بیماری آلزایمر (Alzheimer disease; AD) یک بیماری نورودژنراتیو پیشرونده اولیه است. با زوال تدریجی حافظه و عملکرد اجرایی مشخص میشود و فعالیتهای روزمره زندگی را مختل میکند. حدود 4.7% از افراد در دهه 60 سالگی را تحت تأثیر قرار میدهد و بیش از 50% از کل موارد زوال عقل را تشکیل میدهد. تخمین زده میشود که حدود 5.5 میلیون نفر در ایالات متحده و تا 35 میلیون نفر در جهان مبتلا هستند و میزان بروز 11 نفر در هر 1000 نفر-سال است.
AD به عنوان یک پیوستار از عملکرد شناختی طبیعی (AD پیشبالینی) → اختلال شناختی خفیف (MCI) → زوال عقل AD پیشرفت میکند1). در حال حاضر درمانی برای درمان کامل وجود ندارد، اما درمانهایی برای کند کردن پیشرفت زوال شناختی وجود دارد (اثر محدود).
AD بر بسیاری از ساختارهای چشم تأثیر میگذارد. تغییرات پاتولوژیک در شبکیه، عصب بینایی، عدسی، اشک، قرنیه، مردمک و مشیمیه گزارش شده است. شبکیه از نظر جنینشناسی از دیانسفالون منشأ میگیرد و از طریق عصب بینایی به مغز متصل میشود. به دلیل شباهت ساختاری و عملکردی سد خونی-شبکیه و سد خونی-مغزی، و اشتراک واحد عصبی-عروقی (NVU)، شبکیه به عنوان «پنجرهای به مغز» در نظر گرفته میشود1). در مقایسه با PET و آزمایش CSF، این روش کمهزینه و غیرتهاجمی برای مشاهده تغییرات CNS مورد توجه قرار گرفته است1).
شبکیه از نظر جنینشناسی بخشی از مغز (دیانسفالون) است و سد خونی-شبکیه و سد خونی-مغزی شباهت ساختاری و عملکردی دارند. پاتولوژی AD (رسوب آمیلوئید بتا، پاتولوژی تاو، التهاب عصبی) علاوه بر مغز به شبکیه نیز گسترش مییابد، بنابراین تغییرات متنوعی در چشم ایجاد میشود1).
در AD، همزمان با علائم شناختی، علائم بینایی زیر ظاهر میشوند.
یافتههای بالینی آلزایمر در ساختارهای مختلف چشم توزیع میشوند.
یافتههای شبکیه
نازک شدن RNFL: در متاآنالیز، بیماران مبتلا به زوال عقل آلزایمر در مقایسه با گروه کنترل، RNFL اطراف عصب بینایی به طور معنیداری نازکتر بود (SMD=−0.67)1).
نازک شدن GC-IPL: SMD=−0.46. AUROC ممکن است بالاتر از RNFL باشد (0.685 در مقابل 0.601)1).
کاهش RGC: کاهش سلولهای گانگلیونی شبکیه و تخریب سلولهای گانگلیونی ملانوپسین در مطالعات پس از مرگ گزارش شده است1).
رسوب Aβ و تاو در شبکیه: رسوب تاو، آمیلوئید بتا (Aβ) و تاو فسفریله در شبکیه گزارش شده است.
عصب بینایی و سایر موارد
نازک شدن عصب بینایی: کاهش ضخامت عصب بینایی به دلیل تخریب و از بین رفتن آکسونها و رنگپریدگی دیسک بینایی رخ میدهد.
تغییرات عدسی: همبستگی بین آلزایمر و آب مروارید هستهای گزارش شده است. رسوب Aβ در عدسی مشاهده میشود و ممکن است تا ۱۰ سال قبل از یافتههای MRI مغز و علائم بالینی ظاهر شود.
اشک، قرنیه و مردمک: افزایش حجم اشک و سطح پروتئین، کاهش حس قرنیه و کاهش دامنه رفلکس نوری مردمک گزارش شده است.
مشیمیه: کاهش ضخامت مشیمیه مشاهده میشود.
یافتههای عروق شبکیه (تشخیص داده شده با OCTA و آنالیز دینامیک عروق):
واریانت بینایی AD (VVAD) و آتروفی قشر خلفی (PCA):
این زیرگروهی از AD است که با علائم بینایی شروع میشود و ناشی از آتروفی موضعی در لوبهای آهیانهای و پسسری است. همنامی همنام و اختلال بینایی قشری با تصویربرداری ساختاری منفی یا فقط آتروفی قشر خلفی ممکن است نشاندهنده AD باشد.
