علائم چشمی پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP)

نکات کلیدی در یک نگاه

پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) یک بیماری خونی نادر است که با کم‌خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک، کاهش پلاکت و ناهنجاری‌های عصبی مشخص می‌شود.
علائم چشمی در ۱۴ تا ۲۰٪ موارد ظاهر می‌شود و شامل خونریزی شبکیه، انسداد عروق، جداشدگی سروز شبکیه و ادم پاپی است.
علت اصلی تشکیل میکروترومب‌های غنی از پلاکت به دلیل کاهش فعالیت ADAMTS13 است.
میزان مرگ‌ومیر بدون درمان حدود ۹۰٪ است، اما با تعویض پلاسما به ۱۰ تا ۲۰٪ کاهش می‌یابد.
تعویض پلاسما درمان خط اول است و تزریق پلاکت به دلیل تشدید میکروترومب‌ها منع مصرف دارد.
استفاده از نمره PLASMIC برای طبقه‌بندی خطر در تشخیص و شروع درمان مفید است.
برای عروق جدید ناشی از ایسکمی شبکیه، فتوکوآگولاسیون در نظر گرفته می‌شود.

1. نشانه‌های چشمی پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP)

پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) که بیماری موشکوویتس نیز نامیده می‌شود، یک بیماری خونی نادر است. با پنج‌گانه (پنتاد) کم‌خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک (MAHA)، پورپورای ترومبوسیتوپنیک، آسیب حاد کلیوی، ناهنجاری‌های عصبی (تغییر وضعیت روانی) و تب مشخص می‌شود.

علائم چشمی در ۱۴ تا ۲۰٪ موارد گزارش شده است و یافته‌های متنوعی ناشی از تشکیل میکروترومبوز در عروق شبکیه و مشیمیه ظاهر می‌شود.

همه‌گیرشناسی

میزان بروز سالانه 3.7 تا 11 مورد در هر میلیون نفر تخمین زده می‌شود. در جمعیت بزرگسال فرانسه، میزان بروز سالانه 1.5 مورد در هر میلیون نفر گزارش شده است⁵⁾. شیوع سالانه حدود 10 مورد در هر میلیون نفر است⁷⁾ و شیوع بیشتری در زنان دارد.

تفاوت جنسیتی: زنان ۲ تا ۳ برابر بیشتر از مردان به این بیماری مبتلا می‌شوند⁶⁾.
زمینه‌های مستعد: در افراد آفریقایی-کارائیب و بیماران چاق شایع‌تر است.
میزان مرگ‌ومیر بدون درمان: حدود ۹۰٪. با استفاده از پلاسمافرزیس، این میزان به ۱۰ تا ۲۰٪ کاهش می‌یابد³⁾.

طبقه‌بندی انواع بیماری

TTP به دو نوع مادرزادی و اکتسابی تقسیم می‌شود.

TTP مادرزادی (سندرم آپشاو-شولمن): ناشی از جهش در ژن ADAMTS13. حدود 5% از کل موارد را تشکیل می‌دهد. در پایگاه داده NCBI ClinVar بیش از 260 محل جهش شناسایی شده است که حدود 60% جهش‌های نادرست و حدود 20% حذف و درج قطعات کوچک هستند⁶⁾.
TTP اکتسابی: ناشی از آنتی‌بادی‌های خودایمن علیه ADAMTS13 است و حدود 95% از کل موارد را تشکیل می‌دهد³⁾.

Q علائم چشمی TTP با چه فراوانی رخ می‌دهد؟

علائم چشمی در 14 تا 20% موارد گزارش شده است. این علائم شامل خونریزی شبکیه، انسداد عروق، جداشدگی سروزی شبکیه و ادم پاپی می‌شود. از آنجایی که علائم چشمی ممکن است قبل از علائم سیستمیک ظاهر شوند، گاهی اوقات چشم‌پزشک اولین کسی است که به TTP شک می‌کند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Bilateral proliferative retinopathy and ischemic optic neuropathy in a patient with atypical hemolytic-uremic syndrome: A case report. Medicine (Baltimore). 2019 Sep 27; 98(39):e17232. Figure 4. PMCID: PMC6775429. License: CC BY.

