Hemofagositik Lenfohistiyositoz (HLH) Göz Bulguları

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Bu Hastalığın Özeti

• HLH (Hemofagositik Lenfohistiyositoz), immün düzensizliğe bağlı nadir görülen bir çoklu organ hastalığıdır ve göz bulguları eşlik edebilir.
• En sık görülen göz bulgusu retina kanamasıdır (152 hastanın 55’inde, %36).
• Ailesel HLH’de göz bulgularının sistemik bulgulardan önce ortaya çıktığı vakalar bildirilmiştir.
• Ailesel HLH’ye neden olan genler PRF1, UNC13D, STX11 ve STXBP2 olarak bilinir.
• Tanı için HLH-2004 kriterleri (8 kriterden en az 5’inin karşılanması) kullanılır.
• Göz bulgularına yönelik spesifik bir tedavi yoktur; sistemik tedavi (etoposid, deksametazon, siklosporin) temeldir.
• Ailesel HLH tedavisiz tanıdan sonra 1-2 ay içinde ölümcüldür. Sekonder HLH’li erişkinlerde mortalite %41-75 arasındadır.

1. Hemofagositik Lenfohistiyositoz (HLH) Göz Bulguları Nedir?

HLH (hemofagositik lenfohistiyositoz), immün düzenlemenin bozulması sonucu ortaya çıkan nadir bir çoklu organ hastalığıdır. Makrofaj ve histiyositlerin aşırı aktive olması ve kendi kan hücrelerini fagosite etmesi ile karakterizedir.

HLH iki ana tipe ayrılır.

• Ailesel HLH (primer HLH): PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 gibi gen mutasyonlarına bağlıdır. Ortalama tanı yaşı 1.8 olup genç yaşta görülür. Görülme sıklığı 300.000 doğumda 1 ila 225 vaka olarak bildirilmiştir. ¹⁾
• Sekonder HLH (edinilmiş HLH): Enfeksiyon (en sık EBV), otoimmün hastalıklar, maligniteler veya ilaçlar (immün kontrol noktası inhibitörleri gibi) tetikler. ^{2, 3, 4, 5)} Ortalama tanı yaşı yaklaşık 50’dir.

Göz bulguları olan HLH hastalarının özellikleri (152 olguluk literatür taraması) aşağıda sunulmuştur.

• Göz semptomlarında ortalama yaş: 30.21±14.42 yıl
• Cinsiyet: %62 erkek, %38 kadın
• Dağılım: 14 ailesel, 138 sekonder

Q HLH'de en sık görülen göz semptomu nedir?

A

152 hastanın literatür taramasında, retinal kanama 55 hastada (%36) en sık görülen bulgudur. Bunu konjonktivit (yaklaşık %22), keratit (yaklaşık %10) ve optik disk ödemi (%10) takip eder.

2. Ana semptomlar ve klinik bulgular

Subjektif Semptomlar

HLH ile ilişkili oküler semptomlar olarak aşağıdaki subjektif semptomlar bildirilmiştir.

• Görme azalması: Retina kanaması, seröz retina dekolmanı veya optik sinir lezyonlarına bağlı olarak ortaya çıkar.
• Göz ağrısı ve kızarıklık: Konjonktivit, keratit veya üveit komplikasyonuna bağlı.
• Çift görme ve şaşılık: Göz hareket bozukluğu oluştuğunda ortaya çıkar. PRF1 ilişkili ailesel HLH’de akut içe şaşılık (15 prizma diyoptri) ilk semptom olarak bildirilen bir vaka mevcuttur. ¹⁾
• Göz kapağı şişliği: Orbita ve göz kapağı çevresine infiltrasyon nedeniyle.

Klinik Bulgular

Göz muayenesinde tespit edilen başlıca bulgular bölgelere göre gösterilmiştir.

