La HLH (linfohistiocitosis hemofagocítica) es una enfermedad multiorgánica rara causada por una desregulación inmunitaria. Se caracteriza por la activación excesiva de macrófagos e histiocitos, que fagocitan las propias células sanguíneas del cuerpo.
La HLH se clasifica ampliamente en dos tipos.
HLH familiar (HLH primaria): Causada por mutaciones genéticas en PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, etc. La edad media al diagnóstico es de 1.8 años, con inicio temprano frecuente. La incidencia se reporta de 1 a 225 por cada 300,000 nacimientos. 1)
HLH secundaria (HLH adquirida): Desencadenada por infecciones (más comúnmente VEB), enfermedades autoinmunes, neoplasias malignas o fármacos (p. ej., inhibidores de puntos de control inmunitario). 2, 3, 4, 5) La edad media al diagnóstico es de aproximadamente 50 años.
Las características de los pacientes con HLH que presentan síntomas oculares (agregadas de una revisión bibliográfica de 152 pacientes) se muestran a continuación.
Edad media en el momento de los síntomas oculares: 30.21±14.42 años
Sexo: hombres 62%, mujeres 38%
Desglose: familiar 14, secundario 138
Q¿Cuál es el síntoma ocular más común en la HLH?
A
En una revisión de la literatura de 152 pacientes, la hemorragia retiniana fue la más frecuente, ocurriendo en 55 pacientes (36%). Le siguieron conjuntivitis (aproximadamente 22%), queratitis (aproximadamente 10%) e hinchazón del disco óptico (10%).
Diplopía y estrabismo: Ocurren cuando se desarrollan trastornos de la motilidad ocular. Se ha reportado un caso de endotropía aguda (15 dioptrías prismáticas) como síntoma inicial en HLH familiar relacionada con PRF1. 1)
Hinchazón del párpado: Debido a infiltración alrededor de la órbita y los párpados.
Limitación de la abducción, trastornos lentos de los movimientos sacádicos y de persecución
En un caso de HLH familiar (niño de 11 años, mutación PRF1), la angiografía fluoresceínica del fondo de ojo (FFA) mostró fuga vascular localizada correspondiente a la formación de vainas perivasculares, y no se confirmó isquemia. La OCT macular fue normal. 1)
Histopatológicamente, se observa infiltración histiocítica en la malla trabecular y la coroides.
Q¿Pueden los síntomas oculares preceder a los síntomas sistémicos?
A
Sí. Se han reportado casos de HLH familiar relacionado con PRF1 en los que la endotropía aguda y la uveítis intermedia (bolas de nieve, formación de vainas perivasculares) aparecieron como síntomas iniciales, precediendo a los síntomas sistémicos. 1) La evaluación oftalmológica también es importante durante el estudio sistémico de HLH.
Familiar: Las mutaciones en los genes PRF1 (perforina), UNC13D, STX11 y STXBP2 son las causas principales. En un estudio multicéntrico en Arabia Saudita (25 casos), la mutación de PRF1 fue la más frecuente. 1)
Infecciosa (secundaria): La infección por EBV es el patógeno más común. También se ha informado HLH asociada a encefalitis por EBV complicando LES infantil. 4)
Inducida por fármacos (secundaria): Se ha reportado HLH causada por inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Existe un informe de caso de HLH inducida por atezolizumab. 3)
Asociada a enfermedades autoinmunes (secundaria): Ocurre en asociación con LES, enfermedad de Still del adulto, etc. También se ha informado inicio de HLH en pacientes con LES que reciben IFN-alfa. 5)
Wang et al. identificaron anomalías oculares en 133 de 1525 pacientes (aproximadamente 39%). Se enumeran los siguientes factores de riesgo de complicaciones oculares.
Si se sospecha HLH, los siguientes exámenes sistémicos son importantes.
Pruebas genéticas (WES): Identificación de mutaciones en PRF1, UNC13D, etc.1) La secuenciación del exoma completo es útil para el diagnóstico de HLH familiar relacionada con PRF1.
