Augenmanifestationen der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)

Auf einen Blick

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• HLH (hämophagozytische Lymphohistiozytose) ist eine seltene Multiorganerkrankung aufgrund einer Immunfehlregulation und kann mit Augensymptomen einhergehen.
• Das häufigste Augensymptom ist eine Netzhautblutung (55 von 152 Patienten, 36%).
• Es wurde berichtet, dass Augensymptome den systemischen Symptomen bei familiärer HLH vorausgehen.
• Als ursächliche Gene der familiären HLH sind PRF1, UNC13D, STX11 und STXBP2 bekannt.
• Zur Diagnose werden die HLH-2004-Kriterien (Erfüllung von 5 von 8 Kriterien) verwendet.
• Es gibt keine spezifische Behandlung für die Augensymptome; die systemische Therapie (Etoposid, Dexamethason, Cyclosporin) ist die Grundlage.
• Die familiäre HLH ist unbehandelt innerhalb von 1–2 Monaten nach Diagnose tödlich. Die Sterblichkeitsrate bei erwachsenen Patienten mit sekundärer HLH liegt mit 41–75 % hoch.

1. Augensymptome der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)

HLH (hämophagozytische Lymphohistiozytose) ist eine seltene Multiorganerkrankung, die durch eine Fehlregulation des Immunsystems entsteht. Charakteristisch ist die übermäßige Aktivierung von Makrophagen/Histiozyten, die körpereigene Blutzellen phagozytieren.

HLH wird grob in zwei Typen unterteilt.

• Familiäre HLH (primäre HLH): Verursacht durch Genmutationen in PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 u.a. Das Durchschnittsalter bei Diagnose liegt bei 1,8 Jahren, meist frühe Manifestation. Die Inzidenz wird mit 1–225 pro 300.000 Geburten angegeben. ¹⁾
• Sekundäre HLH (erworbene HLH): Ausgelöst durch Infektionen (am häufigsten EBV), Autoimmunerkrankungen, Malignome oder Medikamente (z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren). ^{2, 3, 4, 5)} Das Durchschnittsalter bei Diagnose liegt bei etwa 50 Jahren.

Die Merkmale von HLH-Patienten mit Augensymptomen (basierend auf einer Literaturübersicht von 152 Patienten) sind im Folgenden dargestellt.

• Durchschnittsalter bei Augensymptomen: 30,21 ± 14,42 Jahre
• Geschlecht: männlich 62 %, weiblich 38 %
• Aufteilung: familiär 14, sekundär 138

Q Was ist das häufigste Augensymptom bei HLH?

A

Eine Zusammenfassung von 152 Fällen aus der Literatur zeigt, dass Netzhautblutungen mit 55 Fällen (36 %) am häufigsten sind. Es folgen Bindehautentzündung (ca. 22 %), Hornhautentzündung (ca. 10 %) und Papillenschwellung (10 %).

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Als Augensymptome im Zusammenhang mit HLH werden folgende subjektive Symptome berichtet.

• Verschlechterung des Sehvermögens: Verursacht durch Netzhautblutung, seröse Netzhautablösung, Sehnervenerkrankung usw.
• Augenschmerzen und Rötung: Verursacht durch Begleitkonjunktivitis, Keratitis, Uveitis.
• Doppeltsehen und Schielen: Tritt bei Augenbewegungsstörungen auf. Es wurde ein Fall von PRF1-assoziierter familiärer HLH berichtet, bei dem ein akuter Innenschielen (15 Prismendioptrien) das erste Symptom war. ¹⁾
• Lidschwellung: Verursacht durch Infiltration der Orbita und der periorbitalen Region.

Klinische Befunde

Die wichtigsten Befunde, die bei der augenärztlichen Untersuchung festgestellt werden, sind nach Regionen aufgeführt.