Bölge	Başlıca Bulgu
Arka segment (retina)	Retina kanaması (%36), seröz retina dekolmanı (%7), perivasküler kılıf oluşumu
Optik sinir	Optik disk ödemi (%10)
Ön segment	Konjonktivit (yaklaşık %22), keratit (yaklaşık %10)
Göz hareketleri	Abdüksiyon kısıtlılığı, yavaş sakkadik ve takip hareket bozukluğu

Ailesel HLH’li bir olguda (11 yaşında erkek, PRF1 mutasyonu), floresein anjiyografide (FFA) perivasküler kılıf oluşumuna karşılık gelen fokal vasküler sızıntı görüldü ve iskemi saptanmadı. Makula OCT normaldi. ¹⁾

Histopatolojik olarak, trabekül ve koroidde histiyosit infiltrasyonu izlenir.

Q Göz bulguları sistemik bulgulardan önce ortaya çıkabilir mi?

A

Evet. PRF1 ilişkili ailesel HLH’de akut ezotropya ve orta üveit (snowball ve perivasküler kılıf oluşumu) ilk bulgular olarak ortaya çıkıp sistemik bulgulardan önce görülen olgular bildirilmiştir. ¹⁾ HLH’nin sistemik değerlendirmesinde oftalmolojik muayene de önemlidir.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

HLH’nin Nedenleri

• Ailesel: PRF1 (perforin), UNC13D, STX11, STXBP2 gen mutasyonları ana nedenlerdir. Suudi Arabistan’da yapılan çok merkezli bir çalışmada (25 vaka) en sık PRF1 mutasyonu görülmüştür. ¹⁾
• Enfeksiyöz (sekonder): En sık etken EBV’dir. SLE’li çocuklarda EBV ensefaliti ile ilişkili HLH de bildirilmiştir. ⁴⁾
• İlaca bağlı (sekonder): İmmün kontrol noktası inhibitörlerine (ICI) bağlı HLH bildirilmiştir. Atezolizumab kaynaklı bir HLH vakası rapor edilmiştir. ³⁾
• Otoimmün hastalık ilişkili (sekonder): SLE, erişkin Still hastalığı vb. ile birlikte görülür. IFN-alpha tedavisi alan SLE hastalarında HLH gelişimi de bildirilmiştir. ⁵⁾

Göz komplikasyonları için risk faktörleri

Wang ve ark. 1525 hastanın 133’ünde (yaklaşık %39) göz anormalliği saptamıştır. Göz komplikasyonları için risk faktörleri aşağıda sıralanmıştır.

• İleri yaş
• Otoimmün hastalık birlikteliği
• Kırmızı kan hücresi azalması
• Trombosit azalması
• Fibrinojen (Fib) yüksekliği

Uzman notu

Trombositopeni, retina kanamasının doğrudan nedenidir. Aşırı sitokinlere bağlı artmış vasküler geçirgenlik, seröz retina dekolmanı mekanizmasında rol oynar. Oftalmolojik değerlendirme, HLH yönetiminde önemli bir bileşendir.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

HLH-2004 Tanı Kriterleri

HLH tanısı için HLH-2004 kriterleri kullanılır. Aşağıdaki 8 maddeden en az 5’inin karşılanması ile tanı konur. ^{1, 2, 4)}

1. Ateş
2. Splenomegali
3. Kan hücresi azalması (2 veya daha fazla seri): Hb <9 g/dL, PLT <100×10⁹/L, Neu <1.0×10⁹/L
4. Hipertrigliseridemi (TG ≥3.0 mmol/L) veya hipofibrinojenemi (Fib ≤1.5 g/L)
5. Kemik iliği, dalak veya lenf düğümlerinde hemofagositoz görüntüsü
6. NK hücre aktivitesinde azalma veya yokluk
7. Hiperferritinemi (≥500 μg/L)
8. sIL-2R yüksekliği (≥2400 IU/mL)

HLH-2004 Kriterleri

Hedef: Esas olarak ailesel HLH ve çocuk vakalarında kullanılan tanı kriterleri.

Duyarlılık: 8 maddeden en az 5’inin karşılanması gerekir.

Moleküler tanı: PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp) gibi mutasyonların tanımlanmasıyla kesin tanı mümkündür. ¹⁾

H-skoru

Hedef: Yetişkin ve sekonder HLH (reaktif hemofagositik sendrom) için yararlı bir puanlama aracı.