VVAD که آتروفی قشر خلفی (PCA) نیز نامیده میشود، زیرگروهی از AD است که با علائم بینایی ناشی از آتروفی موضعی در لوبهای آهیانهای و پسسری شروع میشود. مشکلات خواندن، آگنوزی بینایی-فضایی، و مشکلات پردازش اطلاعات بینایی علائم اصلی هستند و ویژگی آن برجسته بودن علائم بینایی در مراحل اولیه است در حالی که اختلال حافظه آشکار نیست.
علت اصلی AD بر اساس فرضیه آمیلوئید است. عدم تعادل بین تولید و حذف Aβ منجر به رسوب و تجمع Aβ میشود و تجمع غیرطبیعی پروتئین تاو باعث تشکیل گرههای نوروفیبریلاری (NFT) میشود. تعداد NFT با شدت بیماری همبستگی دارد. پروتئینهای با تاخوردگی نادرست باعث استرس اکسیداتیو و آسیب التهابی میشوند و از طریق اختلال در فعالیت سیناپس و نورون منجر به از دست رفتن سلولهای عصبی و آتروفی مغز میشوند.
ارتباط با بیماری عروقی نیز مهم است. عوامل خطر عروقی با افزایش بار Aβ مغز مرتبط هستند و هموجودی بیماری عروق مغزی و Aβ باعث تسریع زوال شناختی و تخریب عصبی میشود 1). مطالعات کالبدشکافی نشان دادهاند که حتی در بیماران AD بدون شواهد بالینی از زوال عقل مختلط، آسیبشناسی میکروواسکولار وجود دارد 1).
در زیر عوامل خطر اصلی و عوامل محافظتی نشان داده شده است.
| دستهبندی | عوامل اصلی |
|---|---|
| عوامل خطر قابل اصلاح | دیابت نوع ۲، دیسلیپیدمی، چاقی، بیماریهای قلبی عروقی، سیگار کشیدن، مصرف داروهای آنتیکولینرژیک |
| عوامل محافظتی | سطح تحصیلات بالا، دوزبانگی، تعاملات اجتماعی، ازدواج، فعالیت بدنی |
حدود یک سوم موارد AD در جهان به عوامل خطر قابل اصلاح نسبت داده میشود. همچنین، وجود افرادی که با وجود بار قابل توجه NFT و Aβ عملکرد شناختی خود را حفظ کردهاند، نشان میدهد که حساسیت ژنتیکی به عنوان یک عامل تعدیلکننده خطر عمل میکند.
تشخیص بیماری آلزایمر عمدتاً بر اساس معیارهای بالینی انجام میشود. ارزیابی عملکرد شناختی، معاینه فیزیکی و تصویربرداری مغزی (MRI، CT، PET) برای تأیید تشخیص ترکیب میشوند. تشخیص قطعی تنها با ترکیب علائم و نشانههای بالینی و مشاهده نوروفیبریلاری تانگلها و پلاکهای آمیلوئید بتا در بررسی بافتشناسی پس از مرگ امکانپذیر است. تشخیص بیماری آلزایمر تنها پس از رد سابقه مصرف الکل، ضربه به سر و اختلالات عروقی داده میشود.
روشهای تشخیصی چشمپزشکی در زیر آورده شدهاند. یافتههای چشمپزشکی در بیماری آلزایمر به عنوان نشانگرهای زیستی کمکی در حال بررسی هستند، اما در حال حاضر یک روش تشخیصی قطعی برای آلزایمر محسوب نمیشوند.
ارزیابی ساختاری:
ارزیابی عروق و عملکرد:
تشخیص نشانگرهای زیستی:
محدودیتهای تشخیصی:
OCT و OCTA میتوانند تغییرات شبکیه مرتبط با AD را تشخیص دهند، اما ویژگی بیماریزایی آنها پایین است و در حال حاضر برای تشخیص قطعی AD قابل استفاده نیستند. از آنجایی که یافتههای مشابه در گلوکوم و سایر بیماریهای تخریبکننده عصبی نیز رخ میدهد، یافتههای چشمی صرفاً به عنوان نشانگرهای زیستی کمکی در مرحله تحقیقاتی هستند1).
در حال حاضر درمان ریشهای برای AD وجود ندارد. درمانهایی با هدف کند کردن پیشرفت زوال شناختی وجود دارند، اما تأثیر آنها محدود است. AD بیماری نیست که تنها توسط چشم پزشکی درمان شود، بلکه همکاری بینرشتهای با نورولوژی و روانپزشکی اصلیترین رویکرد است.
مدیریت علائم چشمی AD:
پاتولوژی شبکیه در AD عمدتاً شامل رسوب Aβ و تجمع تاو است.
