Sintomas oculares da linfohistiocitose hemofagocítica (HLH)

Pontos-chave de relance

Resumo da doença

• HLH (linfohistiocitose hemofagocítica) é uma doença multiorgânica rara causada por desregulação imunológica, podendo apresentar sintomas oculares.
• O sintoma ocular mais comum é hemorragia retiniana (55 de 152 pacientes, 36%).
• Casos em que os sintomas oculares precedem os sintomas sistêmicos foram relatados na HLH familiar.
• Os genes causadores da HLH familiar conhecidos são PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2.
• O diagnóstico utiliza os critérios HLH-2004 (preencher 5 dos 8 itens).
• Não há tratamento específico para os sintomas oculares; o tratamento sistêmico (etoposide, dexametasona, ciclosporina) é a base.
• A HLH familiar é fatal em 1 a 2 meses após o diagnóstico sem tratamento. A taxa de mortalidade em adultos com HLH secundária é alta, variando de 41% a 75%.

1. Sintomas oculares da linfohistiocitose hemofagocítica (HLH)

A HLH (linfohistiocitose hemofagocítica) é uma doença multissistêmica rara causada por desregulação imunológica. É caracterizada pela ativação excessiva de macrófagos e histiócitos, que fagocitam as próprias células sanguíneas.

A HLH é classificada em dois tipos principais.

• HLH familiar (HLH primária): causada por mutações genéticas em PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, entre outros. A idade média ao diagnóstico é de 1,8 anos, com início precoce. A incidência relatada é de 1 a 225 por 300.000 nascidos vivos. ¹⁾
• HLH secundária (HLH adquirida): desencadeada por infecções (EBV é a mais comum), doenças autoimunes, neoplasias malignas ou medicamentos (como inibidores de checkpoint imunológico). ^{2, 3, 4, 5)} A idade média ao diagnóstico é de aproximadamente 50 anos.

As características dos pacientes com HLH que apresentam sintomas oculares (revisão de literatura com 152 pacientes) são mostradas abaixo.

• Idade média no momento dos sintomas oculares: 30,21±14,42 anos
• Sexo: 62% masculino, 38% feminino
• Distribuição: 14 casos familiares, 138 casos secundários

Q Qual é o sintoma ocular mais comum na HLH?

A

Em uma revisão de literatura com 152 pacientes, a hemorragia retiniana foi a mais frequente, ocorrendo em 55 pacientes (36%). Em seguida, vêm conjuntivite (cerca de 22%), ceratite (cerca de 10%) e edema de papila óptica (10%).

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

Os seguintes sintomas oculares subjetivos foram relatados em associação com a HLH.

• Diminuição da visão: causada por hemorragia retiniana, descolamento seroso da retina, neuropatia óptica, etc.
• Dor ocular e vermelhidão: devido a conjuntivite, ceratite, uveíte associadas.
• Diplopia e estrabismo: ocorrem quando há distúrbios da motilidade ocular. Foi relatado um caso de HLH familiar associado a PRF1 em que uma esotropia aguda (15 dioptrias prismáticas) foi o sintoma inicial. ¹⁾
• Inchaço palpebral: devido à infiltração orbital e periorbital.

Achados clínicos

Os principais achados confirmados no exame oftalmológico são apresentados por região.

Região	Principais achados
Segmento posterior (retina)	Hemorragia retiniana (36%), descolamento seroso da retina (7%), bainha perivascular
Nervo óptico	Edema do disco óptico (10%)
Segmento anterior	Conjuntivite (cerca de 22%), ceratite (cerca de 10%)
Movimentos oculares	Limitação da abdução, movimentos sacádicos lentos e distúrbios de perseguição

Em um caso de HLH familiar (menino de 11 anos, mutação PRF1), a angiografia fluoresceínica (AF) mostrou extravasamento vascular focal correspondente à formação de bainha perivascular, e não foi confirmada isquemia. A OCT macular estava normal. ¹⁾

Histopatologicamente, observa-se infiltração histiocitária na malha trabecular e na coroide.

Q Os sintomas oculares podem preceder os sintomas sistêmicos?

A

Sim. Há relatos de casos de HLH familiar associado a PRF1 em que estrabismo convergente agudo e uveíte intermediária (snowball, formação de bainha perivascular) surgiram como sintomas iniciais, precedendo os sintomas sistêmicos. ¹⁾ A avaliação oftalmológica também é importante durante a investigação sistêmica da HLH.