Kesme noktası: 138-169 puan. 169 puanlık kesme noktası %90 doğru sınıflandırma gösterir. ³⁾

Özellik: Klinik ve laboratuvar bulgularına dayanarak olasılıksal tanıya yardımcı olur.

Oftalmolojik muayeneler

Göz muayenesinde aşağıdakiler yapılır:

• Yarık lamba biyomikroskopisi: Ön segment inflamasyonu ve kornea bulgularının değerlendirilmesi
• Dilate fundus muayenesi: Retina kanaması, optik disk ödemi ve perivasküler kılıf oluşumunun doğrulanması
• Floresein anjiyografi (FFA) : Vasküler sızıntı ve iskeminin değerlendirilmesi¹⁾
• Optik koherens tomografi (OCT) : Makula morfolojisinin değerlendirilmesi
• OCT anjiyografi (OCTA) ve ICGA : Vasküler yapının detaylı değerlendirilmesi

Sistemik incelemeler

HLH şüphesi durumunda aşağıdaki sistemik incelemeler önemlidir.

• Genetik test (WES) : PRF1, UNC13D vb. mutasyonların tanımlanması. ¹⁾ PRF1 ile ilişkili ailesel HLH’de tüm ekzom dizileme tanıda faydalıdır.
• MRI: Nörolojik HLH değerlendirmesi. T2/FLAIR’de hiperintensite ve kontrast tutulumu görülebilir. ¹⁾
• Kemik iliği biyopsisi: Hemofagositozun doğrulanması

5. Standart tedavi yöntemleri

Göz semptomlarına yönelik spesifik bir tedavi yoktur. HLH’nin sistemik tedavisi ile göz semptomları da düzelir. ¹⁾

Ailesel HLH (çocuklar)

HLH-2004 protokolü standart tedavidir.

• Remisyon indüksiyonu: deksametazon (10 mg/m²/gün) + etoposid + ayda bir IVIG (17 hafta) ¹⁾
• İntratekal metotreksat (MTX): Nörolojik HLH için eklenir
• Hematopoietik kök hücre nakli (HSCT): Uzun süreli remisyon için gereklidir. Remisyon indüksiyonundan sonra yapılır. ¹⁾

PRF1 ilişkili HLH olgusunda, metilprednizolon IV, IVIG ve plazma değişimine yanıt alınamadığı için HLH-2004 protokolüne geçilmiş ve 17 hafta sonra HSCT amacıyla başka bir hastaneye sevk edilmiştir. Bu olguda göz bulguları seyir sırasında stabildi ve arka segment bulgularında ilerleme gözlenmedi. ¹⁾

Sekonder HLH (yetişkin)

• Temel rejim: steroid + IVIG + etoposid + siklosporin (CsA) ²⁾
• Özel örnek (SLE birlikteliği): metilprednizolon pulse 200 mg/gün ×5 gün + etoposid 100 mg ×3/hafta (kümülatif 1000 mg) + CsA 50 mg 2 kez/gün⁵⁾
• ICI ile indüklenen HLH vakası: deksametazon 20 mg + tosilizumab 8 mg/kg + anakinra + MMF + etoposid 100 mg/m²³⁾
• EBV ilişkili HLH örneği: IVIG + CsA + prednizolon⁴⁾

Yeni hedefe yönelik tedavi

• ruxolitinib (JAK1-2 inhibitörü): sitokin sinyal blokajında etkili olabilir³⁾
• anakinra (IL-1 inhibitörü): antiinflamatuar etki beklenmektedir³⁾
• tocilizumab (IL-6 inhibitörü): Sitokin fırtınasını kontrol etmek için kullanılır ³⁾
• emapalumab (anti-IFN-γ antikoru): Ailesel HLH’de uygulaması araştırılmaktadır ¹⁾

Tedavide dikkat edilmesi gerekenler

• Uzun süreli steroid kullanımına bağlı steroid glokomuna dikkat edilmelidir.
• Ailesel HLH tedavi edilmezse tanıdan sonra 1-2 ay içinde ölümcüldür. Erken tedavi başlatılması zorunludur.
• Erişkin sekonder HLH’de mortalite %41-75’tir ve ABD’de 68 hastalık bir kohortta medyan genel sağkalım 4 ay olarak bildirilmiştir. ²⁾

Q Göz semptomlarına yönelik spesifik bir tedavi var mı?

