Triệu chứng mắt của bệnh thực bào lympho mô bào (HLH)

Điểm chính cần biết

HLH (Hội chứng thực bào lympho máu) là một bệnh hiếm gặp ở nhiều cơ quan do rối loạn điều hòa miễn dịch, có thể kèm theo triệu chứng ở mắt.
Triệu chứng mắt phổ biến nhất là xuất huyết võng mạc (55/152 bệnh nhân, 36%).
Các trường hợp HLH gia đình đã được báo cáo có triệu chứng mắt xuất hiện trước triệu chứng toàn thân.
Các gen gây bệnh HLH gia đình đã biết bao gồm PRF1, UNC13D, STX11 và STXBP2.
Chẩn đoán sử dụng tiêu chuẩn HLH-2004 (đáp ứng 5/8 tiêu chí).
Không có phương pháp điều trị đặc hiệu cho triệu chứng mắt, điều trị toàn thân (etoposide, dexamethasone, cyclosporine) là cơ bản.
HLH gia đình nếu không điều trị sẽ gây tử vong trong vòng 1-2 tháng sau chẩn đoán. Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân HLH thứ phát người lớn là 41-75%, rất cao.

1. Triệu chứng mắt của bệnh thực bào máu lympho mô bào (HLH)

HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis: bệnh thực bào máu lympho mô bào) là một bệnh đa cơ quan hiếm gặp do rối loạn điều hòa miễn dịch. Đặc điểm là đại thực bào và mô bào hoạt hóa quá mức, thực bào các tế bào máu của cơ thể.

HLH được phân thành hai loại chính.

HLH gia đình (HLH nguyên phát): Do đột biến gen PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2. Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 1,8 tuổi, thường khởi phát trẻ. Tỷ lệ mắc được báo cáo là 1-225 ca trên 300.000 trẻ sinh sống. ¹⁾
HLH thứ phát (HLH mắc phải): Khởi phát do nhiễm trùng (EBV là phổ biến nhất), bệnh tự miễn, khối u ác tính, thuốc (như thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch). ^{2, 3, 4, 5)} Tuổi trung bình khi chẩn đoán khoảng 50 tuổi.

Đặc điểm của bệnh nhân HLH có triệu chứng mắt (tổng hợp từ 152 bệnh nhân trong y văn) được trình bày dưới đây.

Tuổi trung bình khi có triệu chứng mắt: 30,21 ± 14,42 tuổi
Giới tính: Nam 62%, Nữ 38%
Phân loại: Gia đình 14 trường hợp, Thứ phát 138 trường hợp

Q Triệu chứng mắt thường gặp nhất trong HLH là gì?

Theo tổng hợp từ 152 bệnh nhân trong y văn, xuất huyết võng mạc là triệu chứng phổ biến nhất với 55 trường hợp (36%). Tiếp theo là viêm kết mạc (khoảng 22%), viêm giác mạc (khoảng 10%), và phù gai thị (10%).

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng cơ năng

Các triệu chứng cơ năng về mắt sau đây đã được báo cáo trong HLH.

Giảm thị lực: Do xuất huyết võng mạc, bong võng mạc thanh dịch, bệnh lý thần kinh thị giác, v.v.
Đau mắt, đỏ mắt: Do viêm kết mạc, viêm giác mạc, viêm màng bồ đào phối hợp.
Song thị, lác: Xuất hiện khi có rối loạn vận động nhãn cầu. Đã có báo cáo về trường hợp HLH gia đình liên quan PRF1 với lác trong cấp tính (15 đi-ốp lăng kính) là triệu chứng khởi phát. ¹⁾
Sưng mí mắt: Do thâm nhiễm quanh hốc mắt và mí mắt.

Dấu hiệu lâm sàng

Các dấu hiệu chính được xác nhận qua khám mắt được trình bày theo từng vị trí.

