噬血細胞性淋巴組織球增生症（HLH）的眼部症狀

一目瞭然的要點

本疾病的要點

• HLH（噬血球性淋巴組織球症）是一種由免疫調節異常引起的罕見多器官疾病，可能伴有眼部症狀。
• 最常見的眼部症狀是視網膜出血（152名中55名，36%）。
• 家族性HLH中已有眼部症狀先於全身症狀出現的病例報告。
• 家族性HLH的已知致病基因包括PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2。
• 診斷採用HLH-2004標準（滿足8項中的5項）。
• 眼部症狀無特異性治療，以全身治療（依託泊苷、地塞米松、環孢素）為基礎。
• 家族性HLH若不治療，診斷後1-2個月內致命。繼發性HLH成人患者的死亡率為41-75%，較高。

1. 噬血細胞性淋巴組織球增多症（HLH）的眼部症狀

HLH（噬血細胞性淋巴組織球增多症）是一種由免疫調節失調引起的罕見多器官疾病。其特徵是巨噬細胞和組織球過度活化，吞噬自身的血球。

HLH大致分為兩類。

• 家族性HLH（原發性HLH）：由PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因突變引起。診斷時平均年齡為1.8歲，多為早發。發生率據報導為每30萬出生人口1至225例。¹⁾
• 繼發性HLH（後天性HLH）：由感染（最常見為EBV）、自體免疫疾病、惡性腫瘤或藥物（如免疫檢查點抑制劑）觸發。^{2, 3, 4, 5)} 診斷時平均年齡約為50歲。

伴有眼部症狀的HLH患者的特徵（基於152名患者的文獻綜述匯總）如下所示。

• 眼部症狀時的平均年齡：30.21±14.42歲
• 性別：男性62%，女性38%
• 分類：家族性14例，繼發性138例

Q HLH最常見的眼部症狀是什麼？

A

文獻回顧152名患者的統計顯示，視網膜出血最常見，共55例（36%）。其次是結膜炎（約22%）、角膜炎（約10%）和視神經盤腫脹（10%）。

2. 主要症狀與臨床發現

自覺症狀

HLH相關的眼部症狀中，已報告以下自覺症狀。

• 視力下降：由視網膜出血、漿液性視網膜剝離、視神經病變等引起。
• 眼痛、充血：由結膜炎、角膜炎、葡萄膜炎等併發症引起。
• 複視、斜視：出現眼球運動障礙時發生。有報告稱PRF1相關家族性HLH病例以急性內斜視（15稜鏡度）為首發症狀。¹⁾
• 眼瞼腫脹：由眼眶及眼瞼周圍浸潤引起。

臨床所見

眼科檢查確認的主要所見按部位列出。

部位	主要所見
後眼部（視網膜）	視網膜出血（36%）、漿液性視網膜剝離（7%）、血管周圍鞘形成
視神經	視神經盤腫脹（10%）
前眼部	結膜炎（約22%）、角膜炎（約10%）
眼球運動	外展限制、緩慢的跳視及追隨運動障礙

在一例家族性HLH（11歲男童，PRF1突變）中，螢光眼底血管攝影（FFA）顯示與血管周圍鞘形成對應的局部血管滲漏，未確認缺血。黃斑部OCT正常。¹⁾

組織病理學上，小樑網和脈絡膜可見組織球浸潤。

Q 眼部症狀是否可能先於全身症狀出現？

A

是的。有報告指出，在PRF1相關家族性HLH中，急性內斜視和中間葡萄膜炎（雪球、血管周圍鞘形成）作為初始症狀出現，先於全身症狀。¹⁾ 在HLH全身檢查時，眼科評估也很重要。