A

Göz semptomlarına yönelik spesifik bir tedavi yoktur. HLH için sistemik tedavi (etoposid, deksametazon ve siklosporin merkezli HLH-2004 protokolü) göz semptomlarını da iyileştirir.¹⁾ Ancak uzun süreli steroid kullanımına bağlı steroid glokomuna dikkat edilmelidir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması

HLH’nin göz komplikasyonlarının aşağıdaki mekanizmalarla oluştuğu düşünülmektedir:

Sitokin Fırtınası ve İmmün Düzensizlik

• Th1 sitokinlerinin aşırı üretimi: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12 ve sIL-2R belirgin şekilde yükselir.
• CD8⁺ T hücrelerinin sürekli aktivasyonu : İmmün düzenlemenin bozulması nedeniyle devam eder.
• PRF1 eksikliği (ailevi HLH) : Perforin işlev bozukluğu nedeniyle sitotoksik T hücreleri hedef hücreleri öldüremez ve anormal immün aktivasyon devam eder.¹⁾

Göz dokusuna etkileri

• Retina kanaması : Trombositopeni (trombosit <100×10⁹/L) ana nedendir.
• Seröz retina dekolmanı : Sitokinlere bağlı vasküler geçirgenlik artışı ve koroidde histiyosit infiltrasyonu neden olur.
• Perivasküler kılıf oluşumu : Lenfosit ve histiyositlerin perivasküler infiltrasyonuna bağlı inflamatuar değişikliktir.¹⁾
• Optik disk şişmesi: Artmış kafa içi basıncı veya optik sinir çevresine histiyosit infiltrasyonu nedeniyle.
• Doku patolojisi bulguları: Otopsi örneklerinde trabekül ve koroidde histiyosit infiltrasyonu doğrulanmıştır.

---

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşaması Raporları)

Hastalar İçin: Lütfen Okuyun

Aşağıdaki içerikler şu anda araştırma aşamasında veya klinik deneylerdedir ve genel hastanelerde sunulan standart tedaviler değildir. Gelecekteki tıbbi gelişmelerle ilgili uzmanlara yönelik referans bilgileridir.

Büyük ölçekli tarama ile göz komplikasyonlarının gerçek durumunun belirlenmesi

Wang ve ark. (2023), 1525 kişiyi kapsayan bir tarama çalışması yürüttü ve 133 kişide (yaklaşık %39) göz anormalliği tespit edildiğini bildirdi. Göz komplikasyonları için risk faktörleri olarak ileri yaş, otoimmün hastalık, eritrosit azalması, trombosit azalması ve fibrinojen yüksekliği tanımlandı.

PRF1 ilişkili ailesel HLH’de ilk göz semptomu ile başvuran olgu bildirimi

Alzuabi ve ark. (2025), PRF1 geninde homozigot yanlış anlamlı mutasyon (c.1081A>G p.(Arg361Trp)) taşıyan 11 yaşında bir erkek çocukta akut içe şaşılık (15 prizma diyoptri) ve orta üveit (snowball, perivasküler kılıflanma) sistemik semptomlardan önce ortaya çıktığını bildirdi. ¹⁾ Bu olgu, göz semptomlarının HLH’nin ilk ve tek belirtisi olarak ortaya çıkabileceğini göstermektedir.

Yeni hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi

Rubio-Perez ve ark. (2022), atezolizumab kaynaklı HLH’ye ruxolitinib, anakinra ve tosilizumab içeren çok hedefli bir rejim uygulandığını ve tedavi yanıtı alındığını bildirdi. ³⁾ JAK inhibisyonu, IL-1 inhibisyonu ve IL-6 inhibisyonu gibi sitokin hedefli tedaviler, steroide dirençli HLH için yeni bir yaklaşım olarak araştırılmaktadır.

emapalumab (anti-IFN-γ monoklonal antikor) ailesel HLH için umut vaat etmektedir ve IFN-γ yolunun bloke edilmesiyle sitokin fırtınasının kontrolü ana etki mekanizması olarak araştırılmaktadır. ¹⁾

---

8. Kaynaklar

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.