Vị trí	Dấu hiệu chính
Hậu đoạn (võng mạc)	Xuất huyết võng mạc (36%), bong võng mạc thanh dịch (7%), bao quanh mạch máu
Thần kinh thị giác	Phù gai thị (10%)
Tiền đoạn	Viêm kết mạc (khoảng 22%), viêm giác mạc (khoảng 10%)
Vận động nhãn cầu	Hạn chế dạng, rối loạn vận động xung động và theo dõi chậm

Trong trường hợp HLH gia đình (bé trai 11 tuổi, đột biến PRF1), chụp mạch huỳnh quang (FFA) cho thấy rò rỉ mạch khu trú tương ứng với việc hình thành bao quanh mạch, không phát hiện thiếu máu cục bộ. OCT hoàng điểm bình thường. ¹⁾

Về mặt mô bệnh học, có sự thâm nhiễm tế bào mô ở bè củng mạc và hắc mạc.

Q Triệu chứng mắt có thể xuất hiện trước triệu chứng toàn thân không?

Có. Đã có báo cáo về trường hợp HLH gia đình liên quan PRF1 với biểu hiện khởi phát là lác trong cấp tính và viêm màng bồ đào trung gian (snowball, hình thành bao quanh mạch), xuất hiện trước triệu chứng toàn thân. ¹⁾ Khi đánh giá toàn diện HLH, việc thăm khám mắt cũng rất quan trọng.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân HLH

Gia đình: Đột biến gen PRF1 (perforin), UNC13D, STX11, STXBP2 là nguyên nhân chính. Trong một nghiên cứu đa trung tâm tại Ả Rập Saudi (25 ca), đột biến PRF1 là thường gặp nhất. ¹⁾
Nhiễm trùng (thứ phát): EBV là tác nhân phổ biến nhất. Cũng có báo cáo về HLH liên quan viêm não do EBV ở trẻ bị SLE. ⁴⁾
Do thuố (thứ phát): HLH do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) đã được báo cáo. Có báo cáo ca bệnh HLH do atezolizumab gây ra. ³⁾
Liên quan đến bệnh tự miễn (thứ phát): Xảy ra kèm theo SLE, bệnh Still ở người lớn, v.v. Cũng có báo cáo về khởi phát HLH ở bệnh nhân SLE được điều trị bằng IFN-alpha. ⁵⁾

Yếu tố nguy cơ biến chứng mắt

Wang và cộng sự đã xác nhận bất thường về mắt ở 133 trong số 1.525 bệnh nhân (khoảng 39%). Các yếu tố nguy cơ của biến chứng mắt bao gồm:

Tuổi cao
Có bệnh tự miễn kèm theo
Giảm hồng cầu
Giảm tiểu cầu
Tăng fibrinogen (Fib)

4. Phương pháp chẩn đoán và xét nghiệm

Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004

Chẩn đoán HLH sử dụng tiêu chuẩn HLH-2004. Chẩn đoán được xác định khi có ≥5/8 tiêu chí sau. ^{1, 2, 4)}

Sốt
Lách to
Giảm tế bào máu (≥2 dòng): Hb <9 g/dL, PLT <100×10⁹/L, Neu <1.0×10⁹/L
Tăng triglyceride máu (TG ≥3.0 mmol/L) hoặc giảm fibrinogen máu (Fib ≤1.5 g/L)
Hình ảnh thực bào tế bào máu trong tủy xương, lách, hạch bạch huyết
Giảm hoặc mất hoạt tính tế bào NK
Tăng ferritin máu (≥500 μg/L)
Tăng sIL-2R (≥2400 IU/mL)

Tiêu chuẩn HLH-2004

Đối tượng: Tiêu chuẩn chẩn đoán chủ yếu dùng cho HLH gia đình và trẻ em.

Độ nhạy: Yêu cầu đáp ứng ít nhất 5 trong số 8 tiêu chí.

Chẩn đoán phân tử: Có thể chẩn đoán xác định bằng cách xác định các đột biến như PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp). ¹⁾

H-score

Đối tượng: Công cụ tính điểm hữu ích cho HLH thứ phát ở người lớn (hội chứng thực bào máu phản ứng).

