La queratitis neurotrófica (QN) es una enfermedad degenerativa de la córnea caracterizada por una disminución o ausencia de la sensibilidad corneal. También se denomina queratopatía neurotrófica o queratopatía neuroparalítica. Se desarrolla debido a una alteración de la inervación sensorial procedente de la rama oftálmica (V1) del nervio trigémino (V par craneal).
Las terminaciones nerviosas corneales contienen muchos neurotransmisores como la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), el neuropéptido Y (NPY), el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la galanina, la metionina-encefalina, las catecolaminas y la acetilcolina. Estos factores derivados de los nervios regulan el metabolismo, la renovación y la cicatrización de heridas del epitelio corneal. La reducción del suministro de estos factores debido al daño del nervio trigémino es el mecanismo esencial de la alteración de la homeostasis corneal.
El curso clínico progresa por etapas. La pérdida parcial o completa de la sensibilidad corneal comienza con una queratopatía epitelial (queratopatía punteada superficial, SPK) y puede progresar a un defecto epitelial persistente (DEP), úlcera estromal corneal e incluso perforación corneal 5). Sin embargo, si se maneja adecuadamente en las etapas iniciales, se puede detener la progresión.
La prevalencia estimada es de menos de 50 por 100,000, lo que la clasifica como una enfermedad rara 11). El código CIE-10 es H16.239. Esta enfermedad no es una entidad única, sino más bien un síndrome que puede resultar de cualquier condición que dañe la vía del nervio trigémino.
La queratitis neurotrófica, la queratopatía neurotrófica y la queratopatía neuroparalítica se refieren a la misma condición causada por daño del nervio trigémino. Los términos difieren en el énfasis sobre si el daño epitelial corneal es inflamatorio o degenerativo, pero clínicamente se consideran equivalentes.
En la NK, debido a que la inervación sensorial corneal está dañada, los pacientes rara vez se quejan de síntomas de la superficie ocular. Por lo tanto, algunos casos no se presentan hasta meses o años después del inicio.
La presentación clínica de la NK varía desde una irregularidad sutil de la superficie corneal hasta fusión y perforación corneal. Clásicamente, se utiliza ampliamente la clasificación de tres etapas de Mackie 12,13).
Grado I (leve)
Queratopatía punteada: Principalmente irregularidades punteadas del epitelio corneal sin defecto epitelial.
Anomalía epitelial cualitativa: Opacidad del epitelio corneal y disminución de la transparencia.
Inestabilidad de la película lagrimal: Puede acompañarse de disminución de la secreción lagrimal y reducción de la densidad de células caliciformes.
Grado II (Moderado)
Defecto epitelial persistente (PED): Se caracteriza por una forma ovalada con bordes elevados (rolled margins). Puede acompañarse de opacificación y neovascularización.
Pliegues de la membrana de Descemet: Hallazgo asociado con edema corneal.
Inflamación leve de la cámara anterior: Puede observarse inflamación leve (células/flare) en la cámara anterior.
Grado III (Grave)
Úlcera estromal corneal: Defecto estromal con fusión corneal (melting).
Perforación corneal: La complicación más grave. Requiere intervención quirúrgica urgente.
Cicatriz corneal: Puede causar deterioro visual permanente incluso después de la curación.
La disminución de la secreción lagrimal es un hallazgo acompañante casi obligatorio en la NK. Durante la evaluación, se deben utilizar siempre la prueba de Schirmer y el tiempo de ruptura de la película lagrimal (BUT) además de los hallazgos corneales 11).
En la NK, el daño al nervio trigémino reduce o elimina la sensación corneal. Normalmente, el daño epitelial corneal se percibe como dolor o sensación de cuerpo extraño, pero en la NK esta señal de advertencia no funciona. Además, la secreción lagrimal refleja y el parpadeo también se reducen, por lo que los defectos epiteliales y las úlceras progresan sin síntomas subjetivos, lo que lleva a una consulta tardía y a una enfermedad grave.
Cualquier enfermedad ocular o sistémica que dañe la vía nerviosa sensorial desde la córnea hasta el núcleo trigeminal en el puente puede causar NK. Desde una perspectiva fisiopatológica, se clasifican ampliamente en periféricas (local corneal a orbitaria), centrales (intracraneales) y metabólicas (diabetes) 13).
En pacientes diabéticos, los cambios morfológicos y funcionales en los nervios sensoriales corneales progresan, y la sensibilidad corneal disminuye en correlación con la gravedad de la retinopatía diabética. Esto es un aspecto de la neuropatía periférica diabética y se considera similar a las úlceras cutáneas refractarias o la gangrena del pie diabético. También se han reportado casos en los que la NK se descubre como el primer signo de diabetes 11).
