噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的眼部表现

一目了然的要点

本疾病的要点

• HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）是一种由免疫调节异常引起的罕见多器官疾病，可能伴有眼部症状。
• 最常见的眼部症状是视网膜出血（152例中55例，占36%）。
• 家族性HLH中已有眼部症状先于全身症状出现的病例报道。
• 家族性HLH的已知致病基因包括PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2。
• 诊断采用HLH-2004标准（满足8项中的5项）。
• 眼部症状无特异性治疗，以全身治疗（依托泊苷、地塞米松、环孢素）为基础。
• 家族性HLH若不治疗，诊断后1-2个月内致命。继发性HLH成人患者的死亡率为41-75%，较高。

1. 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的眼部症状

HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）是一种由免疫调节失调引起的罕见多器官疾病。其特征是巨噬细胞和组织细胞过度活化，吞噬自身的血细胞。

HLH大致分为两类。

• 家族性HLH（原发性HLH）：由PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因突变引起。诊断时平均年龄为1.8岁，多为早发。发病率据报道为每30万出生人口1至225例。¹⁾
• 继发性HLH（获得性HLH）：由感染（最常见为EBV）、自身免疫性疾病、恶性肿瘤或药物（如免疫检查点抑制剂）触发。^{2, 3, 4, 5)} 诊断时平均年龄约为50岁。

伴有眼部症状的HLH患者的特征（基于152名患者的文献综述汇总）如下所示。

• 眼部症状时的平均年龄：30.21±14.42岁
• 性别：男性62%，女性38%
• 分类：家族性14例，继发性138例

Q HLH最常见的眼部症状是什么？

A

文献综述152名患者的汇总显示，视网膜出血最为常见，共55例（36%）。其次是结膜炎（约22%）、角膜炎（约10%）和视盘水肿（10%）。

2. 主要症状和临床发现

自觉症状

HLH相关的眼部症状中，已报告以下自觉症状。

• 视力下降：由视网膜出血、浆液性视网膜脱离、视神经病变等引起。
• 眼痛、充血：由结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎等并发症引起。
• 复视、斜视：出现眼球运动障碍时发生。有报告称PRF1相关家族性HLH病例以急性内斜视（15棱镜度）为首发症状。¹⁾
• 眼睑肿胀：由眼眶及眼睑周围浸润引起。

临床所见

眼科检查确认的主要所见按部位列出。

部位	主要所见
后眼部（视网膜）	视网膜出血（36%）、浆液性视网膜脱离（7%）、血管周围鞘形成
视神经	视盘水肿（10%）
眼前节	结膜炎（约22%）、角膜炎（约10%）
眼球运动	外展受限、缓慢的扫视和追随运动障碍

在一例家族性HLH（11岁男孩，PRF1突变）中，荧光素眼底血管造影（FFA）显示与血管周围鞘形成相对应的局部血管渗漏，未确认缺血。黄斑OCT正常。¹⁾

组织病理学上，小梁网和脉络膜可见组织细胞浸润。

Q 眼部症状是否可能先于全身症状出现？

A

是的。有报道称，在PRF1相关家族性HLH中，急性内斜视和中间葡萄膜炎（雪球、血管周围鞘形成）作为首发症状出现，先于全身症状。¹⁾ 在HLH全身检查时，眼科评估也很重要。

3. 原因和风险因素

HLH的原因

• 家族性：PRF1（穿孔素）、UNC13D、STX11、STXBP2基因突变是主要原因。沙特阿拉伯的一项多中心研究（25例）中，PRF1突变最常见。¹⁾
• 感染性（继发性）：EB病毒感染是最常见的病原体。也有儿童SLE合并EB病毒脑炎相关HLH的报道。⁴⁾
• 药物性（继发性）：已有免疫检查点抑制剂（ICI）引起HLH的报道。有阿替利珠单抗诱发HLH的病例报告。³⁾
• 自身免疫病相关（继发性）：与SLE、成人斯蒂尔病等相关。也有接受IFN-α治疗的SLE患者发生HLH的报道。⁵⁾

眼部并发症的风险因素

Wang等人在1525名患者中发现133名（约39%）存在眼部异常。以下被认为是眼部并发症的风险因素。

• 高龄
• 合并自身免疫性疾病
• 红细胞减少
• 血小板减少
• 纤维蛋白原（Fib）升高

专业补充

血小板减少是视网膜出血的直接原因。细胞因子过多导致的血管通透性增加参与浆液性视网膜脱离的机制。眼科评估是HLH诊疗中的重要组成部分。

4. 诊断与检查方法

HLH-2004诊断标准

HLH的诊断采用HLH-2004标准。满足以下8项中的5项或以上即可诊断。^{1, 2, 4)}

1. 发热
2. 脾肿大
3. 血细胞减少（累及≥2系）：Hb <9 g/dL、PLT <100×10⁹/L、Neu <1.0×10⁹/L
4. 高甘油三酯血症（TG ≥3.0 mmol/L）或低纤维蛋白原血症（Fib ≤1.5 g/L）
5. 骨髓、脾脏、淋巴结中的噬血细胞现象
6. NK细胞活性降低或缺失
7. 高铁蛋白血症（≥500 μg/L）
8. sIL-2R升高（≥2400 IU/mL）

