อาการทางตาของโรคลิมโฟฮิสทิโอไซโตซิสชนิดเม็ดเลือดกินเซลล์ (HLH)

ประเด็นสำคัญที่เห็นได้ชัด

สาระสำคัญของโรคนี้

• HLH (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis) เป็นโรคหลายอวัยวะที่พบได้ยากเนื่องจากการควบคุมภูมิคุ้มกันผิดปกติ และอาจมีอาการทางตาได้
• อาการทางตาที่พบบ่อยที่สุดคือเลือดออกในจอตา (55 รายจาก 152 ราย คิดเป็น 36%)
• มีรายงานใน HLH ชนิด familial ว่าอาการทางตาอาจเกิดขึ้นก่อนอาการทางระบบอื่น
• ยีนที่ก่อให้เกิด familial HLH ได้แก่ PRF1, UNC13D, STX11 และ STXBP2
• การวินิจฉัยใช้เกณฑ์ HLH-2004 (ต้องมีอย่างน้อย 5 ข้อจาก 8 ข้อ)
• ไม่มีการรักษาเฉพาะสำหรับอาการทางตา การรักษาหลักคือการรักษาทั้งระบบ (etoposide, dexamethasone, cyclosporine)
• HLH ชนิด familial หากไม่รักษาจะเสียชีวิตภายใน 1-2 เดือนหลังวินิจฉัย อัตราการเสียชีวิตของ HLH ชนิด secondary ในผู้ใหญ่สูงถึง 41-75%

1. อาการทางตาของ hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)

HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) เป็นโรคหลายอวัยวะที่พบได้ยาก เกิดจากความผิดปกติของการควบคุมภูมิคุ้มกัน ลักษณะสำคัญคือการกระตุ้นแมคโครฟาจและฮิสทิโอไซต์มากเกินไป ทำให้เกิดการกินเซลล์เม็ดเลือดของตัวเอง

HLH แบ่งออกเป็น 2 ชนิดหลัก

• HLH ชนิด familial (primary HLH) : เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 อายุเฉลี่ยเมื่อวินิจฉัยคือ 1.8 ปี พบได้บ่อยในเด็กเล็ก อุบัติการณ์รายงานอยู่ที่ 1-225 คนต่อการเกิดมีชีพ 300,000 คน ¹⁾
• HLH ชนิด secondary (acquired HLH) : เกิดจากการติดเชื้อ (EBV พบบ่อยที่สุด) โรคภูมิต้านตนเอง มะเร็ง หรือยา (เช่น immune checkpoint inhibitors) ^{2, 3, 4, 5)} อายุเฉลี่ยเมื่อวินิจฉัยประมาณ 50 ปี

ลักษณะของผู้ป่วย HLH ที่มีอาการทางตา (จากการทบทวนวรรณกรรมรวม 152 ราย) แสดงดังนี้

• อายุเฉลี่ยเมื่อมีอาการทางตา: 30.21±14.42 ปี
• เพศ: ชาย 62%, หญิง 38%
• จำแนก: ครอบครัว 14 ราย, ทุติยภูมิ 138 ราย

Q อาการทางตาที่พบบ่อยที่สุดใน HLH คืออะไร?

A

จากการรวบรวมวรรณกรรมผู้ป่วย 152 ราย พบว่าจอประสาทตาตกเลือด (retinal hemorrhage) พบมากที่สุด 55 ราย (36%) รองลงมาคือเยื่อบุตาอักเสบ (ประมาณ 22%), กระจกตาอักเสบ (ประมาณ 10%), และหัวประสาทตาบวม (10%)

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึกได้

อาการทางตาที่เกี่ยวข้องกับ HLH ที่ผู้ป่วยรู้สึกได้มีรายงานดังนี้

• การมองเห็นลดลง：เกิดจากเลือดออกในจอตา จอตาลอกแบบมีน้ำใต้จอตา หรือโรคของเส้นประสาทตา
• ปวดตาและตาแดง：เกิดจากเยื่อบุตาอักเสบ กระจกตาอักเสบ หรือม่านตาอักเสบร่วม
• เห็นภาพซ้อนและตาเหล่：เกิดขึ้นเมื่อมีความผิดปกติของการเคลื่อนไหวลูกตา มีรายงานผู้ป่วย PRF1-associated familial HLH ที่มีอาการตาเหล่เข้าอย่างเฉียบพลัน (15 prism diopter) เป็นอาการแรกเริ่ม ¹⁾
• เปลือกตาบวม：เกิดจากการแทรกซึมของเซลล์รอบเบ้าตาและเปลือกตา