3. Causas e Fatores de Risco

Causas da HLH

• Familiar: Mutações nos genes PRF1 (perforina), UNC13D, STX11 e STXBP2 são as principais causas. Em um estudo multicêntrico da Arábia Saudita (25 casos), a mutação PRF1 foi a mais frequente. ¹⁾
• Infecciosa (secundária): O EBV é o patógeno mais frequente. Também foi relatado HLH associado a encefalite por EBV em uma criança com LES. ⁴⁾
• Farmacológico (secundário): HLH induzido por inibidores de checkpoint imunológico (ICI) foi relatado. Há relato de caso de HLH induzido por atezolizumabe. ³⁾
• Relacionado a doenças autoimunes (secundário): Ocorre em associação com LES, doença de Still do adulto, etc. Também foi relatado o desenvolvimento de HLH em pacientes com LES que receberam IFN-alfa. ⁵⁾

Fatores de risco para complicações oculares

Wang et al. identificaram anormalidades oculares em 133 de 1.525 pacientes (aproximadamente 39%). Os seguintes fatores de risco para complicações oculares foram listados:

• Idade avançada
• Presença de doença autoimune
• Redução de glóbulos vermelhos
• Redução de plaquetas
• Aumento do fibrinogênio (Fib)

Complemento especializado

A trombocitopenia é uma causa direta de hemorragia retiniana. O aumento da permeabilidade vascular devido ao excesso de citocinas está envolvido no mecanismo do descolamento seroso da retina. A avaliação oftalmológica é um componente importante no manejo da HLH.

4. Diagnóstico e métodos de exame

Critérios diagnósticos HLH-2004

O diagnóstico de HLH utiliza os critérios HLH-2004. O diagnóstico é feito quando 5 ou mais dos 8 itens a seguir são preenchidos. ^{1, 2, 4)}

1. Febre
2. Esplenomegalia
3. Citopenia (2 ou mais linhagens): Hb <9 g/dL, PLT <100×10⁹/L, Neu <1,0×10⁹/L
4. Hipertrigliceridemia (TG ≥3,0 mmol/L) ou hipofibrinogenemia (Fib ≤1,5 g/L)
5. Hemofagocitose na medula óssea, baço ou linfonodos
6. Atividade de células NK reduzida ou ausente
7. Hiperferritinemia (≥500 μg/L)
8. sIL-2R elevado (≥2400 IU/mL)

Critérios HLH-2004

Indicação: Critérios diagnósticos usados principalmente para HLH familiar e casos pediátricos.

Sensibilidade: Requer o preenchimento de pelo menos 5 dos 8 itens.

Diagnóstico molecular: O diagnóstico definitivo é possível pela identificação de mutações como PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp). ¹⁾

H-score

Indicação: Ferramenta de pontuação útil para HLH secundária (síndrome hemofagocítica reativa) em adultos.

Ponto de corte: 138 a 169 pontos. O ponto de corte de 169 pontos apresenta 90% de classificação correta. ³⁾

Característica: Auxilia o diagnóstico de forma probabilística com base em achados clínicos e laboratoriais.

Exames oftalmológicos

Os exames oftalmológicos incluem o seguinte:

• Exame com lâmpada de fenda: avaliação de inflamação do segmento anterior e achados da córnea
• Exame de fundo de olho dilatado: confirmação de hemorragia retiniana, edema do disco óptico e bainhas perivasculares
• Angiografia fluoresceínica (FFA): avaliação de extravasamento vascular e isquemia¹⁾
• Tomografia de coerência óptica (OCT): avaliação morfológica da mácula
• Angiografia por OCT (OCTA) e ICGA: avaliação detalhada da estrutura vascular

Exames sistêmicos

Quando há suspeita de HLH, os seguintes exames sistêmicos são importantes.

• Teste genético (WES): identificação de mutações em PRF1, UNC13D, etc. ¹⁾ Na HLH familiar associada a PRF1, o sequenciamento completo do exoma é útil para o diagnóstico.
• RM: avaliação de HLH neurológico. Podem ser observados hiperintensidade em T2/FLAIR e realce pelo contraste. ¹⁾
• Biópsia de medula óssea: confirmação de hemofagocitose

5. Tratamento padrão

Não há tratamento específico para os sintomas oculares. O tratamento sistêmico da HLH também melhora os sintomas oculares. ¹⁾

HLH familiar (crianças)

O protocolo HLH-2004 é o tratamento padrão.

• Indução de remissão: dexametasona (10 mg/m²/dia) + etoposídeo + IVIG mensal (17 semanas) ¹⁾
• Metotrexato intratecal (MTX): adicionado para HLH neurológico
• Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH): necessário para remissão de longo prazo. Realizado após indução de remissão. ¹⁾

Em um caso de HLH associado a PRF1, que não respondeu a metilprednisolona intravenosa, IVIG e plasmaférese, o protocolo HLH-2004 foi iniciado e o paciente foi transferido para TCTH após 17 semanas. Neste caso, os achados oculares permaneceram estáveis e não houve progressão dos achados do segmento posterior. ¹⁾

HLH secundária (adultos)

