علائم چشمی هیستوسیتوز لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH)

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• HLH (هیستوسیتوز لنفوهیستوسیتی هموفاگوسیتیک) یک بیماری نادر چندارگانی ناشی از اختلال تنظیم ایمنی است که ممکن است با علائم چشمی همراه باشد.
• شایع‌ترین علامت چشمی خونریزی شبکیه است (55 نفر از 152 نفر، 36%).
• مواردی از HLH خانوادگی گزارش شده است که علائم چشمی قبل از علائم سیستمیک ظاهر می‌شوند.
• ژن‌های PRF1، UNC13D، STX11 و STXBP2 به عنوان ژن‌های عامل HLH خانوادگی شناخته می‌شوند.
• برای تشخیص از معیارهای HLH-2004 (حداقل 5 مورد از 8 معیار) استفاده می‌شود.
• درمان اختصاصی برای علائم چشمی وجود ندارد و درمان سیستمیک (اتوپوزید، دگزامتازون، سیکلوسپورین) اساس درمان است.
• HLH خانوادگی در صورت عدم درمان، 1 تا 2 ماه پس از تشخیص کشنده است. میزان مرگ و میر HLH ثانویه در بزرگسالان 41 تا 75% است.

1. علائم چشمی سندرم هموفاگوسیتیک لنفوهیستوسیتوز (HLH)

HLH (هموفاگوسیتیک لنفوهیستوسیتوز) یک بیماری نادر چندارگانی است که در اثر اختلال در تنظیم ایمنی ایجاد می‌شود. ویژگی آن فعال شدن بیش از حد ماکروفاژها و هیستوسیت‌ها و فاگوسیتوز سلول‌های خونی خودی است.

HLH به دو نوع اصلی تقسیم می‌شود.

• HLH خانوادگی (اولیه): ناشی از جهش‌های ژنی مانند PRF1، UNC13D، STX11 و STXBP2. میانگین سن تشخیص 1.8 سال و اغلب در سنین پایین رخ می‌دهد. بروز آن 1 تا 225 مورد در هر 300,000 تولد گزارش شده است. ¹⁾
• HLH ثانویه (اکتسابی): در اثر عفونت (شایع‌ترین EBV)، بیماری‌های خودایمنی، بدخیمی‌ها یا داروها (مانند مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی) ایجاد می‌شود. ^{2, 3, 4, 5)} میانگین سن تشخیص حدود 50 سال است.

ویژگی‌های بیماران HLH با علائم چشمی (بر اساس مرور 152 مورد از مقالات) در زیر آورده شده است.

• میانگین سن در زمان بروز علائم چشمی: 30.21±14.42 سال
• جنسیت: 62% مرد، 38% زن
• تقسیم‌بندی: 14 نفر خانوادگی، 138 نفر ثانویه

Q شایع‌ترین علامت چشمی در HLH چیست؟

A

در مرور متون 152 بیمار، خونریزی شبکیه در 55 نفر (36%) شایع‌ترین بود. پس از آن ورم ملتحمه (حدود 22%)، کراتیت (حدود 10%) و تورم سر عصب بینایی (10%) قرار دارند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علائم ذهنی زیر به عنوان علائم چشمی مرتبط با HLH گزارش شده‌اند.

• کاهش بینایی: ناشی از خونریزی شبکیه، جداشدگی سروزی شبکیه، یا ضایعات عصب بینایی.
• درد چشم و قرمزی: به دلیل التهاب ملتحمه، قرنیه، یا یووئیت.
• دوبینی و انحراف چشم: در صورت بروز اختلال حرکتی چشم ظاهر می‌شود. در HLH خانوادگی مرتبط با PRF1، موردی از انحراف حاد به داخل (15 پریسم دیوپتر) به عنوان اولین علامت گزارش شده است. ¹⁾
• تورم پلک: به دلیل نفوذ به اطراف کاسه چشم و پلک.

یافته‌های بالینی

یافته‌های اصلی که در معاینه چشم تأیید می‌شوند، بر اساس ناحیه نشان داده شده‌اند.

ناحیه	یافته اصلی
بخش خلفی (شبکیه)	خونریزی شبکیه (36%)، جداشدگی سروزی شبکیه (7%)، تشکیل غلاف دور عروقی
عصب بینایی	تورم دیسک بینایی (۱۰٪)
قسمت قدامی چشم	ملتحمه (حدود ۲۲٪)، قرنیه (حدود ۱۰٪)
حرکات چشم	محدودیت ابداکشن، اختلال حرکات ساکادیک و تعقیبی آهسته

در یک مورد HLH خانوادگی (پسر ۱۱ ساله، جهش PRF1)، آنژیوگرافی فلورسین (FFA) نشت موضعی عروقی مطابق با تشکیل غلاف دور عروقی را نشان داد و ایسکمی مشاهده نشد. OCT ماکولا طبیعی بود. ¹⁾

از نظر هیستوپاتولوژی، نفوذ هیستوسیت‌ها در ترابکول و مشیمیه مشاهده می‌شود.

