A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva primária. Caracteriza-se pela deterioração progressiva da memória e das funções executivas, prejudicando as atividades diárias. Afeta cerca de 4,7% das pessoas na faixa dos 60 anos e representa mais de 50% de todos os casos de demência. Estima-se que cerca de 5,5 milhões de pessoas nos EUA e até 35 milhões no mundo sejam afetadas, com uma taxa de incidência de 11 por 1.000 pessoas-ano.
A DA progride como um continuum desde a função cognitiva normal (DA pré-clínica) → comprometimento cognitivo leve (CCL) → demência da DA 1). Atualmente não há cura, mas existem tratamentos que retardam o declínio cognitivo (efeito limitado).
A DA afeta muitas estruturas do olho. Alterações patológicas foram relatadas na retina, nervo óptico, cristalino, lágrimas, córnea, pupila e coroide. A retina deriva embriologicamente do diencéfalo e se conecta ao cérebro através do nervo óptico. Devido à semelhança estrutural e funcional entre a barreira hematorretiniana e a barreira hematoencefálica, e à unidade neurovascular comum, a retina é considerada uma “janela para o cérebro” 1). Comparado ao PET e ao exame do LCR, é um método de baixo custo e não invasivo para observar alterações no SNC 1).
QPor que ocorrem alterações oculares na doença de Alzheimer?
A
A retina é embriologicamente parte do cérebro (diencéfalo), e há similaridades estruturais e funcionais entre a barreira hematorretiniana e a barreira hematoencefálica. A patologia da DA (deposição de beta-amiloide, patologia tau, neuroinflamação) se estende à retina assim como ao cérebro, causando diversas alterações oculares1).
Os achados clínicos da DA distribuem-se por várias estruturas oculares.
Achados Retinianos
Afinamento da RNFL: Meta-análise mostrou que pacientes com demência por DA têm RNFL peripapilar significativamente mais fina em comparação com controles (SMD=−0,67)1).
Afinamento da GC-IPL: SMD=−0,46. A AUROC pode ser maior que a da RNFL (0,685 vs 0,601)1).
Redução de RGC: Redução de células ganglionares da retina e degeneração de RGC melanopsina foram relatadas em estudos post-mortem1).
Depósitos de Aβ e tau na retina: Foram relatados depósitos de tau, beta-amiloide (Aβ) e tau fosforilada na retina.
Nervo óptico e outros
Afinamento do nervo óptico: Ocorre redução da espessura do nervo óptico e palidez do disco devido à degeneração e perda axonal.
Alterações do cristalino: Foi relatada correlação entre DA e catarata nuclear. Depósitos de Aβ são encontrados no cristalino, podendo preceder os achados de ressonância magnética cerebral e sintomas clínicos em até 10 anos.
Lágrimas, córnea e pupila: Foram relatados aumento do fluxo lacrimal e dos níveis proteicos, diminuição da sensibilidade corneana e redução da amplitude do reflexo pupilar à luz.
Corioide: Observa-se diminuição da espessura coroidal.
Achados vasculares da retina (detectados por OCTA e análise vascular dinâmica):
Redução da densidade vascular: Diminuição da densidade vascular da retina e alargamento da zona avascular foveal1)
Retardo da resposta vascular: Prolongamento do tempo para atingir 30% da dilatação arterial máxima ao estímulo flicker na DA (7,0 s vs 5,0 s controle, AUROC 0,853)1)
Redução da dimensão fractal: Artéria 1,201 vs 1,235 (p=0,008), Veia 1,171 vs 1,210 (p<0,001)1)
Aumento da saturação de oxigênio da retina: Artéria na DA moderada 94,2%±5,4% vs saudável 90,5%±3,1% (p=0,028)1)
Variante visual da DA (VVDA) e Atrofia Cortical Posterior (ACP):
É um subtipo de DA com sintomas visuais iniciais devido à atrofia localizada nos lobos parietal e occipital. Hemianopsia homônima ou distúrbio visual cortical com exames de imagem estrutural negativos ou apenas atrofia cortical posterior podem sugerir DA.