อาการแสดงทางคลินิก

อาการแสดงหลักที่ตรวจพบจากการตรวจทางจักษุวิทยาแบ่งตามตำแหน่งดังนี้

ตำแหน่ง	อาการแสดงหลัก
ส่วนหลังของตา (จอประสาทตา)	เลือดออกในจอประสาทตา (36%), จอประสาทตาลอกแบบมีน้ำใต้จอประสาทตา (7%), การมีปลอกหุ้มรอบหลอดเลือด
เส้นประสาทตา	หัวประสาทตาบวม (10%)
ส่วนหน้าของตา	เยื่อบุตาอักเสบ (ประมาณ 22%), กระจกตาอักเสบ (ประมาณ 10%)
การเคลื่อนไหวของลูกตา	ข้อจำกัดในการกลอกตาออกด้านนอก, การเคลื่อนไหวแบบกระตุกช้าและการติดตามวัตถุผิดปกติ

ในผู้ป่วย HLH ชนิด familial (เด็กชายอายุ 11 ปี, การกลายพันธุ์ PRF1) การตรวจ fluorescein fundus angiography (FFA) พบการรั่วของหลอดเลือดเฉพาะที่ซึ่งสอดคล้องกับ perivascular sheathing และไม่พบภาวะขาดเลือด จอประสาทตา OCT ปกติ ¹⁾

ทางจุลพยาธิวิทยา พบการแทรกซึมของ histiocyte ใน trabecular meshwork และ choroid

Q อาการทางตาสามารถเกิดขึ้นก่อนอาการทางระบบได้หรือไม่?

A

ได้ มีรายงานผู้ป่วย familial HLH ที่เกี่ยวข้องกับ PRF1 ซึ่งมีอาการนำเป็น acute esotropia และ intermediate uveitis (snowball, perivascular sheathing) ก่อนที่จะมีอาการทางระบบ ¹⁾ การประเมินทางจักษุวิทยาจึงมีความสำคัญเมื่อตรวจคัดกรอง HLH ทั่วร่างกาย

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

สาเหตุของ HLH

• Familial: การกลายพันธุ์ของยีน PRF1 (perforin), UNC13D, STX11, STXBP2 เป็นสาเหตุหลัก จากการศึกษาแบบ multicenter ในซาอุดีอาระเบีย (25 ราย) พบว่าการกลายพันธุ์ PRF1 พบบ่อยที่สุด ¹⁾
• Secondary (ติดเชื้อ): EBV เป็นเชื้อก่อโรคที่พบบ่อยที่สุด นอกจากนี้ยังมีรายงาน HLH ที่เกี่ยวข้องกับ EBV encephalitis ในผู้ป่วยเด็ก SLE ⁴⁾
• ยา (ทุติยภูมิ) : มีรายงาน HLH ที่เกิดจาก immune checkpoint inhibitor (ICI) มีรายงานกรณี HLH ที่เกิดจาก atezolizumab ³⁾
• โรคภูมิต้านตนเองที่เกี่ยวข้อง (ทุติยภูมิ) : เกิดร่วมกับ SLE, โรค Still ในผู้ใหญ่ เป็นต้น มีรายงานการเกิด HLH ในผู้ป่วย SLE ที่ได้รับ IFN-alpha ⁵⁾

ปัจจัยเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนทางตา

Wang และคณะพบความผิดปกติทางตาใน 133 รายจาก 1,525 ราย (ประมาณ 39%) ปัจจัยเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนทางตามีดังนี้

• อายุมาก
• โรคภูมิต้านตนเองร่วม
• เม็ดเลือดแดงต่ำ
• เกล็ดเลือดต่ำ
• ระดับไฟบริโนเจน (Fib) สูงขึ้น

ข้อมูลเสริมเฉพาะทาง

ภาวะเกล็ดเลือดต่ำเป็นสาเหตุโดยตรงของเลือดออกในจอประสาทตา การเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านของหลอดเลือดเนื่องจากไซโตไคน์ที่มากเกินไปเกี่ยวข้องกับกลไกของจอประสาทตาลอกแบบเซรุ่ม การประเมินทางจักษุวิทยาเป็นองค์ประกอบสำคัญในการดูแลผู้ป่วย HLH