Q آیا علائم چشمی می‌توانند قبل از علائم سیستمیک ظاهر شوند؟

A

بله. مواردی از HLH خانوادگی مرتبط با PRF1 گزارش شده است که در آنها استرابیسم حاد همگرا و یووئیت میانی (snowball و تشکیل غلاف دور عروقی) به عنوان اولین علائم ظاهر شده و قبل از علائم سیستمیک بروز کرده‌اند. ¹⁾ ارزیابی چشم‌پزشکی در بررسی سیستمیک HLH مهم است.

3. علل و عوامل خطر

علل HLH

• خانوادگی: جهش‌های ژن PRF1 (پرفورین)، UNC13D، STX11 و STXBP2 علل اصلی هستند. در یک مطالعه چندمرکزی در عربستان سعودی (25 مورد)، جهش PRF1 شایع‌ترین بود. ¹⁾
• عفونی (ثانویه): ویروس اپشتین-بار شایع‌ترین پاتوژن است. HLH مرتبط با آنسفالیت EBV در کودکان مبتلا به SLE نیز گزارش شده است. ⁴⁾
• دارویی (ثانویه): HLH ناشی از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI) گزارش شده است. یک مورد HLH ناشی از آتزولیزوماب گزارش شده است. ³⁾
• مرتبط با بیماری خودایمنی (ثانویه): همراه با SLE، بیماری استیل بزرگسالان و غیره رخ می‌دهد. بروز HLH در بیماران SLE تحت درمان با IFN-alpha نیز گزارش شده است. ⁵⁾

عوامل خطر عوارض چشمی

وانگ و همکاران در 133 نفر از 1525 نفر (حدود 39%) ناهنجاری چشمی را تأیید کردند. عوامل خطر عوارض چشمی به شرح زیر است.

• سن بالا
• بیماری خودایمنی همراه
• کاهش گلبول‌های قرمز
• کاهش پلاکت
• افزایش فیبرینوژن (Fib)

توضیح تخصصی

کاهش پلاکت علت مستقیم خونریزی شبکیه است. افزایش نفوذپذیری عروق ناشی از سیتوکین‌های اضافی در مکانیسم جداشدگی سروزی شبکیه نقش دارد. ارزیابی چشم‌پزشکی جزء مهمی در مراقبت از HLH است.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

معیارهای تشخیصی HLH-2004

برای تشخیص HLH از معیارهای HLH-2004 استفاده می‌شود. تشخیص با داشتن حداقل ۵ مورد از ۸ معیار زیر انجام می‌شود. ^{1, 2, 4)}

1. تب
2. بزرگ‌شدگی طحال
3. کاهش سلول‌های خونی (در دو یا بیش از دو رده): هموگلوبین <9 گرم/دسی‌لیتر، پلاکت <100×10⁹/لیتر، نوتروفیل <1.0×10⁹/لیتر
4. تری‌گلیسیرید بالا (TG ≥3.0 میلی‌مول/لیتر) یا فیبرینوژن پایین (Fib ≤1.5 گرم/لیتر)
5. وجود تصاویر خون‌خواری در مغز استخوان، طحال یا غدد لنفاوی
6. کاهش یا فقدان فعالیت سلول‌های کشنده طبیعی (NK)
7. فریتین سرم بالا (≥500 میکروگرم/لیتر)
8. افزایش گیرنده محلول اینترلوکین-2 (sIL-2R ≥2400 واحد بین‌المللی/میلی‌لیتر)

معیار HLH-2004

هدف: معیار تشخیصی که عمدتاً برای HLH خانوادگی و موارد کودکان استفاده می‌شود.

حساسیت: نیاز به حداقل 5 مورد از 8 معیار دارد.

تشخیص مولکولی: تشخیص قطعی با شناسایی جهش‌هایی مانند PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp) امکان‌پذیر است. ¹⁾

H-score

هدف: ابزار امتیازدهی مفید برای HLH بزرگسالان و HLH ثانویه (سندرم هموفاگوسیتیک واکنشی).