HLH-2004标准

对象：主要用于家族性HLH和儿童病例的诊断标准。

灵敏度：要求满足8项中的5项或以上。

分子诊断：通过识别PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp)等突变可进行确诊。¹⁾

H-score

对象：对成人和继发性HLH（反应性噬血细胞综合征）有用的评分工具。

截断值：138～169分。以169分为截断值时，正确分类率为90%。³⁾

特点：基于临床和实验室检查结果，从概率角度辅助诊断。

眼科检查

眼科检查包括以下项目：

• 裂隙灯显微镜检查：评估前房炎症和角膜表现
• 散瞳眼底检查：确认视网膜出血、视盘水肿和血管周围鞘形成
• 荧光眼底造影（FFA）：评估血管渗漏和缺血¹⁾
• 光学相干断层扫描（OCT）：评估黄斑形态
• OCT血管成像（OCTA）和ICGA：详细评估血管结构

全身检查

如果怀疑HLH，以下全身检查很重要。

• 基因检测（WES）：识别PRF1、UNC13D等基因突变。¹⁾全外显子组测序对PRF1相关家族性HLH的诊断有用。
• MRI：评估神经性HLH。可能出现T2/FLAIR高信号和强化效应。¹⁾
• 骨髓活检：确认噬血细胞现象

5. 标准治疗方法

眼部症状没有特异性治疗。通过HLH的全身治疗，眼部症状也会改善。¹⁾

家族性HLH（儿童）

HLH-2004方案是标准治疗。

• 缓解诱导：地塞米松（10 mg/m²/日）+ 依托泊苷 + 每月一次IVIG（17周）¹⁾
• 鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）：用于神经HLH的附加治疗
• 造血干细胞移植（HSCT）：为获得长期缓解所必需。在缓解诱导后进行。¹⁾

在一例PRF1相关HLH病例中，患者对甲泼尼龙静脉注射、IVIG和血浆置换无反应，因此转为HLH-2004方案，17周后转院进行HSCT。该病例中，眼部表现保持稳定，未观察到后段病变进展。¹⁾

继发性HLH（成人）

• 基本方案：类固醇 + IVIG + 依托泊苷 + 环孢素（CsA）²⁾
• 具体例子（SLE合并病例）：methylprednisolone pulse 200 mg/日×5日 + etoposide 100 mg×3/周（累积1000 mg）+ CsA 50 mg 2次/日⁵⁾
• ICI诱发的HLH病例：地塞米松20 mg + 托珠单抗8 mg/kg + 阿那白滞素 + MMF + 依托泊苷100 mg/m²³⁾
• EBV相关HLH病例：IVIG + CsA + 泼尼松龙⁴⁾

新型靶向治疗

• ruxolitinib（JAK1-2抑制剂）：可能有效阻断细胞因子信号³⁾
• 阿那白滞素（IL-1抑制剂）：预期具有抗炎作用³⁾
• 托珠单抗（IL-6抑制剂）：用于控制细胞因子风暴³⁾
• 依马帕单抗（抗IFN-γ抗体）：正在研究用于家族性HLH¹⁾

治疗注意事项

• 长期使用类固醇需注意类固醇性青光眼。
• 未经治疗的家族性HLH在诊断后1-2个月内致命。早期开始治疗至关重要。
• 成人继发性HLH死亡率为41-75%，美国队列（68例）中位总生存期为4个月。²⁾

Q 是否有针对眼部症状的特异性治疗？

A

没有针对眼部症状的特异性治疗。针对HLH的全身治疗（以依托泊苷、地塞米松、环孢素为主的HLH-2004方案）也能改善眼部症状。¹⁾ 但需注意长期使用类固醇引起的类固醇性青光眼。

6. 病理生理学与详细发病机制

HLH的眼部并发症被认为通过以下机制发生。

细胞因子风暴与免疫调节异常

• Th1细胞因子过度产生：IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12、sIL-2R显著升高。
• CD8⁺ T细胞的持续激活：由于免疫调节失调而持续存在。
• PRF1缺陷（家族性HLH）：穿孔素功能障碍导致细胞毒性T细胞无法杀死靶细胞，异常免疫激活持续存在。¹⁾

对眼组织的影响

• 视网膜出血：主要由血小板减少（血小板 <100×10⁹/L）引起。
• 浆液性视网膜脱离：由细胞因子引起的血管通透性增加和脉络膜组织细胞浸润所致。
• 血管周围鞘形成：淋巴细胞和组织细胞在血管周围浸润引起的炎症性改变。¹⁾
• 视盘水肿：由颅内压增高或视神经周围组织细胞浸润引起。
• 组织病理学发现：尸检病例已证实小梁网和脉络膜有组织细胞浸润。

---

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可接受的标准化治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

通过大规模筛查了解眼部并发症的实际情况

Wang等人（2023）对1,525名受试者进行了筛查研究，报告发现133人（约39%）存在眼部异常。眼部并发症的风险因素包括高龄、自身免疫性疾病、红细胞减少、血小板减少和纤维蛋白原升高。

PRF1相关家族性HLH以眼部症状为首发表现的病例报告

Alzuabi等人（2025）报告了一名11岁男孩，携带PRF1基因纯合错义突变（c.1081A>T p.(Arg361Trp)），在全身症状出现前表现为急性内斜视（15棱镜度）和中间葡萄膜炎（雪球状混浊、血管周围鞘形成）。¹⁾ 该病例表明眼部症状可能作为HLH的首发且唯一表现出现。

新型靶向治疗的发展

Rubio-Perez等人（2022）报告了一例阿替利珠单抗诱导的HLH，采用包括鲁索替尼、阿那白滞素和托珠单抗的多靶点方案治疗，获得了治疗反应。³⁾ JAK抑制、IL-1抑制和IL-6抑制等细胞因子靶向疗法正在作为类固醇难治性HLH的新方法进行研究。

Emapalumab（抗IFN-γ单克隆抗体）有望用于家族性HLH，其主要作用机制是通过阻断IFN-γ通路来控制细胞因子风暴。¹⁾

---

8. 参考文献

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.