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

เกณฑ์การวินิจฉัย HLH-2004

การวินิจฉัย HLH ใช้เกณฑ์ HLH-2004 โดยวินิจฉัยเมื่อมีอย่างน้อย 5 ข้อจาก 8 ข้อต่อไปนี้ ^{1, 2, 4)}

1. ไข้
2. ม้ามโต
3. เม็ดเลือดต่ำ (≥2 ระบบ): Hb <9 g/dL, PLT <100×10⁹/L, Neu <1.0×10⁹/L
4. ไขมันไตรกลีเซอไรด์สูง (TG ≥3.0 mmol/L) หรือไฟบริโนเจนต่ำ (Fib ≤1.5 g/L)
5. พบภาพ hemophagocytosis ในไขกระดูก ม้าม หรือต่อมน้ำเหลือง
6. การทำงานของ NK cell ลดลงหรือไม่มี
7. เฟอร์ริตินในเลือดสูง (≥500 μg/L)
8. sIL-2R สูง (≥2400 IU/mL)

เกณฑ์ HLH-2004

กลุ่มเป้าหมาย: เกณฑ์การวินิจฉัยที่ใช้เป็นหลักใน familial HLH และผู้ป่วยเด็ก

ความไว: ต้องมีอย่างน้อย 5 ข้อจากทั้งหมด 8 ข้อ

การวินิจฉัยระดับโมเลกุล: สามารถวินิจฉัยยืนยันได้โดยการระบุการกลายพันธุ์ เช่น PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp) ¹⁾

H-score

กลุ่มเป้าหมาย: เครื่องมือให้คะแนนที่มีประโยชน์สำหรับผู้ใหญ่และ HLH ทุติยภูมิ (secondary HLH)

จุดตัด: 138–169 คะแนน ที่จุดตัด 169 คะแนน ให้ความแม่นยำในการจำแนก 90% ³⁾

ลักษณะเด่น: ช่วยในการวินิจฉัยตามความน่าจะเป็นจากอาการทางคลินิกและผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ

การตรวจทางจักษุวิทยา

การตรวจทางจักษุวิทยาประกอบด้วย:

• การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (Slit-lamp) : ประเมินการอักเสบของส่วนหน้าของตาและลักษณะของกระจกตา
• การตรวจขยายขอบตาด้วยกล้อง (Dilated fundus exam) : ตรวจหาจอประสาทตาตกเลือด อาการบวมของหัวประสาทตา และการเกิดปลอกหุ้มรอบหลอดเลือด
• การถ่ายภาพหลอดเลือดจอประสาทตาด้วยฟลูออเรสซีน (FFA) : ประเมินการรั่วซึมของหลอดเลือดและการขาดเลือด¹⁾
• การตรวจด้วยเครื่องเอกซเรย์การเชื่อมโยงกันด้วยแสง (OCT) : ประเมินลักษณะของจุดรับภาพ
• การตรวจ OCT angiography (OCTA) และ ICGA : ประเมินรายละเอียดของโครงสร้างหลอดเลือด

การตรวจร่างกายทั่วไป

เมื่อสงสัยว่าเป็น HLH การตรวจร่างกายทั่วไปต่อไปนี้มีความสำคัญ

• การตรวจทางพันธุกรรม (WES) : ระบุการกลายพันธุ์ของ PRF1, UNC13D เป็นต้น ¹⁾ ใน HLH ชนิดครอบครัวที่เกี่ยวข้องกับ PRF1 การวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมดมีประโยชน์ในการวินิจฉัย
• MRI: การประเมิน HLH ในระบบประสาท อาจพบสัญญาณ T2/FLAIR สูงและการเพิ่มความเข้มของสารทึบแสง ¹⁾
• การตรวจชิ้นเนื้อไขกระดูก: ยืนยันการพบภาพ hemophagocytosis

5. การรักษามาตรฐาน

ไม่มีการรักษาเฉพาะสำหรับอาการทางตา อาการทางตาจะดีขึ้นเมื่อได้รับการรักษาทั่วร่างกายสำหรับ HLH ¹⁾