پلاکهای Aβ در شبکیه در مطالعات بافتشناسی شناسایی شدهاند و بیشتر در GC-IPL و تمایل به تجمع اطراف عروق دارند. تجمع Aβ در شبکیه ممکن است زودتر از مغز رخ دهد1). Aβ در داخل و خارج سلولهای گانگلیونی ملانوپسین تخریبشده رسوب میکند و با کاهش تعداد سلولها در لایه سلولهای گانگلیونی، لایه دانهدار داخلی و لایه دانهدار خارجی همراه است. در ردههای سلولی و مدلهای حیوانی، سمیت Aβ برای نورونهای شبکیه تأیید شده است1).
از سوی دیگر، تجمعات تاو در شبکیه موشهای تراریخته شناسایی شده است. سیگنالدهی غیرطبیعی فاکتور نوروتروفیک، افزایش حساسیت به سمیت تحریکی، آسیب زودرس آکسون و اختلال عملکرد سلولهای گانگلیونی شبکیه گزارش شده است1).
با این حال، وجود پاتولوژی آلزایمر در شبکیه در بین مطالعات一致 نیست. در برخی مطالعات، Aβ و تاو فیبریلار شناسایی نشده است. تفاوت در روشهای پردازش بافت و پروتکلهای رنگآمیزی ایمنی به عنوان یکی از دلایل ناهماهنگی ذکر شده است1).
دو فرضیه برای مکانیسم نازکشدن شبکیه وجود دارد1).
برخی مطالعات ضخیمشدن لایه فیبر عصبی شبکیه را در مراحل اولیه آلزایمر گزارش کردهاند که نشان میدهد گلیوز واکنشی (التهاب) شبکیه داخلی ممکن است قبل از نازکشدن رخ دهد1). همچنین به عنوان توالی زمانی فرآیند تخریب عصبی، احتمال داده شده است که نازکشدن لایه فیبر عصبی شبکیه مقدم بر نازکشدن لایه سلولهای گانگلیونی-شبکیه داخلی باشد1).
ضایعات عروق کوچک مغز به پاتوژنز AD کمک میکنند. کاهش بعد فراکتال عروق شبکیه نشاندهنده انحراف از بهینهسازی میکروسیرکولاسیون مغزی است1). باریک شدن قطر ورید مرکزی شبکیه (CRVE) ممکن است به دلیل ضخیم شدن دیواره ورید ناشی از رسوب کلاژن باشد1). افزایش اشباع اکسیژن شبکیه احتمالاً منعکسکننده هیپومتابولیسم مرتبط با AD است1).
مطالعات بافتشناسی در برخی موارد رسوب Aβ را در شبکیه (بهویژه GC-IPL) تأیید کردهاند1). با این حال، توافق بین منابع کم است و تفاوت در روشهای پردازش بافت در این امر نقش دارد. احتمال تجمع Aβ شبکیه زودتر از ضایعات مغزی نیز گزارش شده است، اما این یافته قطعی نیست.
تلاشهایی برای شناسایی «اثر انگشت شبکیه» (retinal fingerprint) ویژه AD با استفاده از یادگیری عمیق (DL) در حال پیشرفت است. هدف تحقیقات، کاربرد تصاویر معمول شبکیه در کلینیکهای چشمپزشکی برای غربالگری گسترده AD و ساخت سیستم پشتیبانی پزشک از طریق طبقهبندی ریسک دو مرحلهای است1).
از آنجا که تصویربرداری شبکیه به تنهایی ویژگی بیماری محدودی دارد، ترکیب آن با نشانگرهای زیستی خون (رویکرد نشانگر چندگانه) برای بهبود دقت تشخیصی بررسی میشود1).
در کارآزمایی بالینی تشخیص Aβ عدسی با استفاده از آفتوبتین هیدروکلراید (NCT02928211)، روش تشخیص رسوب Aβ در عدسی به صورت درونجسمی ارزیابی میشود. آسیبشناسی آمیلوئید عدسی ممکن است تا ۱۰ سال قبل از علائم بالینی ظاهر شود و به عنوان نشانگر زیستی بسیار زودهنگام اهمیت دارد. کارآزمایی تشخیص AD با ردیابی حرکات چشم (NCT01434940) نیز در حال انجام است.
در مطالعه ENVIS-ion که اثر آسپیرین با دوز پایین را در کاهش پیشرفت ضایعات ماده سفید و سکتههای مغزی بدون علامت ارزیابی میکند، تغییرات عروق شبکیه به عنوان پیامد درمانی بررسی میشود1). این تلاش برای بررسی امکان استفاده از پارامترهای عروق شبکیه به عنوان شاخص ارزیابی درمان بیماریهای عروق مغزی است.