3. 原因與風險因素

HLH的原因

• 家族性：PRF1（穿孔素）、UNC13D、STX11、STXBP2基因突變是主要原因。沙烏地阿拉伯的一項多中心研究（25例）中，PRF1突變最常見。¹⁾
• 感染性（次發性）：EB病毒感染是最常見的病原體。也有兒童SLE合併EB病毒腦炎相關HLH的報告。⁴⁾
• 藥物性（次發性）：已有免疫檢查點抑制劑（ICI）引起HLH的報告。有阿替利珠單抗誘發HLH的病例報告。³⁾
• 自體免疫疾病相關（次發性）：與SLE、成人史迪爾氏症等相關。也有接受IFN-α治療的SLE患者發生HLH的報告。⁵⁾

眼部併發症的風險因子

Wang等人在1525名患者中發現133名（約39%）存在眼部異常。以下被認為是眼部併發症的風險因子。

• 高齡
• 合併自體免疫疾病
• 紅血球減少
• 血小板減少
• 纖維蛋白原（Fib）升高

專業補充

血小板減少是視網膜出血的直接原因。細胞激素過多導致的血管通透性增加參與漿液性視網膜剝離的機制。眼科評估是HLH診療中的重要組成部分。

4. 診斷與檢查方法

HLH-2004診斷標準

HLH的診斷採用HLH-2004標準。滿足以下8項中的5項或以上即可診斷。^{1, 2, 4)}

1. 發燒
2. 脾腫大
3. 血球減少（影響≥2系）：Hb <9 g/dL、PLT <100×10⁹/L、Neu <1.0×10⁹/L
4. 高三酸甘油酯血症（TG ≥3.0 mmol/L）或低纖維蛋白原血症（Fib ≤1.5 g/L）
5. 骨髓、脾臟、淋巴結中的噬血細胞現象
6. NK細胞活性降低或缺失
7. 高鐵蛋白血症（≥500 μg/L）
8. sIL-2R升高（≥2400 IU/mL）

HLH-2004標準

對象：主要用於家族性HLH和兒童病例的診斷標準。

敏感度：要求滿足8項中的5項或以上。

分子診斷：通過識別PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp)等突變可進行確診。¹⁾

H-score

對象：對成人和繼發性HLH（反應性噬血細胞症候群）有用的評分工具。

切點：138～169分。以169分為切點時，正確分類率為90%。³⁾

特點：基於臨床和實驗室檢查結果，從機率角度輔助診斷。

眼科檢查

眼科檢查包括以下項目：

• 裂隙燈顯微鏡檢查：評估前房炎症和角膜表現
• 散瞳眼底檢查：確認視網膜出血、視神經盤腫脹和血管周圍鞘形成
• 螢光眼底攝影（FFA）：評估血管滲漏與缺血¹⁾
• 光學同調斷層掃描（OCT）：評估黃斑部形態
• OCT血管攝影（OCTA）與ICGA：詳細評估血管結構

全身檢查

若懷疑HLH，以下全身檢查很重要。

• 基因檢測（WES）：鑑定PRF1、UNC13D等基因突變。¹⁾全外顯子組定序對PRF1相關家族性HLH的診斷有幫助。
• MRI：評估神經性HLH。可能出現T2/FLAIR高信號和顯影效果。¹⁾
• 骨髓切片：確認噬血細胞現象

5. 標準治療方法

眼部症狀沒有特異性治療。透過HLH的全身治療，眼部症狀也會改善。¹⁾

家族性HLH（兒童）

HLH-2004方案是標準治療。

• 緩解誘導：dexamethasone（10 mg/m²/日）+ etoposide + 每月一次IVIG（17週）¹⁾
• 鞘內注射methotrexate（MTX）：用於神經HLH的附加治療
• 造血幹細胞移植（HSCT）：為獲得長期緩解所必需。在緩解誘導後進行。¹⁾

在一例PRF1相關HLH病例中，患者對methylprednisolone靜脈注射、IVIG和血漿置換無反應，因此轉為HLH-2004方案，17週後轉院進行HSCT。該病例中，眼部表現保持穩定，未觀察到後段病變進展。¹⁾