عکس رنگی فوندوس چشم راست پس از جراحی. اگرچه خونریزی در اطراف دیسک بینایی دیده می‌شود، شبکیه به خوبی چسبیده است.

علائم ذهنی

علائم ذهنی چشمی زیر گزارش شده است.

کاهش شدید بینایی: ناشی از ضایعه شبکیه.
تاری دید: به دنبال ادم پاپی رخ می‌دهد.
دوبینی (diplopia): همراه با اختلال حرکتی چشم ناشی از فلج اعصاب مغزی.
تاری دید گذرا و زردبینی: در موارد TTP بارداری گزارش شده است³⁾.

علائم سیستمیک TTP شامل سردرد، تغییر سطح هوشیاری، اختلالات روانی، تشنج، نقایص عصبی کانونی، تب، خستگی، درد مفاصل، یرقان، تهوع و استفراغ است¹⁾. خونریزی پوستی-مخاطی (پتشی، پورپورا، خونریزی لثه) نیز به دنبال ترومبوسیتوپنی رخ می‌دهد³⁾.

یافته‌های بالینی

یافته‌های بالینی چشمی به دو دسته یافته‌های شبکیه و یافته‌های نوروافتالمولوژیک تقسیم می‌شوند.

یافته‌های شبکیه و مشیمیه

خونریزی شبکیه: به دنبال میکروآنژیوپاتی مشاهده می‌شود.

انسداد شریان یا ورید شبکیه: ایسکمی شبکیه ناشی از انسداد عروق ترومبوتیک شبکیه.

جداشدگی سروزی شبکیه: به دنبال اختلال گردش خون مشیمیه ایجاد می‌شود.

رگ‌های جدید: به دنبال ایسکمی شبکیه تشکیل می‌شوند.

رتینوپاتی: در صورت همراهی با نفروپاتی بیشتر رخ می‌دهد و در حدود ۱۰٪ موارد دیده می‌شود.

یافته‌های نورو-افتالمولوژی

پاپیل‌ادم (ادم دیسک بینایی): ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه.

آنیزوکوری (anisocoria): در هنگام آسیب عصب جمجمه‌ای ظاهر می‌شود.

ناهنجاری موقعیت چشم (ocular misalignment): در هنگام آسیب عصب جمجمه‌ای ظاهر می‌شود.

رتینوپاتی و نوروپاتی فشار خون بالا: به دنبال فشار خون بدخیم ناشی از نارسایی کلیوی همزمان ایجاد می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

علت اصلی TTP کاهش فعالیت ADAMTS13 است. ADAMTS13 یک پروتئاز است که مولتیمرهای بزرگ فون ویلبراند (vWF) را برش می‌دهد. هنگامی که فعالیت آن کاهش می‌یابد، مولتیمرهای بزرگ vWF برش نخورده و در جریان خون تجمع می‌یابند و میکروترومب‌های غنی از پلاکت تشکیل می‌شوند.

TTP مادرزادی (ارثی)

جهش ژن ADAMTS13 علت آن است و اغلب با محرک بارداری آشکار می‌شود. در TTP مادرزادی، خطر عود در بارداری به ۱۰۰٪ می‌رسد، در حالی که در نوع اکتسابی ۰ تا ۵۰٪ گزارش شده است³⁾.

عوامل محرک TTP اکتسابی

عفونت: سپسیس، عفونت سالمونلا و غیره⁸⁾.
بارداری: در اواخر بارداری، سطح vWF ۱.۵ تا ۳.۰ برابر افزایش می‌یابد و ADAMTS13 به ۲۵ تا ۳۰٪ کاهش می‌یابد³⁾.
بیماری‌های خودایمنی: لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، سندرم آنتی‌فسفولیپید (APS)، سندرم شوگرن و غیره¹⁾⁷⁾.
داروها: مهارکننده‌های تیروزین کیناز و غیره.
واکسن: مواردی از بروز پس از واکسیناسیون COVID-19 گزارش شده است که بیشترین موارد پس از واکسن BNT162b2 (7 مورد از 10 مورد در مقالات) ⁵⁾.
جراحی: مواردی از بروز پس از جراحی قلب (تعویض دریچه، TAVR) وجود دارد ⁴⁾.
عفونت HIV ⁷⁾.

