혈구탐식성 림프조직구증(HLH)의 안구 증상

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• HLH(혈구탐식성 림프조직구증)는 면역 조절 이상으로 인한 드문 다기관 질환으로, 안구 증상을 동반할 수 있습니다.
• 가장 흔한 안구 증상은 망막 출혈입니다(152명 중 55명, 36%).
• 가족성 HLH에서 안구 증상이 전신 증상보다 먼저 나타나는 사례가 보고되었습니다.
• 가족성 HLH의 원인 유전자로는 PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2가 알려져 있습니다.
• 진단에는 HLH-2004 기준(8개 항목 중 5개 충족)이 사용됩니다.
• 안구 증상에 대한 특이적 치료는 없으며, 전신 치료(에토포사이드, 덱사메타손, 사이클로스포린)가 기본입니다.
• 가족성 HLH는 치료하지 않으면 진단 후 12개월 내에 치명적입니다. 이차성 HLH 성인 환자의 사망률은 4175%로 높습니다.

1. 혈구탐식성 림프조직구증(HLH)의 안구 증상

HLH(혈구탐식성 림프조직구증)는 면역 조절 장애로 인해 발생하는 드문 다기관 질환입니다. 대식세포와 조직구가 과도하게 활성화되어 자신의 혈구를 탐식하는 것이 특징입니다.

HLH는 크게 두 가지 유형으로 분류됩니다.

• 가족성 HLH(원발성 HLH): PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 등의 유전자 돌연변이로 인해 발생합니다. 진단 시 평균 연령은 1.8세로 조기 발병이 많습니다. 발생률은 출생 30만 명당 1~225명으로 보고됩니다. ¹⁾
• 이차성 HLH(후천성 HLH): 감염(가장 흔한 EBV), 자가면역 질환, 악성 종양 또는 약물(면역관문억제제 등)에 의해 유발됩니다. ^{2, 3, 4, 5)} 진단 시 평균 연령은 약 50세입니다.

안구 증상을 보이는 HLH 환자의 특성(152명의 문헌 검토 집계)은 다음과 같습니다.

• 안구 증상 시 평균 연령: 30.21±14.42세
• 성별: 남성 62%, 여성 38%
• 구분: 가족성 14명, 이차성 138명

Q HLH에서 가장 흔한 안구 증상은 무엇인가?

A

문헌 검토 152명의 집계에서 망막 출혈이 55명(36%)으로 가장 많았습니다. 다음으로 결막염(약 22%), 각막염(약 10%), 시신경 유두 부종(10%)이 뒤를 이었습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

HLH에 동반된 안구 증상으로 다음과 같은 자각 증상이 보고되었습니다.

• 시력 저하: 망막 출혈, 장액성 망막 박리, 시신경 병변 등으로 인해 발생합니다.
• 안통 및 충혈: 결막염, 각막염, 포도막염 합병으로 인해 발생합니다.
• 복시 및 사시: 안구 운동 장애가 발생한 경우 나타납니다. PRF1 관련 가족성 HLH에서 급성 내사시(15프리즘 디옵터)가 초발 증상이었던 증례가 보고되었습니다. ¹⁾
• 눈꺼풀 부종: 안와 및 눈꺼풀 주위 침윤으로 인해 발생합니다.

임상 소견

안과 검사에서 확인되는 주요 소견을 부위별로 제시합니다.

부위	주요 소견
후안부(망막)	망막 출혈(36%), 장액성 망막 박리(7%), 혈관 주위 초형성
시신경	시신경 유두 부종 (10%)
전안부	결막염 (약 22%), 각막염 (약 10%)
안구 운동	외전 제한, 느린 단속성 및 추적 운동 장애

가족성 HLH 증례(11세 남아, PRF1 변이)에서 형광안저혈관조영(FFA)상 혈관주위초형성에 해당하는 국소적 혈관누출이 확인되었고, 허혈은 확인되지 않았습니다. 황반부 OCT는 정상이었습니다. ¹⁾

조직병리학적으로 섬유주 및 맥락막에 조직구 침윤이 관찰됩니다.

Q 안증상이 전신증상에 선행할 수 있습니까?

A

있습니다. PRF1 관련 가족성 HLH에서 급성 내사시 및 중간부 포도막염(스노우볼, 혈관주위초형성)이 초발 증상으로 나타나 전신증상에 선행한 증례가 보고되었습니다. ¹⁾ HLH의 전신 검사 시 안과적 평가도 중요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

HLH의 원인

• 가족성: PRF1(퍼포린), UNC13D, STX11, STXBP2 유전자 돌연변이가 주요 원인입니다. 사우디아라비아의 다기관 연구(25예)에서 PRF1 돌연변이가 가장 빈번했습니다. ¹⁾
• 감염성(이차성): EBV 감염이 가장 흔한 병원체입니다. 소아 SLE에 합병된 EBV 뇌염 관련 HLH도 보고되었습니다. ⁴⁾
• 약물성(이차성): 면역관문억제제(ICI)로 인한 HLH가 보고되었습니다. 아테졸리주맙 유발 HLH의 증례 보고가 있습니다. ³⁾
• 자가면역질환 관련(이차성): SLE, 성인 스틸병 등에 합병됩니다. IFN-알파 투여를 받은 SLE 환자에서 HLH 발병도 보고되었습니다. ⁵⁾

안구 합병증의 위험 인자

Wang 등은 1,525명 중 133명(약 39%)에서 안구 이상을 확인했습니다. 안구 합병증의 위험 인자로 다음이 언급됩니다.