حد آستانه: 138 تا 169 امتیاز. حد آستانه 169 امتیاز، 90% طبقه‌بندی صحیح را نشان می‌دهد. ³⁾

ویژگی: بر اساس یافته‌های بالینی و آزمایشگاهی، به تشخیص احتمالی کمک می‌کند.

معاینات چشمی

در معاینه چشم، موارد زیر انجام می‌شود:

• معاینه با لامپ شکاف: ارزیابی التهاب بخش قدامی چشم و یافته‌های قرنیه
• معاینه ته چشم با مردمک گشاد شده: تأیید خونریزی شبکیه، تورم دیسک بینایی و تشکیل غلاف اطراف عروق
• آنژیوگرافی فلورسئین (FFA) : ارزیابی نشت عروقی و ایسکمی¹⁾
• توموگرافی انسجام نوری (OCT) : ارزیابی مورفولوژی ماکولا
• آنژیوگرافی OCT (OCTA) و ICGA : ارزیابی دقیق ساختار عروقی

بررسی‌های سیستمیک

در صورت مشکوک بودن به HLH، بررسی‌های سیستمیک زیر مهم هستند.

• بررسی ژنتیکی (WES) : شناسایی جهش‌های PRF1، UNC13D و غیره. ¹⁾ در HLH خانوادگی مرتبط با PRF1، توالی‌یابی کامل اگزوم برای تشخیص مفید است.
• MRI: ارزیابی HLH عصبی. ممکن است سیگنال بالا در T2/FLAIR و اثر کنتراست مشاهده شود. ¹⁾
• بیوپسی مغز استخوان: تأیید فاگوسیتوز سلول‌های خونی

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان اختصاصی برای علائم چشمی وجود ندارد. علائم چشمی با درمان سیستمیک HLH بهبود می‌یابند. ¹⁾

HLH خانوادگی (کودکان)

پروتکل HLH-2004 درمان استاندارد است.

• القاء بهبودی: دگزامتازون (10 میلی‌گرم/مترمربع/روز) + اتوپوزید + IVIG ماهانه (17 هفته) ¹⁾
• متوترکسات داخل نخاعی (MTX): برای HLH عصبی اضافه می‌شود
• پیوند سلول‌های بنیادی خونساز (HSCT): برای بهبودی طولانی‌مدت ضروری است. پس از القای بهبودی انجام می‌شود. ¹⁾

در یک مورد HLH مرتبط با PRF1، به دلیل عدم پاسخ به متیل‌پردنیزولون وریدی، IVIG و پلاسمافرز، به پروتکل HLH-2004 تغییر یافت و پس از 17 هفته برای HSCT به بیمارستان دیگری منتقل شد. در این مورد، یافته‌های چشمی در طول دوره پایدار بود و پیشرفتی در یافته‌های بخش خلفی چشم مشاهده نشد. ¹⁾

HLH ثانویه (بزرگسالان)

• رژیم پایه: استروئید + IVIG + اتوپوزید + سیکلوسپورین (CsA) ²⁾
• مثال خاص (مورد همراه با SLE): پالس متیل‌پردنیزولون ۲۰۰ میلی‌گرم در روز به مدت ۵ روز + اتوپوزاید ۱۰۰ میلی‌گرم ۳ بار در هفته (مجموع ۱۰۰۰ میلی‌گرم) + سیکلوسپورین A ۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز⁵⁾
• مورد HLH ناشی از ICI: دگزامتازون 20 میلی‌گرم + توسیلیزوماب 8 میلی‌گرم/کیلوگرم + آناکینرا + MMF + اتوپوزید 100 میلی‌گرم/متر مربع³⁾
• مورد HLH مرتبط با EBV: IVIG + CsA + پردنیزولون⁴⁾

درمان هدفمند جدید

• ruxolitinib (مهارکننده JAK1-2): ممکن است در مسدود کردن سیگنال‌های سیتوکینی مؤثر باشد³⁾
• anakinra (مهارکننده IL-1): انتظار می‌رود اثر ضدالتهابی داشته باشد³⁾
• tocilizumab (مهارکننده IL-6): برای کنترل طوفان سیتوکین استفاده می‌شود ³⁾
• emapalumab (آنتی‌بادی ضد IFN-γ): کاربرد آن در HLH خانوادگی در حال بررسی است ¹⁾

نکات احتیاطی در درمان

• استفاده طولانی مدت از استروئیدها ممکن است منجر به گلوکوم استروئیدی شود.
• HLH خانوادگی در صورت عدم درمان، طی ۱ تا ۲ ماه پس از تشخیص کشنده است. شروع زودهنگام درمان ضروری است.
• میزان مرگ و میر HLH ثانویه بزرگسالان ۴۱ تا ۷۵٪ است و میانگین بقای کلی در یک گروه ۶۸ نفری در ایالات متحده ۴ ماه گزارش شده است. ²⁾