QO que é a Doença de Alzheimer de Variante Visual (VVAD)?
A
O VVAD também é chamado de Atrofia Cortical Posterior (PCA), um subtipo de DA em que sintomas visuais devido à atrofia localizada nos lobos parietal e occipital são os primeiros sintomas. Os principais sintomas incluem dificuldade de leitura, agnosia visuoespacial e problemas de processamento de informações visuais, caracterizando-se pelo destaque dos sintomas visuais desde o início, antes que o comprometimento da memória se torne evidente.
A principal causa da DA baseia-se na hipótese amiloide. O desequilíbrio entre a produção e a remoção de Aβ leva à deposição e agregação de Aβ, e a agregação anormal da proteína tau forma emaranhados neurofibrilares (NFT). O número de NFT correlaciona-se com a gravidade da doença. Proteínas mal dobradas induzem estresse oxidativo e danos inflamatórios, levando à perda neuronal e atrofia cerebral através do comprometimento da atividade sináptica e neuronal.
A relação com doenças vasculares também é importante. Fatores de risco vascular estão associados ao aumento da carga de Aβ cerebral, e a comorbidade de doença cerebrovascular com Aβ acelera o declínio cognitivo e a neurodegeneração 1). Estudos de autópsia mostram que patologia microvascular está presente mesmo em pacientes com DA sem evidência clínica de demência mista 1).
Abaixo estão os principais fatores de risco e de proteção.
Categoria
Fatores Principais
Fatores de Risco Modificáveis
Diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidade, doenças cardiovasculares, tabagismo, uso de anticolinérgicos
Fatores de proteção
Alto nível educacional, bilinguismo, interação social, casamento, atividade física
Cerca de um terço dos casos de DA no mundo são atribuídos a fatores de risco modificáveis. Além disso, a existência de indivíduos que mantiveram a função cognitiva apesar de uma carga significativa de NFT e Aβ sugere que a suscetibilidade genética atua como um modificador de risco.
O diagnóstico da DA é principalmente clínico. A avaliação da função cognitiva, exame físico e exames de imagem cerebral (RM, TC, PET) são combinados para corroborar o diagnóstico. O diagnóstico definitivo só é possível por meio de sintomas e sinais clínicos, além do exame histológico post-mortem para visualização de NFT e Aβ. A DA é diagnosticada somente após excluir contribuições de histórico de uso de álcool, trauma ou distúrbios vasculares.
Os métodos de diagnóstico oftalmológico são mostrados abaixo. Os achados oftalmológicos na DA estão sendo estudados quanto ao seu potencial como biomarcadores auxiliares, mas atualmente não são um método diagnóstico estabelecido para a DA.
Avaliação Estrutural:
OCT (Tomografia de Coerência Óptica): Mede quantitativamente a espessura da camada de fibras nervosas da retina e a espessura da GC-IPL. A reprodutibilidade do SD-OCT é boa: ICC da camada de fibras nervosas da retina peripapilar 0,927, CoV 3,83%; GC-IPL ICC 0,968, CoV 1,91%1).
SLO adaptativo: Visualiza diretamente os feixes de fibras nervosas com resolução ultra-alta de aproximadamente 2 μm. Pacientes com MCI apresentam significativamente mais grânulos hiper-reflexivos na camada de fibras nervosas da retina (possivelmente refletindo gliose retiniana interna) 1).
Análise Vascular Dinâmica (DVA): Avalia a resposta dos vasos retinianos à estimulação luminosa intermitente. O grupo com demência por DA apresentou dilatação arterial significativamente menor em comparação aos grupos controle e MCI (0,77% vs 3,53% vs 2,84%), AUROC 0,853 1).