Q آیا TTP ارثی است؟

TTP مادرزادی (سندرم آپشاو-شولمن) در اثر جهش در ژن ADAMTS13 ایجاد می‌شود و یک بیماری ارثی است. پایگاه داده NCBI ClinVar بیش از 260 محل جهش را ثبت کرده است که اغلب به صورت جهش‌های هتروزیگوت مرکب هستند. با این حال، حدود 95٪ از کل موارد TTP اکتسابی هستند و علت آن آنتی‌بادی‌های خودایمنی علیه ADAMTS13 است.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص TTP عمدتاً بر اساس تأیید دو مورد است: کم‌خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک (MAHA) و پورپورای ترومبوسیتوپنیک. درمان باید بدون انتظار برای نتیجه آزمایش فعالیت ADAMTS13 آغاز شود.

یافته‌های آزمایش خون

تعداد پلاکت: معمولاً <20×10⁹/L¹⁾.
هموگلوبین: معمولاً <8 g/dL (80 g/L)¹⁾.
LDH و بیلی روبین: به دلیل همولیز داخل عروقی افزایش می‌یابد¹⁾.
اسمیر خون محیطی: تأیید وجود گلبول‌های قرمز تکه‌تکه شده (schistocytes)²⁾.
رتیکولوسیت‌ها: افزایش²⁾.
هاپتوگلوبین: کاهش⁵⁾.
فعالیت ADAMTS13: کمتر از 10% ارزش تشخیصی قطعی دارد. مواردی با کمتر از 5% نیز گزارش شده است⁵⁾.
آنتی‌بادی ADAMTS13: برای تأیید TTP اکتسابی استفاده می‌شود²⁾.
تروپونین: نشانگر آسیب قلبی. سطح 0.25 میکروگرم در لیتر یا بیشتر یک پیش‌بینی‌کننده مستقل مرگ (نسبت شانس 2.87) در نظر گرفته می‌شود³⁾.

نمره PLASMIC

نمره PLASMIC یک سیستم امتیازدهی برای طبقه‌بندی خطر TTP است.

مورد	محتوا
PLT <30×10⁹/L	1 امتیاز
یافته‌های همولیز	1 امتیاز
بدون سرطان فعال	1 امتیاز
بدون سابقه پیوند عضو	1 امتیاز
MCV <90 fL	1 امتیاز
INR <1.5	1 امتیاز
Cr <2 mg/dL	1 امتیاز

0-4 امتیاز: خطر کم، 5 امتیاز: خطر متوسط، 6-7 امتیاز: خطر بالا⁴⁾.
حتی اگر فعالیت ADAMTS13 10-30% باشد، نمی توان TTP را رد کرد (بیماران با خطر متوسط و بالا)⁴⁾.

تشخیص افتراقی

در بارداری، افتراق از بیماری‌های زیر مهم است:

سندرم HELLP، سندرم اورمیک همولیتیک (HUS)، کبد چرب حاد، APS مامایی³⁾.

سایر بیماری‌هایی که با ADAMTS13 پایین همراه هستند شامل سپسیس، DIC، بیماری کبدی و مالاریا فالسیپاروم نیز باید افتراق داده شوند.

در صورت مشاهده یافته‌های چشمی، باید شرح حال دقیقی از سایر علائم سیستمیک گرفته شود و وجود پنج علامت کلاسیک TTP بررسی گردد.

۵. روش‌های درمانی استاندارد

تعویض پلاسما (پلاسمافرزیس)

تعویض پلاسما درمان خط اول است. چهار اثر زیر از آن انتظار می‌رود:

تامین ADAMTS13
حذف مهارکننده‌ها (آنتی‌بادی‌های خودی)
حذف مولتیمرهای vWF با وزن مولکولی فوق‌العاده بالا (UL-vWFM)
جایگزینی vWF طبیعی

در TTP بارداری، ۲۰۰۰ میلی‌لیتر در هر نوبت (۴۰-۶۰ میلی‌لیتر/کیلوگرم) یک تا دو بار در روز انجام می‌شود³⁾. میزان مرگ‌ومیر ۹۰٪ در صورت عدم درمان، با معرفی پلاسمافرز به ۱۰-۲۰٪ کاهش می‌یابد³⁾.