En LASIK, los nervios corneales se cortan durante la creación del flap, lo que provoca una hipoestesia corneal temporal después de la cirugía. En la mayoría de los casos, se recupera en unos meses a un año, pero raramente persiste y conduce a queratitis neurotrófica. PRK no crea un flap, por lo que la incidencia de daño nervioso es menor. En casos con ojo seco o hipoestesia corneal preexistentes, se requiere una evaluación cuidadosa al seleccionar el procedimiento quirúrgico.
Esta es la prueba más importante para el diagnóstico de NK.
Las gotas oftálmicas (especialmente anestésicos o gotas con conservantes) alteran los valores de medición, por lo que la prueba de sensibilidad debe realizarse antes de la instilación.
Cuando hay daño epitelial corneal severo a pesar de la ausencia de molestias oculares debido a la anestesia corneal, se sospecha fuertemente NK. Es necesario el diagnóstico diferencial con las siguientes enfermedades.
Tras el diagnóstico, es esencial investigar la causa. Obtenga antecedentes (herpes, diabetes, cirugía ocular, traumatismo, lesión intracraneal, gotas oftálmicas) mediante la entrevista y, si es necesario, realice una resonancia magnética cerebral o consulte a neurología/neurocirugía.
El tratamiento de la NK se basa en el manejo por etapas. En todas las etapas, use gotas oftálmicas sin conservantes. Si hay otras enfermedades de la superficie ocular (ojo seco, blefaritis, queratopatía por exposición, etc.), trátelas de forma concomitante. También trate la enfermedad causal.
| Etapa | Objetivo del tratamiento | Tratamiento principal |
|---|---|---|
| Grado I | Mejorar la calidad y transparencia del epitelio, prevenir defectos epiteliales | Lágrimas artificiales sin conservantes, ungüento lubricante, oclusión del punto lagrimal, gotas de suero autólogo |
| Grado II | Promover la curación del defecto epitelial persistente | Lentes de contacto esclerales terapéuticas, trasplante de membrana amniótica, tarsorrafia, senegermina |
| Grado III | Curación de úlceras y prevención de perforaciones | NAC, tetraciclina oral, adhesivo tisular, trasplante de córnea |
Tiene como objetivo proteger el epitelio y estabilizar la película lagrimal.
Además del tratamiento para el Grado I, se utilizan los siguientes.
En los ensayos clínicos de cenegermin, se realizó un estudio aleatorizado, controlado con vehículo, doble ciego (REPARO fase II, ensayo pivotal Pflugfelder 2020) en pacientes con NK en estadio II o III8,9).
Combinando dos ensayos controlados aleatorizados, el 65-72% de los pacientes en el grupo de gotas de rhNGF lograron una curación corneal completa a las 8 semanas, en comparación con el 17-33% en el grupo de control con vehículo. El evento adverso más frecuente fue dolor en el sitio de instilación, que ocurrió en aproximadamente el 16% de los pacientes3).
El ensayo REPARO fase I/II (NGF0212) mostró una reducción del tiempo de curación del defecto epitelial y una menor tasa de recurrencia, pero no demostró una mejora significativa en la sensación corneal en sí2). Algunos pacientes experimentan recurrencia de NK después de suspender el tratamiento, lo que requiere un seguimiento regular.
Los corticosteroides tópicos deben usarse con precaución para el control de la inflamación, ya que pueden inducir fusión estromal. Se deben evitar los AINE tópicos, ya que reducen aún más la sensación corneal. El uso continuo de anestésicos tópicos está estrictamente contraindicado.
Además de los tratamientos para los estadios I y II, se añaden los siguientes si hay progresión de la fusión estromal:
Cuando ocurre una perforación corneal, el abordaje se divide según el tamaño de la perforación.
En Japón, los siguientes tratamientos que promueven la cicatrización de heridas epiteliales corneales se han reportado a nivel de investigación clínica. Para casos que no responden al tratamiento estándar, se puede considerar la consulta a centros capaces de realizar estos tratamientos.
La regeneración del nervio corneal se ha indicado tradicionalmente para casos graves que no responden al tratamiento conservador, pero con los avances recientes en técnicas mínimamente invasivas, las indicaciones se están ampliando 1). Los candidatos incluyen pacientes con hipoestesia o anestesia corneal moderada a grave resistente al tratamiento conservador, que tengan nervios donantes sanos disponibles 4). Los nervios donantes incluyen ramas del trigémino (supraorbitario, supratroclear, infraorbitario) y el nervio auricular mayor (GAN) del cuello 1).