繼發性HLH（成人）

• 基本方案：類固醇 + IVIG + etoposide + cyclosporine（CsA）²⁾
• 具體例子（SLE合併病例）：methylprednisolone pulse 200 mg/日×5日 + etoposide 100 mg×3/週（累積1000 mg）+ CsA 50 mg 2次/日⁵⁾
• ICI誘發之HLH病例：dexamethasone 20 mg + tocilizumab 8 mg/kg + anakinra + MMF + etoposide 100 mg/m²³⁾
• EBV相關HLH病例：IVIG + CsA + 潑尼松龍⁴⁾

新型標靶治療

• ruxolitinib（JAK1-2抑制劑）：可能有效阻斷細胞因子訊號³⁾
• 阿那白滯素（IL-1抑制劑）：預期具有抗發炎效果³⁾
• 托珠單抗（IL-6抑制劑）：用於控制細胞激素風暴³⁾
• 依馬帕單抗（抗IFN-γ抗體）：正在研究用於家族性HLH¹⁾

治療注意事項

• 長期使用類固醇需注意類固醇性青光眼。
• 未經治療的家族性HLH在診斷後1-2個月內致命。早期開始治療至關重要。
• 成人繼發性HLH死亡率為41-75%，美國隊列（68例）中位總生存期為4個月。²⁾

Q 是否有針對眼部症狀的特異性治療？

A

沒有針對眼部症狀的特異性治療。針對HLH的全身治療（以etoposide、dexamethasone、cyclosporine為主的HLH-2004方案）也能改善眼部症狀。¹⁾ 但需注意長期使用類固醇引起的類固醇性青光眼。

6. 病理生理學與詳細發病機制

HLH的眼部併發症被認為透過以下機制發生。

細胞因子風暴與免疫調節異常

• Th1細胞因子的過度產生：IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12、sIL-2R顯著升高。
• CD8⁺ T細胞的持續活化：因免疫調節失調而持續存在。
• PRF1缺陷（家族性HLH）：穿孔素功能障礙導致細胞毒性T細胞無法殺死目標細胞，異常免疫活化持續存在。¹⁾

對眼組織的影響

• 視網膜出血：主要由血小板減少（血小板 <100×10⁹/L）引起。
• 漿液性視網膜剝離：由細胞因子引起的血管通透性增加和脈絡膜組織球浸潤所致。
• 血管周圍鞘形成：淋巴球和組織球在血管周圍浸潤引起的發炎性變化。¹⁾
• 視神經盤腫脹：由顱內壓升高或視神經周圍組織球浸潤引起。
• 組織病理學發現：屍檢病例已證實小梁網和脈絡膜有組織球浸潤。

---

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可接受的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

透過大規模篩檢了解眼部併發症的實際情況

Wang等人（2023）對1,525名受試者進行篩檢研究，報告發現133人（約39%）存在眼部異常。眼部併發症的風險因子包括高齡、自體免疫疾病、紅血球減少、血小板減少和纖維蛋白原升高。

PRF1相關家族性HLH以眼部症狀為首發表現的病例報告

Alzuabi等人（2025）報告了一名11歲男孩，帶有PRF1基因純合錯義突變（c.1081A>T p.(Arg361Trp)），在全身症狀出現前表現為急性內斜視（15稜鏡度）和中間葡萄膜炎（雪球狀混濁、血管周圍鞘形成）。¹⁾ 該病例表明眼部症狀可能作為HLH的首發且唯一表現出現。

新型標靶治療的發展

Rubio-Perez等人（2022）報告了一例阿替利珠單抗誘發的HLH，採用包括魯索替尼、阿那白滯素和托珠單抗的多標靶方案治療，獲得了治療反應。³⁾ JAK抑制、IL-1抑制和IL-6抑制等細胞因子標靶療法正在作為類固醇難治性HLH的新方法進行研究。

Emapalumab（抗IFN-γ單株抗體）有望用於家族性HLH，其主要作用機制是透過阻斷IFN-γ路徑來控制細胞激素風暴。¹⁾

---

8. 參考文獻

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.