در صورت عدم وجود کمبود شدید اکتسابی ADAMTS13، تزریق پلاسمای تازه منجمد نیز یک گزینه است.

درمان با استروئید

گلوکوکورتیکوئیدها: در صورت شک بالینی متوسط به بالا، بلافاصله شروع می‌شود⁴⁾.
پالس استروئیدی: تجویز وریدی متیل‌پردنیزولون با دوز بالا.

ریتوکسیماب

به عنوان درمان کمکی در موارد مقاوم و عودکننده استفاده می‌شود.

دوز استاندارد: 375 mg/m² یک بار در هفته به مدت ۴ هفته⁵⁾.
دوز پایین (100 میلی‌گرم در هفته به مدت ۴ بار) نیز در مواردی به بهبودی کامل منجر شده است²⁾. میزان بهبودی کامل 83 تا 100٪ گزارش شده است²⁾.

سایر درمان‌ها

موارد مقاوم و عودکننده: داروهای سرکوب‌کننده ایمنی مانند وین‌کریستین سولفات و سیکلوفسفامید و همچنین اسپلنکتومی در نظر گرفته می‌شوند.
درمان چشمی برای ایسکمی شبکیه: فوتوکوآگولاسیون انجام می‌شود. این کار برای مقابله با عروق جدید انجام می‌شود.

Q چرا در TTP ترانسفوزیون پلاکت ممنوع است؟

در TTP، میکروترومب‌های غنی از پلاکت در عروق کوچک سراسر بدن تشکیل می‌شوند. تزریق پلاکت در این شرایط ممکن است تشکیل میکروترومب‌های بیشتر را تسریع کرده و وضعیت را بدتر کند. درمان خط اول پلاسمافرز است و تزریق پلاکت نباید انجام شود مگر در موارد خونریزی تهدیدکننده حیات.

Q درمان عوارض چشمی چگونه انجام می‌شود؟

در صورت بروز ایسکمی شبکیه، فتوکوآگولاسیون انجام می‌شود. این کار برای مقابله با عروق جدید ناشی از ایسکمی شبکیه صورت می‌گیرد. ادم پاپی ممکن است به دلیل افزایش فشار داخل جمجمه یا فشار خون بدخیم باشد و باید همزمان با درمان بیماری زمینه‌ای (TTP) مدیریت شود.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

مکانیسم بروز علائم چشمی در TTP ناشی از زنجیره تشکیل میکروترومب‌ها به دنبال کمبود ADAMTS13 است.

vWF پروتئینی است که از اندوتلیوم عروق و مگاکاریوسیت‌ها ترشح می‌شود و به طور طبیعی توسط ADAMTS13 بریده و تجزیه می‌شود. در TTP اکتسابی، آنتی‌بادی‌های خودایمن علیه ADAMTS13 تشکیل می‌شود و در نوع مادرزادی، جهش در ژن ADAMTS13 علت است.

کمبود یا کاهش فعالیت ADAMTS13 منجر به تجمع فاکتور فون ویلبراند با وزن مولکولی بالا (مولتیمرهای فوق‌بزرگ vWF) در جریان خون می‌شود که در برابر آنزیم‌های تجزیه‌کننده مقاوم هستند. این مولتیمرها به پلاکت‌ها متصل شده و ترومبوزهای میکروواسکولار غنی از پلاکت تشکیل می‌دهند که عروق کوچک سراسر بدن را مسدود می‌کنند. کم خونی ناشی از همولیز مکانیکی (کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک) نیز همزمان رخ می‌دهد.

مکانیسم بروز علائم چشمی

ترومبوزهای میکروواسکولار در عروق شبکیه و مشیمیه → اختلال در خون‌رسانی به شبکیه → خونریزی شبکیه، انسداد عروق و جداشدگی سروز شبکیه رخ می‌دهد.
تغییرات ثانویه به ایسکمی شبکیه → تشکیل عروق جدید.
اختلالات عصبی جمجمه‌ای ثانویه به ایسکمی ترومبوتیک → آنیزوکوری و انحراف چشم رخ می‌دهد.
نارسایی کلیوی همزمان → اورژانس فشار خون بالا (فشار خون بدخیم) → ادم پاپی، رتینوپاتی فشار خون بالا و نوروپاتی بینایی ایجاد می‌شود.