Region	Wichtigste Befunde
Hinterer Augenabschnitt (Netzhaut)	Netzhautblutung (36%), seröse Netzhautablösung (7%), perivaskuläre Scheidenbildung
Sehnerv	Papillenschwellung (10%)
Vorderer Augenabschnitt	Bindehautentzündung (ca. 22%), Hornhautentzündung (ca. 10%)
Augenbewegung	Abduktionseinschränkung, langsame sakkadische und verfolgende Bewegungsstörungen

Bei einem Fall von familiärer HLH (11-jähriger Junge, PRF1-Mutation) zeigte die Fluoreszenzangiographie (FFA) fokale Gefäßleckagen entsprechend perivaskulären Scheidenbildungen, eine Ischämie wurde nicht festgestellt. Die OCT der Makula war normal. ¹⁾

Histopathologisch zeigt sich eine Infiltration von Histiozyten im Trabekelwerk und in der Aderhaut.

Q Können Augensymptome den systemischen Symptomen vorausgehen?

A

Ja. Es wurden Fälle von PRF1-assoziierter familiärer HLH berichtet, bei denen akuter Strabismus convergens und intermediate Uveitis (Schneeballglaskörpertrübungen, perivaskuläre Scheidenbildung) als Erstsymptome auftraten und den systemischen Symptomen vorausgingen. ¹⁾ Bei der systemischen Abklärung einer HLH ist auch eine augenärztliche Beurteilung wichtig.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Ursachen der HLH

• Familiär: Mutationen in PRF1 (Perforin), UNC13D, STX11, STXBP2 sind die Hauptursachen. In einer multizentrischen Studie aus Saudi-Arabien (25 Fälle) war die PRF1-Mutation die häufigste. ¹⁾
• Infektiös (sekundär): EBV-Infektion ist der häufigste Erreger. Es wurde auch über eine EBV-Enzephalitis-assoziierte HLH bei einem Kind mit systemischem Lupus erythematodes berichtet. ⁴⁾
• Medikamentös (sekundär): HLH durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wurde berichtet. Es gibt einen Fallbericht über Atezolizumab-induzierte HLH. ³⁾
• Autoimmunerkrankungsassoziiert (sekundär): Tritt bei SLE, adultem Still-Syndrom usw. auf. Auch HLH bei SLE-Patienten unter IFN-alpha-Therapie wurde berichtet. ⁵⁾

Risikofaktoren für Augenkomplikationen

Wang et al. fanden bei 133 von 1.525 Patienten (ca. 39%) Augenauffälligkeiten. Als Risikofaktoren für Augenkomplikationen werden genannt:

• Hohes Alter
• Vorliegen einer Autoimmunerkrankung
• Erythrozytopenie
• Thrombozytopenie
• Erhöhtes Fibrinogen (Fib)

Fachliche Ergänzung

Thrombozytopenie ist eine direkte Ursache für Netzhautblutungen. Eine durch Zytokinüberschuss erhöhte Gefäßpermeabilität ist am Mechanismus der serösen Netzhautablösung beteiligt. Die augenärztliche Beurteilung ist ein wichtiger Bestandteil der HLH-Behandlung.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

HLH-2004-Diagnosekriterien

Zur Diagnose der HLH werden die HLH-2004-Kriterien verwendet. Die Diagnose wird gestellt, wenn mindestens 5 der folgenden 8 Kriterien erfüllt sind. ^{1, 2, 4)}

1. Fieber
2. Splenomegalie
3. Zytopenie (≥2 Zelllinien): Hb <9 g/dL, Thrombozyten <100×10⁹/L, Neutrophile <1,0×10⁹/L
4. Hypertriglyzeridämie (TG ≥3,0 mmol/L) oder Hypofibrinogenämie (Fib ≤1,5 g/L)
5. Hämophagozytose in Knochenmark, Milz oder Lymphknoten
6. Verminderte oder fehlende NK-Zell-Aktivität
7. Hyperferritinämie (≥500 μg/L)
8. Erhöhtes sIL-2R (≥2400 IU/mL)

HLH-2004-Kriterien

Zielgruppe: Diagnosekriterien, die hauptsächlich für familiäre HLH und pädiatrische Fälle verwendet werden.

Sensitivität: Erfüllung von mindestens 5 der 8 Kriterien erforderlich.

Molekulare Diagnostik: Durch Identifikation von Mutationen wie PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp) ist eine definitive Diagnose möglich. ¹⁾

H-Score

Zielgruppe: Nützliches Scoring-Tool für Erwachsene und sekundäre HLH (reaktives Hämophagozytose-Syndrom).