HLH ในครอบครัว (เด็ก)

โปรโตคอล HLH-2004 เป็นการรักษามาตรฐาน

• การชักนำให้โรคสงบ: dexamethasone (10 มก./ตร.ม./วัน) + etoposide + IVIG เดือนละครั้ง (17 สัปดาห์) ¹⁾
• Methotrexate ฉีดเข้าช่องไขสันหลัง (MTX): เพิ่มเติมสำหรับ HLH ในระบบประสาท
• การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCT) : จำเป็นสำหรับการบรรเทาอาการในระยะยาว ดำเนินการหลังจากการบรรเทาอาการนำ ¹⁾

ในกรณีของ HLH ที่เกี่ยวข้องกับ PRF1 ซึ่งไม่ตอบสนองต่อ methylprednisolone ทางหลอดเลือดดำ, IVIG และการแลกเปลี่ยนพลาสมา จึงเปลี่ยนไปใช้โปรโตคอล HLH-2004 และย้ายโรงพยาบาลเพื่อทำ HSCT หลังจาก 17 สัปดาห์ ในกรณีนี้ อาการทางตาคงที่ตลอดระยะเวลา และไม่พบความก้าวหน้าของอาการทางจอตาและประสาทตา ¹⁾

HLH ทุติยภูมิ (ผู้ใหญ่)

• สูตรหลัก : สเตียรอยด์ + IVIG + etoposide + cyclosporine (CsA) ²⁾
• ตัวอย่างเฉพาะ (กรณีร่วมกับ SLE) : methylprednisolone pulse 200 มก./วัน × 5 วัน + etoposide 100 มก. × 3/สัปดาห์ (สะสม 1000 มก.) + CsA 50 มก. วันละ 2 ครั้ง ⁵⁾
• กรณี HLH ที่เกิดจาก ICI : dexamethasone 20 มก. + tocilizumab 8 มก./กก. + anakinra + MMF + etoposide 100 มก./ตร.ม. ³⁾
• กรณี HLH ที่เกี่ยวข้องกับ EBV : IVIG + CsA + prednisolone ⁴⁾

การรักษาแบบมุ่งเป้าใหม่

• ruxolitinib (ยับยั้ง JAK1-2): อาจมีประสิทธิภาพในการ阻断สัญญาณไซโตไคน์³⁾
• anakinra (ยับยั้ง IL-1): คาดว่ามีฤทธิ์ต้านการอักเสบ³⁾
• tocilizumab (ยับยั้ง IL-6): ใช้ควบคุมพายุไซโตไคน์³⁾
• emapalumab (แอนติบอดีต่อ IFN-γ): อยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อใช้ใน HLH ชนิด familial¹⁾

ข้อควรระวังในการรักษา

• ต้องระวังต้อหินจากสเตียรอยด์เมื่อใช้สเตียรอยด์เป็นเวลานาน
• HLH ชนิด familial หากไม่รักษาจะเสียชีวิตภายใน 1-2 เดือนหลังวินิจฉัย จำเป็นต้องเริ่มรักษาโดยเร็ว
• HLH ทุติยภูมิในผู้ใหญ่มีอัตราการเสียชีวิต 41-75% ค่ามัธยฐานการรอดชีวิตโดยรวมในกลุ่มตัวอย่างสหรัฐฯ (68 ราย) คือ 4 เดือน²⁾

Q มีการรักษาเฉพาะสำหรับอาการทางตาหรือไม่?

A

ไม่มีการรักษาเฉพาะสำหรับอาการทางตา การรักษาทั่วร่างกายสำหรับ HLH (ตามโปรโตคอล HLH-2004 ซึ่งประกอบด้วย etoposide, dexamethasone และ cyclosporine เป็นหลัก) จะช่วยให้อาการทางตาดีขึ้นด้วย ¹⁾ อย่างไรก็ตาม ต้องระวังโรคต้อหินจากสเตียรอยด์ที่เกิดจากการใช้สเตียรอยด์ในระยะยาว