ارتباط با عوارض عصبی

شیوع سکته مغزی در TTP 13.9% گزارش شده است که در مقایسه با 6.3 تا 7.8% در افراد مسن عمومی بالاتر است ¹⁾. سندرم لوکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر (PRES) یک وضعیت است که می‌تواند با TTP همراه باشد و MRI با وزن انتشار (DWI) برای افتراق ادم عروقی از ادم سیتوتوکسیک مفید است ¹⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

کاپلاسیزوماب (caplacizumab)

یک نانوبادی انسانی‌سازی شده (آنتی‌بادی تک‌دامنه) است که دامنه A1 فاکتور فون ویلبراند (vWF) را هدف قرار می‌دهد. در مطالعه HERCULES، عادی‌سازی سریع‌تر تعداد پلاکت‌ها، کاهش تعداد جلسات پلاسمافرز و کاهش میزان عود تأیید شده است²⁾³⁾. همچنین اثر آن در TTP مقاوم به درمان گزارش شده است⁵⁾.

ADAMTS13 نوترکیب

در مرور موارد TTP بارداری توسط Xu و همکاران (2024)، نشان داده شده است که ADAMTS13 نوترکیب ممکن است با غلبه بر آنتی‌بادی‌های مهاری، فعالیت برش vWF را عادی‌سازی کند و به عنوان یک گزینه درمانی آینده مورد انتظار است³⁾.

سایر داروهای جدید درمانی

N-استیل‌سیستئین: اندازه و فعالیت vWF را کاهش می‌دهد³⁾.
بورتزومیب: برای کاهش آنتی‌بادی‌های ADAMTS13 بررسی می‌شود³⁾.
درمان جایگزینی آنزیم با پروتئین بیان‌شده از ژن: تحقیقات برای گزینه‌های درمانی آینده نزدیک در حال پیشرفت است.

امکان درمان بدون تعویض پلاسما

Galindo-Calvillo و همکاران (2021) یک مورد TTP عودکننده را گزارش کردند که در طول همه‌گیری COVID-19 بدون تعویض پلاسما و تنها با ریتوکسیماب با دوز پایین (100 میلی‌گرم/هفته × 4 بار) و پردنیزون (1 میلی‌گرم/کیلوگرم) به بهبودی کامل خونی دست یافت²⁾. در زیرمجموعه‌ای از بیماران TTP عودکننده پایدار بدون آسیب اندامی، امکان استراتژی درمانی بدون نیاز به تعویض پلاسما مطرح شده است.

TTP مرتبط با واکسن COVID-19

گزارش‌های بروز TTP پس از واکسیناسیون با BNT162b2 در ادبیات پزشکی بیشترین تعداد را دارد (7 مورد از 10 مورد) و بیشتر موارد پس از دوز دوم رخ داده است⁵⁾. مکانیسم تقلید اپیتوپی فرض شده است، اما برای اثبات رابطه علّی به تحقیقات بیشتری نیاز است.

8. منابع

Zhu H, Liu J-Y. Thrombotic thrombocytopenic purpura with neurological impairment: A Review. Medicine. 2022;101(49):e31851.
Galindo-Calvillo CD, Torres-Villalobos G, Higuera-Calleja J, et al. Treating thrombotic thrombocytopenic purpura without plasma exchange during the COVID-19 pandemic. Transfus Apher Sci. 2021;60:103107.
Xu J, Cai H, Xu J, et al. Case report of thrombotic thrombocytopenic purpura during pregnancy with a review of the relevant research. Medicine. 2024;103(20):e38112.
Shao X, Hao P, Dong X, et al. Thrombotic Thrombocytopenia Purpura (TTP) following emergent aortic valve replacement after a complicated TAVR procedure. J Cardiothorac Surg. 2024;19:545.
Hammami E, Mdhaffar M, Jamoussi K, et al. Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura After BNT162b2 COVID-19 Vaccine: Case Report and Literature Review. Lab Med. 2022.
Li P, Lv T, Chen S, et al. An ADAMTS13 mutation that causes hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:252.
Lin HC, Chen PC, Chen YF, et al. Concurrence of immune thrombocytopenic purpura and thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2023;17:38.
Wang Z, Xu H, Peng B, et al. Flavorubredoxin, a Candidate Trigger Related to Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:864087.