Viêm giác mạc thần kinh dinh dưỡng (neurotrophic keratitis: NK) là một bệnh thoái hóa giác mạc đặc trưng bởi giảm hoặc mất cảm giác giác mạc. Còn được gọi là bệnh lý giác mạc thần kinh dinh dưỡng (neurotrophic keratopathy) hoặc bệnh lý giác mạc liệt thần kinh (neuroparalytic keratopathy). Xảy ra do tổn thương sự chi phối thần kinh cảm giác từ nhánh thứ nhất của dây thần kinh sinh ba (dây thần kinh sọ số V), là dây thần kinh mắt.
Tại các đầu tận cùng thần kinh giác mạc có nhiều chất dẫn truyền thần kinh như chất P, peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP), neuropeptide Y (NPY), peptide vận mạch ruột (VIP), galanin, methionine enkephalin, catecholamine và acetylcholine. Các yếu tố có nguồn gốc thần kinh này điều hòa quá trình trao đổi chất, thay mới và lành vết thương của biểu mô giác mạc, và sự giảm cung cấp các yếu tố này do tổn thương dây thần kinh sinh ba là cơ chế thiết yếu của sự phá vỡ cân bằng nội môi giác mạc.
Diễn tiến lâm sàng tiến triển dần dần. Mất một phần hoặc toàn bộ cảm giác giác mạc dẫn đến bệnh lý biểu mô (bệnh biểu mô chấm nông: SPK), sau đó là khuyết hổng biểu mô kéo dài (PED), loét nhu mô giác mạc, và có thể tiến triển thành thủng giác mạc 5). Tuy nhiên, nếu được quản lý thích hợp ở giai đoạn đầu, có thể làm chậm tiến triển.
Tỷ lệ hiện mắc ước tính dưới 50 trên 100.000 người, được xếp vào bệnh hiếm gặp 11). Mã ICD-10 là H16.239. Bệnh này không có một nguyên nhân duy nhất, mà có thể phát sinh từ bất kỳ tình trạng nào gây tổn thương dọc theo đường đi của dây thần kinh sinh ba, mang tính chất hội chứng.
Viêm giác mạc thần kinh dinh dưỡng (neurotrophic keratitis), bệnh lý giác mạc thần kinh dinh dưỡng (neurotrophic keratopathy) và bệnh lý giác mạc liệt thần kinh (neuroparalytic keratopathy) đều chỉ cùng một tình trạng do tổn thương dây thần kinh sinh ba. Các tên gọi khác nhau dựa trên sự nhấn mạnh tổn thương biểu mô giác mạc là viêm hay thoái hóa, nhưng tương đương về mặt lâm sàng.
Trong NK, do sự chi phối thần kinh cảm giác của giác mạc bị tổn thương, bệnh nhân hiếm khi phàn nàn về các triệu chứng bề mặt nhãn cầu. Vì vậy, một số trường hợp chỉ đến khám sau vài tháng đến vài năm kể từ khi khởi phát.
Hình ảnh lâm sàng của NK dao động từ bất thường tinh tế trên bề mặt giác mạc đến loét và thủng giác mạc. Kinh điển, phân loại ba giai đoạn của Mackie được sử dụng rộng rãi 12,13).
Độ I (nhẹ)
Viêm giác mạc chấm nông: Bất thường dạng chấm ở biểu mô giác mạc mà không có khuyết biểu mô.
Bất thường về chất lượng biểu mô: Đục biểu mô giác mạc và giảm độ trong suốt.
Mất ổn định màng phim nước mắt: Có thể kèm theo giảm tiết nước mắt hoặc giảm mật độ tế bào đài.
Độ II (Trung bình)
Khuyết biểu mô kéo dài (PED): Đặc trưng bởi hình bầu dục và bờ nâng cao (rolled margins). Có thể kèm theo đục hoặc tân mạch.
Nếp gấp màng Descemet: Dấu hiệu liên quan đến phù giác mạc.