Cut-off: 138–169 Punkte. Bei einem Cut-off von 169 Punkten wird eine korrekte Klassifikation von 90% erreicht. ³⁾

Merkmale: Unterstützt die Diagnose probabilistisch anhand klinischer und laborchemischer Befunde.

Augenärztliche Untersuchung

Bei der augenärztlichen Untersuchung werden folgende Maßnahmen durchgeführt.

• Spaltlampenmikroskopie: Beurteilung von Entzündungen des vorderen Augenabschnitts und Hornhautbefunden
• Erweiterte Funduskopie: Nachweis von Netzhautblutungen, Papillenschwellung und perivaskulären Scheiden
• Fluoreszenzangiographie (FFA): Beurteilung von Gefäßlecks und Ischämie¹⁾
• Optische Kohärenztomographie (OCT): Beurteilung der Makulamorphologie
• OCT-Angiographie (OCTA) / ICGA: Detaillierte Beurteilung der Gefäßstruktur

Systemische Untersuchungen

Bei Verdacht auf HLH sind folgende systemische Untersuchungen wichtig.

• Genetische Tests (WES): Identifizierung von Mutationen in PRF1, UNC13D usw. ¹⁾ Bei PRF1-assoziierter familiärer HLH ist die Exomsequenzierung für die Diagnose nützlich.
• MRT: Beurteilung der neurologischen HLH. T2/FLAIR-Hyperintensitäten und Kontrastmittelanreicherung können auftreten. ¹⁾
• Knochenmarkbiopsie: Nachweis von Hämophagozytose

5. Standardtherapie

Es gibt keine spezifische Behandlung für die Augensymptome. Die Augensymptome bessern sich durch die systemische Behandlung der HLH. ¹⁾

Familiäre HLH (Kinder)

Das HLH-2004-Protokoll ist die Standardtherapie.

• Remissionsinduktion: Dexamethason (10 mg/m²/Tag) + Etoposid + monatlich IVIG (17 Wochen) ¹⁾
• Intrathekales Methotrexat (MTX): Wird bei neurologischer HLH hinzugefügt
• Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT): Notwendig für eine langfristige Remission. Wird nach Induktion der Remission durchgeführt. ¹⁾

Bei einem Fall von PRF1-assoziierter HLH, der nicht auf Methylprednisolon i.v., IVIG und Plasmaaustausch ansprach, wurde auf das HLH-2004-Protokoll umgestellt und der Patient nach 17 Wochen zur HSCT verlegt. In diesem Fall blieben die Augenveränderungen stabil und es wurde keine Progression der hinteren Augenabschnitte festgestellt. ¹⁾

Sekundäre HLH (Erwachsene)

• Basisregime: Steroide + IVIG + Etoposid + Ciclosporin (CsA) ²⁾
• Beispiel (mit SLE assoziierter Fall): Methylprednisolon-Puls 200 mg/Tag × 5 Tage + Etoposid 100 mg × 3/Woche (kumulativ 1000 mg) + CsA 50 mg 2-mal/Tag ⁵⁾
• ICI-induzierter HLH-Fall: Dexamethason 20 mg + Tocilizumab 8 mg/kg + Anakinra + MMF + Etoposid 100 mg/m² ³⁾
• EBV-assoziierter HLH-Fall: IVIG + CsA + Prednisolon ⁴⁾

Neue zielgerichtete Therapien

• Ruxolitinib (JAK1-2-Inhibitor): Kann zur Blockade von Zytokinsignalen wirksam sein³⁾
• Anakinra (IL-1-Inhibitor): Wird eine entzündungshemmende Wirkung erwartet³⁾
• Tocilizumab (IL-6-Inhibitor): Wird zur Kontrolle des Zytokinsturms eingesetzt³⁾
• Emapalumab (Anti-IFN-γ-Antikörper): Wird für die Anwendung bei familiärer HLH erforscht¹⁾

Behandlungshinweise

• Bei langfristiger Anwendung von Steroiden ist auf ein Steroidglaukom zu achten.
• Unbehandelt ist die familiäre HLH innerhalb von 1–2 Monaten nach Diagnose tödlich. Ein frühzeitiger Behandlungsbeginn ist unerlässlich.
• Die Sterblichkeitsrate der sekundären HLH bei Erwachsenen beträgt 41–75 %, das mediane Gesamtüberleben in einer US-Kohorte (68 Patienten) wird mit 4 Monaten angegeben.²⁾

Q Gibt es eine spezifische Behandlung für die Augensymptome?