RM: Evaluación de HLH neurológico. Pueden observarse hiperintensidad en T2/FLAIR y realce con contraste. 1)
Biopsia de médula ósea: Confirmación de hemofagocitosis
Metotrexato intratecal (MTX): añadido para HLH neurológico
Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH): necesario para la remisión a largo plazo. Se realiza después de la inducción de remisión. 1)
En un caso de HLH relacionado con PRF1, el paciente no respondió a metilprednisolona intravenosa, IVIG y plasmaféresis, por lo que se cambió al protocolo HLH-2004 y fue transferido para TCMH después de 17 semanas. En este caso, los hallazgos oculares se mantuvieron estables durante el curso y no se observó progresión de los hallazgos del segmento posterior. 1)
Ejemplo (complicación de LES): metilprednisolona en pulsos 200 mg/día × 5 días + etopósido 100 mg × 3/semana (acumulativo 1000 mg) + CsA 50 mg dos veces al día5)
Caso de HLH inducido por ICI: dexametasona 20 mg + tocilizumab 8 mg/kg + anakinra + MMF + etopósido 100 mg/m²3)
Casos de HLH asociados a EBV: IVIG + CsA + prednisolona4)
ruxolitinib (inhibidor de JAK1-2): puede ser eficaz para bloquear la señalización de citocinas3)
anakinra (inhibidor de IL-1): se espera que tenga efectos antiinflamatorios3)
tocilizumab (inhibidor de IL-6): utilizado para controlar la tormenta de citoquinas 3)
emapalumab (anticuerpo anti-IFN-γ): se está investigando su aplicación en HLH familiar 1)
Q¿Existe un tratamiento específico para los síntomas oculares?
A
No existe un tratamiento específico para los síntomas oculares. El tratamiento sistémico para HLH (protocolo HLH-2004 basado en etopósido, dexametasona y ciclosporina) también mejora los síntomas oculares. 1) Sin embargo, se debe tener precaución con el glaucoma inducido por esteroides debido al uso prolongado de estos.
Sobreproducción de citocinas Th1: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12 y sIL-2R están marcadamente elevados.
Activación persistente de linfocitos T CD8⁺: Continúa debido a la desregulación inmunitaria.
Deficiencia de PRF1 (HLH familiar): La disfunción de perforina impide que los linfocitos T citotóxicos maten a las células diana, lo que provoca una activación inmunitaria anormal persistente. 1)
Hemorragia retiniana: Causada principalmente por trombocitopenia (recuento de plaquetas <100×10⁹/L).
Desprendimiento seroso de retina: Causado por aumento de la permeabilidad vascular inducido por citocinas e infiltración de histiocitos en la coroides.
Formación de vainas perivasculares: Cambios inflamatorios debidos a infiltración linfocítica e histiocítica alrededor de los vasos sanguíneos. 1)
Hinchazón del disco óptico: debido al aumento de la presión intracraneal o a la infiltración histiocítica alrededor del nervio óptico.
Hallazgos histopatológicos: se ha confirmado la infiltración histiocítica de la malla trabecular y la coroides en casos de autopsia.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Wang et al. (2023) realizaron un estudio de cribado en 1.525 individuos y reportaron que 133 (aproximadamente el 39%) presentaban anomalías oculares. Los factores de riesgo para complicaciones oculares incluyeron edad avanzada, enfermedad autoinmune, eritrocitopenia, trombocitopenia y fibrinógeno elevado.
Reporte de un caso con síntomas oculares iniciales en HLH familiar asociado a PRF1
Alzuabi et al. (2025) reportaron un niño de 11 años con una mutación missense homocigota (c.1081A>T p.(Arg361Trp)) en el gen PRF1 que presentó endotropía aguda (15 dioptrías prismáticas) y uveítis intermedia (bolas de nieve, vainas perivasculares) antes de los síntomas sistémicos. 1) Este caso sugiere que los síntomas oculares pueden ser la manifestación inicial y única de HLH.
Rubio-Perez et al. (2022) reportaron un caso de HLH inducido por atezolizumab tratado con un régimen multidiana que incluía ruxolitinib, anakinra y tocilizumab, logrando una respuesta terapéutica. 3) Las terapias dirigidas a citocinas como la inhibición de JAK, IL-1 e IL-6 se están investigando como nuevos enfoques para la HLH resistente a esteroides.
Se espera que emapalumab (anticuerpo monoclonal anti-IFN-γ) esté indicado para la HLH familiar, y su principal mecanismo de acción se estudia como control de la tormenta de citoquinas mediante el bloqueo de la vía del IFN-γ. 1)
Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.
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