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

ภาวะแทรกซ้อนทางตาของ HLH เชื่อว่าเกิดจากกลไกดังต่อไปนี้

พายุไซโตไคน์และความผิดปกติของการควบคุมภูมิคุ้มกัน

• การผลิต Th1 cytokine มากเกินไป: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12 และ sIL-2R เพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน
• การกระตุ้น CD8⁺ T cell อย่างต่อเนื่อง: เกิดจากความล้มเหลวของการควบคุมภูมิคุ้มกัน
• การขาด PRF1 (familial HLH): การทำงานที่บกพร่องของ perforin ทำให้ cytotoxic T cell ไม่สามารถฆ่าเซลล์เป้าหมายได้ ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติอย่างต่อเนื่อง ¹⁾

ผลกระทบต่อเนื้อเยื่อตา

• เลือดออกในจอตา: สาเหตุหลักมาจากภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (เกล็ดเลือด <100×10⁹/L)
• จอตาลอกแบบเซรุ่ม: เกิดจากการเพิ่มการซึมผ่านของหลอดเลือดและการแทรกซึมของฮิสทิโอไซต์ในคอรอยด์เนื่องจากไซโตไคน์
• การสร้างปลอกหุ้มรอบหลอดเลือด: เป็นการเปลี่ยนแปลงจากการอักเสบเนื่องจากการแทรกซึมของลิมโฟไซต์และฮิสทิโอไซต์รอบหลอดเลือด ¹⁾
• หัวประสาทตาบวม: เกิดจากความดันในกะโหลกศีรษะสูงหรือการแทรกซึมของฮิสทิโอไซต์รอบประสาทตา
• ผลการตรวจทางพยาธิวิทยาเนื้อเยื่อ: พบการแทรกซึมของฮิสทิโอไซต์ใน trabecular meshwork และคอรอยด์ในการชันสูตรศพ

---

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่านให้ครบถ้วน

เนื้อหาต่อไปนี้อยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิก และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการพัฒนาทางการแพทย์ในอนาคต

การทำความเข้าใจสถานการณ์จริงของภาวะแทรกซ้อนทางตาผ่านการคัดกรองขนาดใหญ่

Wang และคณะ (2023) ได้ดำเนินการศึกษาแบบคัดกรองในกลุ่มตัวอย่าง 1,525 คน และรายงานว่าพบความผิดปกติทางตาใน 133 คน (ประมาณ 39%) ปัจจัยเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนทางตาที่ถูกระบุ ได้แก่ อายุสูง โรคภูมิต้านตนเอง ภาวะเม็ดเลือดแดงต่ำ ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ และระดับไฟบริโนเจนสูง

รายงานผู้ป่วยที่มีอาการทางตาเป็นอาการแรกของ familial HLH ที่เกี่ยวข้องกับ PRF1

Alzuabi และคณะ (2025) รายงานผู้ป่วยเด็กชายอายุ 11 ปีที่มีการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัส missense ในยีน PRF1 (c.1081A>T p.(Arg361Trp)) ซึ่งมีอาการตาเหล่เข้าด้านในเฉียบพลัน (15 prism diopter) และม่านตาอักเสบส่วนกลาง (snowball, vascular sheath formation) เกิดขึ้นก่อนอาการทางระบบ ¹⁾ กรณีนี้แสดงให้เห็นว่าอาการทางตาอาจเป็นอาการแรกและอาการเดียวของ HLH

การพัฒนาการรักษาแบบมุ่งเป้าชนิดใหม่

Rubio-Perez และคณะ (2022) รายงานว่าการใช้ระบบการรักษาแบบหลายเป้าหมายซึ่งรวมถึง ruxolitinib, anakinra และ tocilizumab สำหรับ HLH ที่เกิดจาก atezolizumab ทำให้ได้ผลการรักษาที่ดี ³⁾ การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายไซโตไคน์ เช่น การยับยั้ง JAK, การยับยั้ง IL-1 และการยับยั้ง IL-6 กำลังถูกวิจัยในฐานะแนวทางใหม่สำหรับ HLH ที่ดื้อต่อสเตียรอยด์

emapalumab (แอนติบอดีโมโนโคลนอลที่ต่อต้าน IFN-γ) คาดว่าจะมีข้อบ่งใช้สำหรับ HLH ชนิด familial โดยมีการศึกษาว่าการควบคุมพายุไซโตไคน์ผ่านการยับยั้งวิถี IFN-γ เป็นกลไกการออกฤทธิ์หลัก ¹⁾

---

8. เอกสารอ้างอิง

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.