• Esquema básico: corticosteroide + IVIG + etoposídeo + ciclosporina (CsA) ²⁾
• Exemplo específico (caso com LES): pulsoterapia com metilprednisolona 200 mg/dia por 5 dias + etoposídeo 100 mg 3x/semana (dose cumulativa 1000 mg) + CsA 50 mg 2x/dia ⁵⁾
• Caso de HLH induzida por ICI: dexametasona 20 mg + tocilizumabe 8 mg/kg + anakinra + MMF + etoposídeo 100 mg/m² ³⁾
• Caso de HLH associada a EBV: IVIG + CsA + prednisolona ⁴⁾

Novas terapias-alvo

• ruxolitinib (inibidor de JAK1-2): pode ser eficaz no bloqueio da sinalização de citocinas³⁾
• anakinra (inibidor de IL-1): espera-se efeito anti-inflamatório³⁾
• tocilizumab (inibidor de IL-6): usado para controlar a tempestade de citocinas³⁾
• emapalumab (anticorpo anti-IFN-γ): está sendo estudado para aplicação na HLH familiar¹⁾

Pontos de atenção no tratamento

• É necessário cuidado com o glaucoma esteroidal devido ao uso prolongado de corticosteroides.
• A HLH familiar é fatal em 1 a 2 meses após o diagnóstico se não tratada. O início precoce do tratamento é essencial.
• A mortalidade da HLH secundária em adultos é de 41 a 75%, e a mediana de sobrevida global em uma coorte dos EUA (68 pacientes) foi de 4 meses.²⁾

Q Existe tratamento específico para os sintomas oculares?

A

Não existe tratamento específico para os sintomas oculares. O tratamento sistêmico para HLH (protocolo HLH-2004, centrado em etoposide, dexametasona e ciclosporina) também melhora os sintomas oculares. ¹⁾ No entanto, deve-se ter cuidado com o glaucoma esteroidal devido ao uso prolongado de corticosteroides.

6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de início

Acredita-se que as complicações oculares da HLH ocorram pelos seguintes mecanismos.

Tempestade de citocinas e desregulação imunológica

• Superprodução de citocinas Th1: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12 e sIL-2R estão significativamente elevados.
• Ativação persistente de linfócitos T CD8⁺: Persiste devido à ruptura da regulação imunológica.
• Deficiência de PRF1 (HLH familiar): A disfunção da perforina impede que os linfócitos T citotóxicos matem as células-alvo, resultando em ativação imunológica anormal persistente. ¹⁾

Efeitos no tecido ocular

• Hemorragia retiniana: A trombocitopenia (plaquetas <100×10⁹/L) é a principal causa.
• Descolamento seroso da retina: Causado pelo aumento da permeabilidade vascular devido a citocinas e infiltração histiocitária na coroide.
• Formação de bainha perivascular: Alteração inflamatória devido à infiltração perivascular de linfócitos e histiócitos. ¹⁾
• Edema do disco óptico: Causado por hipertensão intracraniana ou infiltração histiocitária ao redor do nervo óptico.
• Achados histopatológicos: Infiltração histiocitária no trabeculado e na coroide confirmada em autópsias.

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7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: leia atentamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou em ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. É uma informação de referência para profissionais sobre o desenvolvimento médico futuro.

Compreensão da situação real das complicações oculares por meio de triagem em larga escala

Wang et al. (2023) realizaram um estudo de triagem com 1.525 indivíduos e relataram que 133 (cerca de 39%) apresentaram anormalidades oculares. Idade avançada, doenças autoimunes, eritropenia, trombocitopenia e aumento do fibrinogênio foram identificados como fatores de risco para complicações oculares.

Relato de caso de sintomas oculares como primeira manifestação de HLH familiar associada a PRF1

Alzuabi et al. (2025) relataram o caso de um menino de 11 anos com mutação missense homozigótica no gene PRF1 (c.1081A>T p.(Arg361Trp)), no qual estrabismo convergente agudo (15 dioptrias prismáticas) e uveíte intermediária (snowball, bainha vascular periférica) precederam os sintomas sistêmicos. ¹⁾ Este caso demonstra que os sintomas oculares podem ser a primeira e única manifestação da HLH.

Desenvolvimento de novas terapias-alvo

Rubio-Perez et al. (2022) relataram a aplicação de um regime multi-alvo incluindo ruxolitinibe, anakinra e tocilizumabe para HLH induzido por atezolizumabe, obtendo resposta terapêutica. ³⁾ Terapias direcionadas a citocinas, como inibição de JAK, inibição de IL-1 e inibição de IL-6, estão sendo pesquisadas como novas abordagens para HLH resistente a esteroides.

emapalumab (anticorpo monoclonal anti-IFN-γ) tem potencial indicação para HLH familiar, e o controle da tempestade de citocinas por meio do bloqueio da via do IFN-γ é estudado como principal mecanismo de ação. ¹⁾

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8. Referências

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.