HLH-2004标准
对象：主要用于家族性HLH和儿童病例的诊断标准。
灵敏度：要求满足8项中的5项或以上。
分子诊断：通过识别PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp)等突变可进行确诊。1)
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的眼部表现
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的眼部症状
Section titled “1. 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的眼部症状”HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）是一种由免疫调节失调引起的罕见多器官疾病。其特征是巨噬细胞和组织细胞过度活化，吞噬自身的血细胞。
HLH大致分为两类。
- 家族性HLH（原发性HLH）：由PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因突变引起。诊断时平均年龄为1.8岁，多为早发。发病率据报道为每30万出生人口1至225例。1)
- 继发性HLH（获得性HLH）：由感染（最常见为EBV）、自身免疫性疾病、恶性肿瘤或药物（如免疫检查点抑制剂）触发。2, 3, 4, 5) 诊断时平均年龄约为50岁。
伴有眼部症状的HLH患者的特征（基于152名患者的文献综述汇总）如下所示。
- 眼部症状时的平均年龄：30.21±14.42岁
- 性别：男性62%，女性38%
- 分类：家族性14例，继发性138例
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”HLH相关的眼部症状中，已报告以下自觉症状。
- 视力下降：由视网膜出血、浆液性视网膜脱离、视神经病变等引起。
- 眼痛、充血：由结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎等并发症引起。
- 复视、斜视：出现眼球运动障碍时发生。有报告称PRF1相关家族性HLH病例以急性内斜视（15棱镜度）为首发症状。1)
- 眼睑肿胀：由眼眶及眼睑周围浸润引起。
眼科检查确认的主要所见按部位列出。
| 部位 | 主要所见 |
|---|---|
| 后眼部（视网膜） | 视网膜出血（36%）、浆液性视网膜脱离（7%）、血管周围鞘形成 |
| 视神经 | 视盘水肿（10%） |
| 眼前节 | 结膜炎（约22%）、角膜炎（约10%） |
| 眼球运动 | 外展受限、缓慢的扫视和追随运动障碍 |
在一例家族性HLH（11岁男孩，PRF1突变）中，荧光素眼底血管造影（FFA）显示与血管周围鞘形成相对应的局部血管渗漏，未确认缺血。黄斑OCT正常。1)
组织病理学上，小梁网和脉络膜可见组织细胞浸润。
Q
眼部症状是否可能先于全身症状出现？
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”HLH的原因
Section titled “HLH的原因”- 家族性：PRF1（穿孔素）、UNC13D、STX11、STXBP2基因突变是主要原因。沙特阿拉伯的一项多中心研究（25例）中，PRF1突变最常见。1)
- 感染性（继发性）：EB病毒感染是最常见的病原体。也有儿童SLE合并EB病毒脑炎相关HLH的报道。4)
- 药物性（继发性）：已有免疫检查点抑制剂（ICI）引起HLH的报道。有阿替利珠单抗诱发HLH的病例报告。3)
- 自身免疫病相关（继发性）：与SLE、成人斯蒂尔病等相关。也有接受IFN-α治疗的SLE患者发生HLH的报道。5)
眼部并发症的风险因素
Section titled “眼部并发症的风险因素”Wang等人在1,525名患者中，对接受眼科检查的341名中的133名（39.0%）确认了眼部异常6)。以下被认为是眼部并发症的风险因素。
- 高龄
- 合并自身免疫性疾病
- 红细胞减少
- 血小板减少
- 纤维蛋白原（Fib）升高
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”HLH-2004诊断标准
Section titled “HLH-2004诊断标准”HLH的诊断采用HLH-2004标准。满足以下8项中的5项或以上即可诊断。1, 2, 4)
- 发热
- 脾肿大
- 血细胞减少（累及≥2系）：Hb <9 g/dL、PLT <100×10⁹/L、Neu <1.0×10⁹/L
- 高甘油三酯血症（TG ≥3.0 mmol/L）或低纤维蛋白原血症（Fib ≤1.5 g/L）
- 骨髓、脾脏、淋巴结中的噬血细胞现象
- NK细胞活性降低或缺失
- 高铁蛋白血症（≥500 μg/L）
- sIL-2R升高（≥2400 IU/mL）
H-score
对象：对成人和继发性HLH（反应性噬血细胞综合征）有用的评分工具。
截断值：138～169分。以169分为截断值时，正确分类率为90%。3)
特点：基于临床和实验室检查结果，从概率角度辅助诊断。
眼科检查包括以下项目：
- 裂隙灯显微镜检查：评估前房炎症和角膜表现
- 散瞳眼底检查：确认视网膜出血、视盘水肿和血管周围鞘形成
- 荧光眼底造影（FFA）：评估血管渗漏和缺血1)
- 光学相干断层扫描（OCT）：评估黄斑形态
- OCT血管成像（OCTA）和ICGA：详细评估血管结构
如果怀疑HLH，以下全身检查很重要。
- 基因检测（WES）：识别PRF1、UNC13D等基因突变。1)全外显子组测序对PRF1相关家族性HLH的诊断有用。
- MRI：评估神经性HLH。可能出现T2/FLAIR高信号和强化效应。1)
- 骨髓活检：确认噬血细胞现象
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”眼部症状没有特异性治疗。通过HLH的全身治疗，眼部症状也会改善。1)
家族性HLH（儿童）
Section titled “家族性HLH（儿童）”HLH-2004方案是标准治疗。
- 缓解诱导：地塞米松（10 mg/m²/日）+ 依托泊苷 + 每月一次IVIG（17周）1)
- 鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）：用于神经HLH的附加治疗
- 造血干细胞移植（HSCT）：为获得长期缓解所必需。在缓解诱导后进行。1)