Medição da saturação de oxigênio retiniano: Medição não invasiva com dois comprimentos de onda (570 nm e 600 nm). A saturação de oxigênio arterial e venosa aumenta na DA e MCI 1).
FLIO (Oftalmoscópio de Imagem de Tempo de Vida de Fluorescência): Pacientes com DA pré-clínica apresentam tempo de vida de fluorescência mais longo que os controles (593,9±93,3 vs 454,4±38,6 ps, p=0,036). Correlaciona-se com a espessura da GC-IPL e Aβ e tau no LCR 1).
Detecção de biomarcadores:
Imagem de placas amiloides na retina: SLO com corante fluorescente curcumina. Aumento de 2,1 vezes na intensidade de fluorescência em pacientes com DA em relação ao basal. Depósitos de Aβ concentram-se no quadrante temporal superior, com distribuição ao longo dos vasos.
Imagem hiperespectral da retina: Identificação de biomoléculas por 225 bandas espectrais contínuas. Modelos de aprendizado de máquina são capazes de discriminar Aβ positivo/negativo1).
Biomarcadores lacrimais: Combinação de lipocalina-1, dermicidina, lisozima C e lactoferrina relatada com sensibilidade de 81% e especificidade de 77%.
Drusas na retina periférica: Mais depósitos de drusas na retina periférica em pacientes com DA (25,4% vs 4,2%, p=0,04). Especialmente no quadrante nasal superior1).
Movimentos oculares: Atraso nas sacadas e comprometimento dos movimentos oculares de perseguição relatados (NCT01434940).
Limitações diagnósticas:
O afinamento da RNFL não é específico da DA, sendo também observado na doença de Parkinson e na demência com corpos de Lewy 1).
A diferenciação do glaucoma é difícil, pois o glaucoma também pode apresentar padrão de afinamento da RNFL inferior e superior 1).
Há falta de pesquisas sobre DA pré-clínica 1).
QÉ possível diagnosticar a doença de Alzheimer por meio de exame oftalmológico?
A
A OCT e a OCTA podem detectar alterações retinianas relacionadas à DA, mas todas têm baixa especificidade e, atualmente, não podem ser usadas para o diagnóstico definitivo da DA. Como o glaucoma e outras doenças neurodegenerativas também apresentam achados semelhantes, os achados oftalmológicos ainda estão em fase de pesquisa como biomarcadores auxiliares 1).
Atualmente não existe terapia curativa para a DA. Existem tratamentos que visam retardar a progressão do declínio cognitivo, mas o efeito é limitado. A DA não é tratada apenas pela oftalmologia, exigindo colaboração multidisciplinar com neurologia e psiquiatria.
Manejo dos sintomas oculares da DA:
Correção visual: Fornecer correção refrativa adequada e auxílios ópticos
Ajuste ambiental: Considerar ambientes com baixa luminosidade, ajustar a iluminação conforme a redução da sensibilidade ao contraste e à cor
Encaminhamento para reabilitação: Em pacientes com VVAD/PCA, o encaminhamento precoce para reabilitação visual e aconselhamento é importante
Acompanhamento oftalmológico regular: Manejo de doenças oculares concomitantes, como catarata e glaucoma
A patologia retiniana na DA centra-se na deposição de Aβ e agregação de tau.
As placas Aβ na retina foram detectadas em estudos histológicos, sendo mais frequentes na GC-IPL e tendendo a se agrupar ao redor dos vasos sanguíneos. O acúmulo de Aβ na retina pode ocorrer mais precocemente do que no cérebro 1). O Aβ deposita-se dentro e fora das células RGC melanopsinas degeneradas, paralelamente à redução do número de células nas camadas de RGC, nuclear interna e nuclear externa. A toxicidade do Aβ para os neurônios da retina foi confirmada em linhagens celulares e modelos animais 1).