• 고령
• 자가면역질환 동반
• 적혈구 감소증
• 혈소판 감소증
• 피브리노겐(Fib) 상승

전문적 보충

혈소판 감소증은 망막 출혈의 직접적인 원인이 됩니다. 사이토카인 과잉으로 인한 혈관 투과성 증가는 장액성 망막 박리의 기전에 관여합니다. 안과적 평가는 HLH 진료에서 중요한 요소입니다.

4. 진단 및 검사 방법

HLH-2004 진단 기준

HLH 진단에는 HLH-2004 기준이 사용됩니다. 다음 8개 항목 중 5개 이상을 충족하면 진단합니다. ^{1, 2, 4)}

1. 발열
2. 비장 비대
3. 혈구감소증(2계열 이상): Hb <9 g/dL, PLT <100×10⁹/L, Neu <1.0×10⁹/L
4. 고중성지방혈증(TG ≥3.0 mmol/L) 또는 저섬유소원혈증(Fib ≤1.5 g/L)
5. 골수, 비장, 림프절에서의 혈구탐식현상
6. NK 세포 활성 감소 또는 결여
7. 고페리틴혈증(≥500 μg/L)
8. sIL-2R 상승(≥2400 IU/mL)

HLH-2004 기준

대상: 주로 가족성 HLH 및 소아 증례에 사용되는 진단 기준.

민감도: 8개 항목 중 5개 이상 충족 필요.

분자 진단: PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp) 등의 변이 확인을 통해 확진 가능. ¹⁾

H-score

대상: 성인 및 이차성 HLH(반응성 혈구탐식증후군)에 유용한 점수 도구.

절단값: 138~169점. 절단값 169점에서 90%의 정확한 분류를 보입니다. ³⁾

특징: 임상 및 검사 소견을 바탕으로 확률론적으로 진단을 지원합니다.

안과 검사

안과 검사에서는 다음이 시행됩니다.

• 세극등 현미경 검사: 전안부 염증 및 각막 소견 평가
• 확대 안저 검사: 망막 출혈, 시신경 유두 부종, 혈관 주위 초형성 확인
• 형광안저조영술(FFA)：혈관 누출 및 허혈 평가¹⁾
• 광간섭단층촬영(OCT)：황반부 형태 평가
• OCT 혈관조영술(OCTA) 및 ICGA：혈관 구조 상세 평가

전신 검사

HLH가 의심되는 경우, 다음 전신 검사가 중요합니다.

• 유전자 검사(WES)：PRF1, UNC13D 등의 변이 확인¹⁾ PRF1 관련 가족성 HLH에서 전엑솜분석이 진단에 유용합니다.
• MRI: 신경계 HLH 평가. T2/FLAIR 고신호 및 조영 증강이 관찰될 수 있음. ¹⁾
• 골수 생검: 혈구탐식상 확인

5. 표준 치료법

안구 증상에 대한 특이적 치료는 없습니다. HLH의 전신 치료로 안구 증상도 호전됩니다. ¹⁾

가족성 HLH (소아)

HLH-2004 프로토콜이 표준 치료입니다.

• 관해 유도: 덱사메타손 (10 mg/m²/일) + 에토포사이드 + 월 1회 IVIG (17주) ¹⁾
• 척수강 내 메토트렉세이트(MTX): 신경계 HLH에 추가됨
• 조혈모세포 이식(HSCT): 장기 관해를 위해 필요. 관해 유도 후 시행. ¹⁾

PRF1 관련 HLH 증례에서 메틸프레드니솔론 정맥주사, IVIG, 혈장교환에 반응하지 않아 HLH-2004 프로토콜로 전환하였고, 17주 후 HSCT를 위해 전원되었다. 이 증례에서 안소견은 경과 중 안정적이었으며, 후안부 소견의 진행은 관찰되지 않았다. ¹⁾

이차성 HLH (성인)

• 기본 요법: 스테로이드 + IVIG + 에토포사이드 + 사이클로스포린(CsA) ²⁾
• 구체적 예시(SLE 합병증): methylprednisolone pulse 200 mg/일×5일 + etoposide 100 mg×3/주(누적 1000 mg) + CsA 50 mg 2회/일⁵⁾
• ICI 유발 HLH 증례: dexamethasone 20 mg + tocilizumab 8 mg/kg + anakinra + MMF + etoposide 100 mg/m²³⁾
• EBV 관련 HLH 사례: IVIG + CsA + 프레드니솔론⁴⁾

