有兩種假說¹⁾。

逆行性變性假說：腦部病變導致的視覺通路逆行性變性，繼發性地使視神經和視網膜層變薄。
共同病變假說：認為AD病理（Aβ斑塊、tau、神經炎症）同時發生於腦和視網膜。

部分研究報告AD早期RNFL增厚，提示內視網膜的反應性膠質增生（炎症反應）可能先於變薄發生¹⁾。也有指出神經退化過程的時間順序可能是RNFL變薄先發生，隨後GC-IPL變薄¹⁾。

血管病變與代謝變化

腦小血管病變會促進阿茲海默症（AD）的病理進展。視網膜血管分形維度下降，可能反映了腦部微循環偏離最佳狀態¹⁾。中心視網膜靜脈直徑（CRVE）變窄，可能是由於靜脈壁膠原蛋白沉積導致管壁增厚¹⁾。視網膜氧飽和度升高，被認為與AD相關的低代謝有關¹⁾。

Q 視網膜也會累積類澱粉β蛋白嗎？

組織學研究顯示，在某些案例中，視網膜（特別是GC-IPL）確實觀察到Aβ沉積¹⁾。然而，不同文獻之間的一致性不高，可能與組織處理方法的差異有關。有報告指出視網膜Aβ累積可能比腦部病變更早發生，但這並非確立的共識。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

AI與深度學習在視網膜影像分析中的應用

利用深度學習（DL）識別AD特有的「視網膜指紋」（retinal fingerprint）的研究正在進行中。研究目標是將眼科診所的日常視網膜影像應用於AD的大規模篩檢，並透過兩階段風險分層建立醫師輔助系統¹⁾。

多模態複合生物標記方法

由於單獨使用視網膜影像的疾病特異性有限，因此正在探討與血液生物標記結合（「多重標記方法」）以提高診斷準確性¹⁾。

臨床試驗中的眼科方法

使用鹽酸阿托貝汀進行水晶體Aβ檢測的臨床試驗（NCT02928211）評估了體內檢測水晶體Aβ沉積的方法。水晶體類澱粉蛋白病理可能比臨床症狀早出現長達10年，作為超早期生物標記的意義備受關注。利用眼球運動追蹤診斷AD的試驗（NCT01434940）也在進行中。

ENVIS-ion研究與視網膜血管評估

評估低劑量阿斯匹靈抑制白質病變及無症狀腦梗塞進展效果的ENVIS-ion研究中，視網膜血管變化被驗證為治療結果指標¹⁾。這項嘗試旨在探討視網膜血管參數是否可作為腦血管疾病治療評估指標。

8. 參考文獻

Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
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