Por outro lado, agregados de tau foram detectados na retina de camundongos transgênicos. Sinalização anormal de fatores neurotróficos, aumento da sensibilidade à excitotoxicidade, dano axonal precoce e disfunção das RGC foram relatados 1).
No entanto, a presença de patologia da DA na retina não é consistente entre os estudos. Alguns estudos não detectaram Aβ e tau fibrilar. Diferenças nos métodos de processamento tecidual e protocolos de imuno-histoquímica são consideradas causas da inconsistência 1).
Existem duas hipóteses para o mecanismo de afinamento da retina1).
Hipótese de degeneração retrógrada: A degeneração retrógrada da via visual devido a lesões cerebrais causa afinamento secundário do nervo óptico e das camadas da retina.
Hipótese patofisiológica comum: A ideia de que a patologia da DA (placas Aβ, tau e neuroinflamação) ocorre simultaneamente no cérebro e na retina.
Alguns estudos relataram espessamento da RNFL no início da DA, sugerindo que a gliose reativa (resposta inflamatória) na retina interna pode preceder o afinamento1). Como sequência temporal do processo neurodegenerativo, o afinamento da RNFL pode preceder o afinamento da GC-IPL1).
A doença de pequenos vasos cerebrais contribui para a patologia da DA. A redução da dimensão fractal dos vasos retinianos é considerada um reflexo do desvio da otimalidade da microcirculação cerebral1). A redução do diâmetro da veia retiniana central (CRVE) pode ser devida ao espessamento da parede por deposição de colágeno na parede venosa1). O aumento da saturação de oxigênio na retina é considerado um reflexo do hipometabolismo associado à DA1).
QA beta-amiloide também se acumula na retina?
A
Estudos histológicos confirmaram deposição de Aβ na retina (especialmente na GC-IPL) em alguns casos1). No entanto, a consistência entre os estudos é baixa, possivelmente devido a diferenças nos métodos de processamento tecidual. O acúmulo de Aβ na retina pode ocorrer mais precocemente que as lesões cerebrais, mas não é um achado estabelecido.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Esforços estão sendo feitos para usar aprendizado profundo (DL) no reconhecimento da “impressão digital retiniana” (retinal fingerprint) característica da doença de Alzheimer. Os objetivos de pesquisa incluem a aplicação da análise de imagens retinianas de rotina em clínicas oftalmológicas para triagem em larga escala do Alzheimer, e a construção de um sistema de suporte ao médico por meio de estratificação de risco em duas etapas 1).
Como a imagem da retina isoladamente tem especificidade limitada para doenças, a melhora da precisão diagnóstica por meio da combinação com biomarcadores sanguíneos (abordagem de múltiplos marcadores) está sendo estudada 1).
No ensaio clínico de detecção de Aβ no cristalino usando avotbetina cloridrato (NCT02928211), um método para detectar depósitos de Aβ no cristalino in vivo foi avaliado. A patologia amiloide do cristalino pode preceder os sintomas clínicos em até 10 anos, despertando interesse como biomarcador ultra-precoce. Um teste de diagnóstico de DA por rastreamento de movimentos oculares (NCT01434940) também está em andamento.
No estudo ENVIS-ion, que avalia o efeito da aspirina em baixa dose na progressão de lesões da substância branca e infartos cerebrais assintomáticos, as alterações vasculares da retina estão sendo validadas como desfecho terapêutico 1). É uma tentativa de explorar a possibilidade de usar parâmetros vasculares da retina como indicadores de avaliação terapêutica para doenças cerebrovasculares.
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
Javaid FZ, Brenton J, Guo L, Cordeiro MF. Visual and Ocular Manifestations of Alzheimer’s Disease and Their Use as Biomarkers for Diagnosis and Progression. Front Neurol. 2016;7:55. PMID: 27148157.
Heaton GR, Davis BM, Turner LA, Cordeiro MF. Ocular biomarkers of Alzheimer’s disease. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2015;15(2):117-25. PMID: 25788142.
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