Los recuentos de axones de los nervios donantes se reportan de la siguiente manera: GAN promedio 6,530; nervio supraorbitario aproximadamente 3,146 (distal, alrededor de 6,000 en el borde orbitario); nervio supratroclear 1,882 (distal, 2,534 en el borde orbitario); nervio sural 3,179–3,972 1). Se cree que un mayor número de axones conduce a una mejor regeneración nerviosa.
Las técnicas quirúrgicas se clasifican ampliamente en neurotización directa e injerto nervioso indirecto 1,7).
Los métodos de anastomosis incluyen término-terminal (sección completa del nervio donante para maximizar la carga axonal) y término-lateral (creación de una ventana en la vaina del nervio donante para preservar la función residual); este último puede reducir la pérdida sensorial en el área donante 1). Un ensayo comparativo prospectivo multicéntrico no encontró diferencias significativas en la mejora de Cochet-Bonnet a los 12 meses entre los métodos directo e indirecto 7).
El nervio donante que llega a la córnea se divide en 3–4 fascículos, que se insertan en túneles esclerocorneales alrededor del limbo o se fijan al limbo con pegamento de fibrina o suturas 1). Postoperatoriamente, se utiliza una lente de contacto de vendaje y tarsorrafia temporal para protección, junto con lágrimas artificiales sin conservantes y gotas antibacterianas. A partir de un mes después de la cirugía, el uso complementario de gotas de cenegermina puede promover el crecimiento del nervio corneal 1).
Cenegermin es un colirio que contiene 20 μg/mL de factor de crecimiento nervioso humano recombinante (rhNGF) y es el primer tratamiento aprobado para NK. En ensayos clínicos para NK de grado II y III (REPARO fase II, pivotal fase II), la instilación 6 veces al día durante 8 semanas logró una curación corneal completa en el 65–72% de los pacientes. Sin embargo, no se ha demostrado que mejore significativamente la sensación corneal en sí misma, y hay casos de recurrencia después de la interrupción. El principal efecto secundario es el dolor en el sitio de instilación (aproximadamente 16%).
La cirugía de regeneración del nervio corneal es un procedimiento que transfiere nervios sensoriales sanos (como los nervios supraorbitario, supratroclear, infraorbitario y auricular mayor) a la periferia corneal para restaurar la sensación en córneas neurotróficas. Existen métodos de transferencia nerviosa directa y métodos de injerto nervioso indirecto utilizando el nervio sural. La recuperación de la sensación corneal comienza 3–6 meses después de la cirugía y continúa mejorando durante 12–18 meses o más. En una revisión de 54 ojos de Park et al., el valor medio de Cochet-Bonnet se recuperó de 2.18 mm a 40.1 mm. Los pacientes más jóvenes menores de 18 años tienden a tener una mejor recuperación.
La córnea es uno de los tejidos más densamente inervados del cuerpo humano. Los nervios ciliares largos, que se ramifican desde la primera división del nervio trigémino (nervio oftálmico), llegan a la córnea. Las fibras nerviosas ingresan al estroma corneal radialmente desde el limbo y forman el plexo subepitelial justo debajo de la capa de Bowman. Luego penetran la capa de Bowman para formar el plexo nervioso subbasal y extienden terminaciones nerviosas libres entre las células epiteliales. Las fibras nerviosas son amielínicas, compuestas por fibras Aδ y C delgadas, que contribuyen a la transparencia corneal.
Este plexo nervioso subbasal suministra factores neurotróficos esenciales para mantener la homeostasis del epitelio corneal 1,8). Las fibras nerviosas contienen sustancia P, que potencia los efectos del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) sobre la migración de las células epiteliales corneales, regulando así la cicatrización de heridas epiteliales. Cuando el nervio trigémino está dañado, este mecanismo regulador se pierde, y la secreción refleja de lágrimas y el parpadeo también se reducen, lo que lleva a un estado en el que el daño epitelial corneal progresa fácilmente y la cicatrización se retrasa.
Cuando se interrumpe el suministro de factores neurotróficos, se producen los siguientes cambios histológicos en etapas.
En modelos animales, se ha demostrado que la curación de defectos epiteliales corneales artificiales se retrasa significativamente en ratas con destrucción del nervio trigémino en comparación con los grupos de control, confirmando experimentalmente que la pérdida de factores neurales es un mecanismo central del retraso en la cicatrización de heridas.
El NGF es una molécula representativa de la familia de las neurotrofinas y se vuelve activo tras la escisión de su precursor pro-NGF. La forma activa es un dímero de β-NGF (peso molecular 26 kDa), compuesto por dos subunidades β unidas de forma no covalente2).