Ngưỡng cắt: 138–169 điểm. Ở ngưỡng cắt 169 điểm, cho thấy phân loại chính xác 90%. ³⁾

Đặc điểm: Hỗ trợ chẩn đoán dựa trên xác suất từ các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm.

Khám mắt

Khám mắt bao gồm các nội dung sau:

Khám bằng đèn khe (sinh hiển vi): Đánh giá viêm phần trước mắt và các dấu hiệu giác mạc
Soi đáy mắt giãn đồng tử: Xác nhận xuất huyết võng mạc, phù gai thị, và bao quanh mạch máu
Chụp mạch huỳnh quang (FFA): Đánh giá rò rỉ mạch máu và thiếu máu cục bộ¹⁾
Chụp cắt lớp quang học (OCT): Đánh giá hình thái vùng hoàng điểm
Chụp mạch OCT (OCTA) và ICGA: Đánh giá chi tiết cấu trúc mạch máu

Khám toàn thân

Khi nghi ngờ HLH, các xét nghiệm toàn thân sau đây rất quan trọng.

Xét nghiệm di truyền (WES): Xác định đột biến PRF1, UNC13D, v.v. ¹⁾ Phân tích toàn bộ exome hữu ích trong chẩn đoán HLH gia đình liên quan đến PRF1.
MRI: Đánh giá HLH thần kinh. Có thể thấy tín hiệu cao trên T2/FLAIR và ngấm thuốc. ¹⁾
Sinh thiết tủy xương: Xác nhận hình ảnh thực bào máu

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có điều trị đặc hiệu cho triệu chứng mắt. Điều trị toàn thân HLH sẽ cải thiện cả triệu chứng mắt. ¹⁾

HLH gia đình (trẻ em)

Phác đồ HLH-2004 là điều trị tiêu chuẩn.

Tấn công lui bệnh: Dexamethasone (10 mg/m²/ngày) + etoposide + IVIG hàng tháng (17 tuần) ¹⁾
Methotrexat nội tủy (MTX): Được thêm vào cho HLH thần kinh
Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT): Cần thiết để đạt được thuyên giảm lâu dài. Được thực hiện sau khi đạt thuyên giảm. ¹⁾

Trong trường hợp HLH liên quan đến PRF1, bệnh nhân không đáp ứng với methylprednisolone tiêm tĩnh mạch, IVIG và trao đổi huyết tương, do đó đã chuyển sang phác đồ HLH-2004 và được chuyển viện để ghép HSCT sau 17 tuần. Trong trường hợp này, các dấu hiệu ở mắt ổn định trong suốt quá trình và không có tiến triển ở các tổn thương hậu phòng. ¹⁾

HLH thứ phát (người lớn)

Phác đồ cơ bản: Corticosteroid + IVIG + etoposide + cyclosporine (CsA) ²⁾
Ví dụ cụ thể (trường hợp kết hợp SLE): Methylprednisolone pulse 200 mg/ngày × 5 ngày + etoposide 100 mg × 3 lần/tuần (tích lũy 1000 mg) + CsA 50 mg 2 lần/ngày ⁵⁾
Trường hợp HLH do ICI gây ra: Dexamethasone 20 mg + tocilizumab 8 mg/kg + anakinra + MMF + etoposide 100 mg/m² ³⁾
Trường hợp HLH liên quan đến EBV: IVIG + CsA + prednisolone ⁴⁾

Liệu pháp nhắm đích mới

ruxolitinib (thuốc ức chế JAK1-2): có thể hiệu quả trong việc chặn tín hiệu cytokine ³⁾
anakinra (thuốc ức chế IL-1): được kỳ vọng có tác dụng chống viêm ³⁾
tocilizumab (thuốc ức chế IL-6): được sử dụng để kiểm soát cơn bão cytokine ³⁾
emapalumab (kháng thể kháng IFN-γ): đang được nghiên cứu ứng dụng cho HLH gia đình ¹⁾

Q Có phương pháp điều trị đặc hiệu cho triệu chứng mắt không?