A

Es gibt keine spezifische Behandlung für die Augensymptome. Die systemische Behandlung der HLH (HLH-2004-Protokoll mit Etoposid, Dexamethason und Cyclosporin) verbessert auch die Augensymptome. ¹⁾ Allerdings ist bei langfristiger Steroidanwendung auf ein Steroidglaukom zu achten.

6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus

Es wird angenommen, dass die Augenkomplikationen der HLH durch folgende Mechanismen entstehen.

Zytokinsturm und Immunregulationsstörung

• Überproduktion von Th1-Zytokinen: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12 und sIL-2R sind deutlich erhöht.
• Anhaltende Aktivierung von CD8⁺-T-Zellen: Aufgrund einer gestörten Immunregulation anhaltend.
• PRF1-Defizienz (familiäre HLH): Aufgrund einer Perforin-Funktionsstörung können zytotoxische T-Zellen Zielzellen nicht abtöten, was zu einer anhaltenden abnormalen Immunaktivierung führt. ¹⁾

Auswirkungen auf das Augengewebe

• Netzhautblutung: Hauptursache ist Thrombozytopenie (Thrombozyten <100×10⁹/L).
• Seröse Netzhautablösung: Verursacht durch Zytokin-induzierte erhöhte Gefäßpermeabilität und histiozytäre Infiltration der Aderhaut.
• Perivaskuläre Scheidenbildung: Entzündliche Veränderung durch lymphozytäre und histiozytäre Infiltration um die Blutgefäße. ¹⁾
• Papillenschwellung: Verursacht durch erhöhten intrakraniellen Druck oder histiozytäre Infiltration um den Sehnerv.
• Histopathologische Befunde: Histiozytäre Infiltration des Trabekelwerks und der Aderhaut wurde in Autopsiefällen bestätigt.

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7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)

Für Patienten: Bitte lesen Sie dies unbedingt

Die folgenden Inhalte befinden sich derzeit in der Forschungs- oder klinischen Prüfungsphase und sind keine Standardbehandlung, die in allgemeinen Krankenhäusern angeboten wird. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung.

Erfassung der tatsächlichen Situation von Augenkomplikationen durch groß angelegte Screenings

Wang et al. (2023) führten eine Screening-Studie mit 1.525 Personen durch und berichteten, dass bei 133 (etwa 39%) Augenanomalien festgestellt wurden. Als Risikofaktoren für Augenkomplikationen wurden höheres Alter, Autoimmunerkrankungen, Erythrozytopenie, Thrombozytopenie und erhöhtes Fibrinogen identifiziert.

Bericht über einen Fall mit erstmaligen Augensymptomen bei PRF1-assoziierter familiärer HLH

Alzuabi et al. (2025) berichteten über einen 11-jährigen Jungen mit homozygoter Missense-Mutation (c.1081A>T p.(Arg361Trp)) im PRF1-Gen, bei dem ein akuter Strabismus convergens (15 Prismendioptrien) und eine intermediate Uveitis (Schneeballglaskörpertrübungen, perivaskuläre Scheidenbildung) vor den systemischen Symptomen auftraten. ¹⁾ Dieser Fall zeigt, dass Augensymptome als erstes und einziges Symptom einer HLH auftreten können.

Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien

Rubio-Perez et al. (2022) berichteten über die Anwendung eines multi-targeted Regimes mit Ruxolitinib, Anakinra und Tocilizumab bei Atezolizumab-induzierter HLH, das ein Therapieansprechen erzielte. ³⁾ Zytokin-zielgerichtete Therapien wie JAK-Inhibition, IL-1-Inhibition und IL-6-Inhibition werden als neue Ansätze für steroidrefraktäre HLH erforscht.

Emapalumab (Anti-IFN-γ-monoklonaler Antikörper) wird als vielversprechende Therapie für familiäre HLH angesehen, wobei die Kontrolle des Zytokinsturms durch Blockade des IFN-γ-Signalwegs als Hauptwirkmechanismus erforscht wird. ¹⁾

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8. Literaturverzeichnis

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.