신규 표적 치료

• ruxolitinib (JAK1-2 억제제): 사이토카인 신호 차단에 효과적일 수 있음³⁾
• 아나킨라(IL-1 억제제): 항염증 효과가 기대됨³⁾
• 토실리주맙 (IL-6 억제제): 사이토카인 폭풍 조절에 사용됨 ³⁾
• 에마팔루맙 (항IFN-γ 항체): 가족성 HLH에 대한 적용이 연구 중 ¹⁾

치료 시 주의사항

• 장기 스테로이드 사용으로 인한 스테로이드 녹내장에 주의해야 합니다.
• 치료하지 않은 가족성 HLH는 진단 후 1~2개월 내에 치명적입니다. 조기 치료 시작이 필수적입니다.
• 성인 이차성 HLH의 사망률은 41~75%이며, 미국 코호트(68명)의 전체 생존 중앙값은 4개월로 보고되었습니다. ²⁾

Q 안구 증상에 대한 특이적 치료가 있습니까?

A

안구 증상에 대한 특이적 치료는 없습니다. HLH에 대한 전신 치료(etoposide, dexamethasone, cyclosporine을 중심으로 한 HLH-2004 프로토콜)로 안구 증상도 개선됩니다. ¹⁾ 그러나 장기간 스테로이드 사용으로 인한 스테로이드 녹내장에 주의해야 합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

HLH의 안구 합병증은 다음과 같은 기전으로 발생하는 것으로 생각됩니다.

사이토카인 폭풍과 면역 조절 이상

• Th1 사이토카인의 과잉 생성: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12, sIL-2R이 현저히 상승합니다.
• CD8⁺ T 세포의 지속적 활성화: 면역 조절 장애로 인해 지속됩니다.
• PRF1 결핍(가족성 HLH): 퍼포린 기능 장애로 세포독성 T 세포가 표적 세포를 죽이지 못하여 비정상적인 면역 활성화가 지속됩니다. ¹⁾

안구 조직에 미치는 영향

• 망막 출혈: 혈소판 감소증(혈소판 <100×10⁹/L)이 주요 원인입니다.
• 장액성 망막 박리: 사이토카인에 의한 혈관 투과성 증가 및 맥락막으로의 조직구 침윤이 원인입니다.
• 혈관 주위 초 형성: 림프구와 조직구의 혈관 주위 침윤에 의한 염증성 변화입니다. ¹⁾
• 시신경유두부종: 두개내압 항진 또는 시신경 주위 조직구 침윤으로 인해 발생합니다.
• 조직병리 소견: 섬유주 및 맥락막으로의 조직구 침윤이 부검례에서 확인되었습니다.

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7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

대규모 선별검사를 통한 안과적 합병증의 실태 파악

Wang 등(2023)은 1,525명을 대상으로 한 선별검사 연구에서 133명(약 39%)에게 안과적 이상이 확인되었다고 보고했습니다. 안과적 합병증의 위험 요인으로 고령, 자가면역 질환, 적혈구 감소증, 혈소판 감소증, 피브리노겐 상승이 확인되었습니다.

PRF1 관련 가족성 HLH에서 안구 증상이 첫 발현된 증례 보고

Alzuabi 등(2025)은 PRF1 유전자의 동형 접합 미스센스 돌연변이(c.1081A>T p.(Arg361Trp))를 가진 11세 남아에서 급성 내사시(15프리즘 디옵터) 및 중간 포도막염(스노우볼, 혈관주위초형성)이 전신 증상에 선행하여 나타난 증례를 보고했습니다. ¹⁾ 이 증례는 안구 증상이 HLH의 첫 번째이자 유일한 증상으로 나타날 가능성을 시사합니다.

새로운 표적 치료의 전개

Rubio-Perez 등(2022)은 아테졸리주맙 유발 HLH에 대해 룩소리티닙, 아나킨라, 토실리주맙을 포함한 다중 표적 요법을 적용하여 치료 반응을 얻었다고 보고했습니다. ³⁾ JAK 억제, IL-1 억제, IL-6 억제 등의 사이토카인 표적 요법은 스테로이드 저항성 HLH에 대한 새로운 접근법으로 연구가 진행되고 있습니다.

Emapalumab(항IFN-γ 단일클론항체)는 가족성 HLH에 대한 적응증이 기대되며, IFN-γ 경로 차단을 통한 사이토카인 폭풍 조절이 주요 작용 기전으로 연구되고 있습니다. ¹⁾

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8. 참고문헌

1. Alzuabi A, Al Ghulaiga FM, Abu El-Asrar AM. Ocular inflammation as the first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, case report and review of literature. BMC Ophthalmol. 2025;25:394. doi:10.1186/s12886-025-04226-1.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, Kanjanaphan T, Lertkovit O, Puripat N, Chavanisakun C, Sirimongkolchaiyakul O, et al. Epstein-Barr Virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus: a case-based review. Pediatric rheumatology online journal. 2024;22(1):98. doi:10.1186/s12969-024-01025-8. PMID:39482670; PMCID:PMC11529320.
5. Zhipeng Zeng, Wei Tu, Bai Ji, Jie Liu, Kecheng Huang, Daan Nie, Liu Yang. IFN-α induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. Front. Immunol. 2023;14. doi:10.3389/fimmu.2023.1223062.