Không có phương pháp điều trị đặc hiệu cho triệu chứng mắt. Điều trị toàn thân cho HLH (phác đồ HLH-2004 chủ yếu gồm etoposide, dexamethasone, cyclosporine) cũng cải thiện triệu chứng mắt. ¹⁾ Tuy nhiên, cần chú ý đến bệnh tăng nhãn áp do steroid khi sử dụng steroid kéo dài.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế bệnh sinh chi tiết

Các biến chứng mắt của HLH được cho là xảy ra do các cơ chế sau:

Cơn bão cytokine và rối loạn điều hòa miễn dịch

Sản xuất quá mức Th1 cytokine: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12, sIL-2R tăng rõ rệt.
Hoạt hóa kéo dài tế bào T CD8⁺: Do sự phá vỡ điều hòa miễn dịch.
Thiếu hụt PRF1 (HLH gia đình): Rối loạn chức năng perforin khiến tế bào T gây độc không thể tiêu diệt tế bào đích, dẫn đến hoạt hóa miễn dịch bất thường kéo dài. ¹⁾

Ảnh hưởng đến mô mắt

Xuất huyết võng mạc: Nguyên nhân chính là giảm tiểu cầu (tiểu cầu <100×10⁹/L).
Bong võng mạc dạng thanh dịch: Nguyên nhân do tăng tính thấm mạch máu bởi cytokine và thâm nhiễm tế bào mô vào hắc mạc.
Tạo bao quanh mạch máu: Là thay đổi viêm do thâm nhiễm tế bào lympho và tế bào mô quanh mạch. ¹⁾
Phù gai thị: Do tăng áp lực nội sọ hoặc thâm nhiễm tế bào mô quanh dây thần kinh thị giác.
Kết quả mô bệnh học: Thâm nhiễm tế bào mô vào vùng bè và hắc mạc đã được xác nhận trong các ca tử thi.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Nắm bắt thực trạng biến chứng mắt thông qua sàng lọc quy mô lớn

Wang và cộng sự (2023) đã tiến hành một nghiên cứu sàng lọc trên 1.525 người và báo cáo rằng 133 người (khoảng 39%) có bất thường về mắt. Các yếu tố nguy cơ của biến chứng mắt được xác định bao gồm tuổi cao, bệnh tự miễn, giảm hồng cầu, giảm tiểu cầu và tăng fibrinogen.

Báo cáo về trường hợp khởi phát triệu chứng mắt đầu tiên trong HLH gia đình liên quan đến PRF1

Alzuabi và cộng sự (2025) đã báo cáo một trường hợp bé trai 11 tuổi mang đột biến đồng hợp tử sai nghĩa trên gen PRF1 (c.1081A>T p.(Arg361Trp)), trong đó lác trong cấp tính (15 đi-ốp lăng kính) và viêm màng bồ đào trung gian (snowball, bao quanh mạch máu) xuất hiện trước các triệu chứng toàn thân. ¹⁾ Trường hợp này cho thấy triệu chứng mắt có thể là biểu hiện đầu tiên và duy nhất của HLH.

Phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu mới

Rubio-Perez và cộng sự (2022) đã báo cáo áp dụng phác đồ đa mục tiêu bao gồm ruxolitinib, anakinra và tocilizumab cho bệnh nhân HLH do atezolizumab gây ra và đạt được đáp ứng điều trị. ³⁾ Các liệu pháp nhắm mục tiêu cytokine như ức chế JAK, ức chế IL-1 và ức chế IL-6 đang được nghiên cứu như một hướng tiếp cận mới cho HLH kháng steroid.

emapalumab (kháng thể đơn dòng kháng IFN-γ) được kỳ vọng có chỉ định cho HLH gia đình, và việc kiểm soát cơn bão cytokine thông qua ức chế con đường IFN-γ đang được nghiên cứu như cơ chế tác dụng chính. ¹⁾

8. Tài liệu tham khảo

Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.