在一例PRF1相关HLH病例中，患者对甲泼尼龙静脉注射、IVIG和血浆置换无反应，因此转为HLH-2004方案，17周后转院进行HSCT。该病例中，眼部表现保持稳定，未观察到后段病变进展。1)
继发性HLH（成人）
Section titled “继发性HLH（成人）”- 基本方案：类固醇 + IVIG + 依托泊苷 + 环孢素（CsA）2)
- 具体例子（SLE合并病例）：methylprednisolone pulse 200 mg/日×5日 + etoposide 100 mg×3/周（累积1000 mg）+ CsA 50 mg 2次/日5)
- ICI诱发的HLH病例：地塞米松20 mg + 托珠单抗8 mg/kg + 阿那白滞素 + MMF + 依托泊苷100 mg/m²3)
- EBV相关HLH病例：IVIG + CsA + 泼尼松龙4)
新型靶向治疗
Section titled “新型靶向治疗”- ruxolitinib（JAK1-2抑制剂）：可能有效阻断细胞因子信号3)
- 阿那白滞素（IL-1抑制剂）：预期具有抗炎作用3)
- 托珠单抗（IL-6抑制剂）：用于控制细胞因子风暴3)
- 依马帕单抗（抗IFN-γ抗体）：正在研究用于家族性HLH1)
Q
是否有针对眼部症状的特异性治疗？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”HLH的眼部并发症被认为通过以下机制发生。
细胞因子风暴与免疫调节异常
Section titled “细胞因子风暴与免疫调节异常”- Th1细胞因子过度产生：IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12、sIL-2R显著升高。
- CD8⁺ T细胞的持续激活：由于免疫调节失调而持续存在。
- PRF1缺陷（家族性HLH）：穿孔素功能障碍导致细胞毒性T细胞无法杀死靶细胞，异常免疫激活持续存在。1)
对眼组织的影响
Section titled “对眼组织的影响”- 视网膜出血：主要由血小板减少（血小板 <100×10⁹/L）引起。
- 浆液性视网膜脱离：由细胞因子引起的血管通透性增加和脉络膜组织细胞浸润所致。
- 血管周围鞘形成：淋巴细胞和组织细胞在血管周围浸润引起的炎症性改变。1)
- 视盘水肿：由颅内压增高或视神经周围组织细胞浸润引起。
- 组织病理学发现：尸检病例已证实小梁网和脉络膜有组织细胞浸润。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”通过大规模筛查了解眼部并发症的实际情况
Section titled “通过大规模筛查了解眼部并发症的实际情况”Wang等人（2023）对1,525名HLH患者进行了回顾性分析，报告在接受眼科检查的341名中，有133人（39.0%）确认存在眼部异常6)。眼部并发症的风险因素包括高龄、自身免疫性疾病、红细胞减少、血小板减少和纤维蛋白原升高。
PRF1相关家族性HLH以眼部症状为首发表现的病例报告
Section titled “PRF1相关家族性HLH以眼部症状为首发表现的病例报告”Alzuabi等人（2025）报告了一名11岁男孩，携带PRF1基因纯合错义突变（c.1081A>T p.(Arg361Trp)），在全身症状出现前表现为急性内斜视（15棱镜度）和中间葡萄膜炎（雪球状混浊、血管周围鞘形成）。1) 该病例表明眼部症状可能作为HLH的首发且唯一表现出现。
新型靶向治疗的发展
Section titled “新型靶向治疗的发展”Rubio-Perez等人（2022）报告了一例阿替利珠单抗诱导的HLH，采用包括鲁索替尼、阿那白滞素和托珠单抗的多靶点方案治疗，获得了治疗反应。3) JAK抑制、IL-1抑制和IL-6抑制等细胞因子靶向疗法正在作为类固醇难治性HLH的新方法进行研究。
Emapalumab（抗IFN-γ单克隆抗体）有望用于家族性HLH，其主要作用机制是通过阻断IFN-γ通路来控制细胞因子风暴。1)
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Alzuabi A, Al Ghulaiga FM, Abu El-Asrar AM. Ocular inflammation as the first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, case report and review of literature. BMC Ophthalmol. 2025;25:394. doi:10.1186/s12886-025-04226-1.
- Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
- Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
- Cheawcharnpraparn K, Kanjanaphan T, Lertkovit O, Puripat N, Chavanisakun C, Sirimongkolchaiyakul O, et al. Epstein-Barr Virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus: a case-based review. Pediatric rheumatology online journal. 2024;22(1):98. doi:10.1186/s12969-024-01025-8. PMID:39482670; PMCID:PMC11529320.
- Zhipeng Zeng, Wei Tu, Bai Ji, Jie Liu, Kecheng Huang, Daan Nie, Liu Yang. IFN-α induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. Front. Immunol. 2023;14. doi:10.3389/fimmu.2023.1223062.
- Wang L, Suo L, Kou F, Zhang Y, Li M, Wang H, et al. Ocular Phenotypes in Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Retrospective Analysis in a Single Center Over 7 Years. Am J Ophthalmol. 2023;253:119-131. doi:10.1016/j.ajo.2023.05.011. PMID:37178948.