Q آیا درمان اختصاصی برای علائم چشمی وجود دارد؟

A

درمان اختصاصی برای علائم چشمی وجود ندارد. درمان سیستمیک HLH (پروتکل HLH-2004 با محوریت اتوپوزید، دگزامتازون و سیکلوسپورین) علائم چشمی را نیز بهبود می‌بخشد.¹⁾ با این حال، باید مراقب گلوکوم ناشی از استروئید در اثر مصرف طولانی‌مدت استروئید بود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

عوارض چشمی HLH احتمالاً از طریق مکانیسم‌های زیر ایجاد می‌شوند:

طوفان سیتوکینی و اختلال تنظیم ایمنی

• تولید بیش از حد سیتوکین‌های Th1: IFN-γ، TNF-α، IL-6، IL-10، IL-12 و sIL-2R به طور قابل توجهی افزایش می‌یابند.
• فعالیت پایدار سلول‌های T CD8⁺ : به دلیل اختلال در تنظیم ایمنی ادامه می‌یابد.
• کمبود PRF1 (HLH خانوادگی) : به دلیل نقص عملکرد پرفورین، سلول‌های T سیتوتوکسیک قادر به کشتن سلول‌های هدف نیستند و فعال‌سازی ایمنی غیرطبیعی ادامه می‌یابد.¹⁾

تأثیر بر بافت چشم

• خونریزی شبکیه : ترومبوسیتوپنی (پلاکت <100×10⁹/L) علت اصلی است.
• جداشدگی سروزی شبکیه : ناشی از افزایش نفوذپذیری عروق به دلیل سایتوکاین‌ها و نفوذ هیستوسیت‌ها به کوروئید.
• تشکیل غلاف دور عروقی : تغییر التهابی ناشی از نفوذ لنفوسیت‌ها و هیستوسیت‌ها در اطراف عروق است.¹⁾
• تورم دیسک بینایی: ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه یا نفوذ هیستوسیت‌ها به اطراف عصب بینایی.
• یافته‌های پاتولوژی بافتی: نفوذ هیستوسیت‌ها به ترابکولا و مشیمیه در نمونه‌های کالبدگشایی تأیید شده است.

---

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

برای بیماران: حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی ارائه شود. این اطلاعات مرجع برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های پزشکی آینده است.

شناسایی وضعیت عوارض چشمی از طریق غربالگری در مقیاس بزرگ

وانگ و همکاران (2023) یک مطالعه غربالگری روی 1525 نفر انجام دادند و گزارش کردند که در 133 نفر (حدود 39%) ناهنجاری چشمی تأیید شد. عوامل خطر عوارض چشمی شامل سن بالا، بیماری خودایمنی، کاهش گلبول قرمز، کاهش پلاکت و افزایش فیبرینوژن شناسایی شد.

گزارش موارد اولیه علائم چشمی در HLH خانوادگی مرتبط با PRF1

الزعابی و همکاران (2025) موردی از یک پسر 11 ساله با جهش missense هموزیگوت در ژن PRF1 (c.1081A>G p.(Arg361Trp)) گزارش کردند که در آن استرابیسم حاد همگرا (15 پریزم دیوپتر) و یووئیت میانی (snowball، غلاف دور عروقی) قبل از علائم سیستمیک ظاهر شد. ¹⁾ این مورد نشان می‌دهد که علائم چشمی ممکن است به عنوان اولین و تنها تظاهر HLH ظاهر شوند.

توسعه درمان‌های هدفمند جدید

روبیو-پرز و همکاران (2022) گزارش کردند که یک رژیم چندهدفه شامل روکسولیتینیب، آناکینرا و توسیلیزوماب برای HLH ناشی از آتزولیزوماب به کار رفت و پاسخ درمانی به دست آمد. ³⁾ درمان‌های هدفمند سیتوکینی مانند مهار JAK، مهار IL-1 و مهار IL-6 به عنوان رویکردهای جدید برای HLH مقاوم به استروئید در حال تحقیق هستند.

emapalumab (آنتی‌بادی مونوکلونال ضد IFN-γ) برای درمان HLH خانوادگی امیدوارکننده است و مهار طوفان سیتوکینی از طریق مسدود کردن مسیر IFN-γ به عنوان مکانیسم اصلی اثر آن بررسی می‌شود. ¹⁾

---

8. منابع

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.