El NGF se une a los siguientes dos receptores2):
Estos receptores se expresan constitutivamente en las células epiteliales corneales y las células epiteliales basales conjuntivales. El NGF promueve la proliferación y diferenciación de las células epiteliales corneales y contribuye a la cicatrización de heridas2). En pacientes con NK, el suministro de NGF está reducido, lo que contribuye a la alteración de la homeostasis epitelial. El efecto clínico de las gotas oftálmicas de rhNGF en el ensayo REPARO se posiciona como un tratamiento específico de la enfermedad basado en este mecanismo molecular8,9).
La disminución de la sensibilidad corneal en pacientes diabéticos se considera un fenotipo de neuropatía periférica diabética. Se sabe que la sensibilidad corneal disminuye en correlación con la gravedad de la retinopatía diabética, y los cambios morfológicos en los nervios corneales progresan en correlación con el deterioro de la función renal. Esta es una manifestación en la superficie ocular de una neuropatía sensorial periférica similar al gangrena del pie diabético y las úlceras cutáneas refractarias, y constituye una base patológica importante de la queratopatía neurotrófica13).
En la neurotización corneal, después de transferir un nervio sensorial sano a la periferia corneal, la regeneración axonal progresa siguiendo el proceso de degeneración walleriana 1).
Curiosamente, estudios en animales han demostrado que los nervios corneales regenerados no son necesariamente continuos con el nervio donante, lo que sugiere que el nervio donante puede funcionar no solo como fuente de axones sino también como fuente de factores neurotróficos 1).
La neurotización corneal ha evolucionado de un procedimiento a gran escala que requiere una incisión coronal a enfoques mínimamente invasivos y técnicas endoscópicas 1,14). La introducción de aloinjertos nerviosos acelulares ha permitido evitar complicaciones asociadas con la obtención de nervios autólogos, y el uso de nervios donantes alternativos (p. ej., nervio auricular mayor) ha ampliado las indicaciones 1).
En cuanto a los resultados, una revisión de 54 ojos de Park et al. informó que el valor de Cochet-Bonnet se recuperó de una media preoperatoria de 2.18 mm a una media postoperatoria de 40.1 mm 1,6). Los pacientes jóvenes menores de 18 años tienden a lograr una recuperación sensorial y una mejora visual más tempranas y completas, lo que se cree que se debe a una mayor densidad de fibras nerviosas subbasales en individuos jóvenes 1,6). La visualización de los nervios corneales mediante microscopía confocal in vivo comienza a los 3 meses del postoperatorio y continúa mejorando durante 12 a 18 meses 1,14). Después de la estabilización de la superficie ocular mediante neurotización corneal, se ha realizado rehabilitación visual escalonada con queratoplastia penetrante (PK) o queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) con buenos resultados 1).
Desde su aprobación por la FDA/EMA, se han acumulado datos clínicos del mundo real sobre cenegermin. Recientemente, un ensayo de fase II para el síndrome de ojo seco informó mejoras en los síntomas, la tinción de la superficie ocular y la secreción lagrimal 2). También se está considerando su aplicación a otras enfermedades de la superficie ocular.
La solución oftálmica de timosina β4 al 0.1% (RGN-259) demostró promover la cicatrización corneal y mejorar los síntomas subjetivos en un ensayo clínico de fase III aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en pacientes con queratopatía neurotrófica 3).
La timosina β4 es una proteína de unión a actina que se cree que promueve la reparación epitelial a través de la migración celular, efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos 15).
La insulina tópica, cuyo uso en enfermedades corneales se ha reportado desde 1945, promueve la reepitelización del epitelio corneal. Se ha confirmado que los receptores de insulina y los receptores de IGF-1 se expresan en la superficie ocular humana. Aunque no se ha establecido un consenso sobre la dosis, generalmente se administra cuatro veces al día. Debido a su bajo costo y alta disponibilidad, se espera que sea útil en una amplia gama de regiones, incluidos los países en desarrollo.
El RGTA (agente regenerador) administrado tópicamente es un mimético del proteoglicano de heparán sulfato, y estudios observacionales han reportado la promoción de la cicatrización corneal. Actualmente solo está disponible en Europa.
En Japón, se continúa la investigación sobre gotas oftálmicas de una combinación de neuropéptidos que actúan directamente sobre las células epiteliales corneales. Se ha demostrado que la combinación de las secuencias mínimas esenciales FGLM-NH₂ (derivada de la sustancia P) y SSSR (derivada de IGF-1) promueve la cicatrización de heridas epiteliales, y se espera su aplicación en casos refractarios.