Viêm tiền phòng nhẹ: Có thể thấy viêm nhẹ trong tiền phòng (tế bào/ flare).
Độ III (Nặng)
Loét nhu mô giác mạc: Khiếm khuyết nhu mô kèm tan chảy giác mạc (melting).
Thủng giác mạc: Biến chứng nặng nhất. Cần can thiệp phẫu thuật khẩn cấp.
Sẹo giác mạc: Có thể gây suy giảm thị lực vĩnh viễn ngay cả sau khi lành.
Giảm tiết nước mắt là dấu hiệu kèm theo thường gặp gần như bắt buộc trong viêm giác mạc thần kinh, và khi đánh giá cần luôn sử dụng kết hợp xét nghiệm Schirmer và BUT bên cạnh các dấu hiệu giác mạc 11).
Trong viêm giác mạc thần kinh, tổn thương dây thần kinh sinh ba gây giảm hoặc mất cảm giác giác mạc. Thông thường, tổn thương biểu mô giác mạc được cảm nhận là đau hoặc cảm giác dị vật, nhưng trong viêm giác mạc thần kinh, tín hiệu cảnh báo này không hoạt động. Hơn nữa, tiết nước mắt phản xạ và chớp mắt cũng giảm, do đó các khuyết biểu mô hoặc loét có thể tiến triển mà không có triệu chứng chủ quan, dẫn đến chậm trễ khám bệnh và bệnh nặng.
Bất kỳ bệnh lý tại mắt hoặc toàn thân nào làm tổn thương đường dẫn truyền thần kinh cảm giác từ giác mạc đến nhân thần kinh sinh ba ở cầu não đều có thể gây viêm giác mạc thần kinh. Từ góc nhìn sinh lý bệnh, nguyên nhân được chia thành ngoại biên (tại giác mạc đến hốc mắt), trung ương (trong sọ) và chuyển hóa (đái tháo đường) 13).
Ở bệnh nhân đái tháo đường, những thay đổi về hình thái và chức năng của dây thần kinh cảm giác giác mạc tiến triển, và cảm giác giác mạc giảm tương ứng với mức độ nặng của bệnh võng mạc đái tháo đường. Đây là một khía cạnh của bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường, được cho là tương tự như loét da khó lành và hoại tử bàn chân do đái tháo đường. Đã có báo cáo về các trường hợp viêm giác mạc thần kinh được phát hiện là dấu hiệu đầu tiên của đái tháo đường 11).
Trong LASIK, các dây thần kinh giác mạc bị cắt trong quá trình tạo vạt, dẫn đến giảm cảm giác giác mạc tạm thời sau phẫu thuật. Hầu hết các trường hợp hồi phục trong vài tháng đến một năm, nhưng hiếm khi có thể kéo dài và dẫn đến viêm giác mạc thần kinh. PRK không tạo vạt nên tỷ lệ bệnh thần kinh thấp hơn. Ở những bệnh nhân có khô mắt hoặc giảm cảm giác giác mạc trước phẫu thuật, cần đánh giá cẩn thận ở giai đoạn lựa chọn kỹ thuật phẫu thuật.
Đây là xét nghiệm quan trọng nhất để chẩn đoán NK.
Vì thuốc nhỏ mắt (đặc biệt là thuốc gây tê hoặc chứa chất bảo quản) làm thay đổi giá trị đo, xét nghiệm cảm giác phải được thực hiện trước khi nhỏ thuốc.
Khi có tổn thương biểu mô giác mạc nặng mà không có triệu chứng khó chịu ở mắt do giảm cảm giác giác mạc, NK được nghi ngờ mạnh. Cần phân biệt với các bệnh sau.
Sau khi xác định chẩn đoán, cần thiết phải tìm nguyên nhân. Hỏi tiền sử (herpes, tiểu đường, phẫu thuật mắt, chấn thương, tổn thương nội sọ, thuốc nhỏ mắt) và nếu cần, chụp MRI sọ não, tham vấn thần kinh/phẫu thuật thần kinh.
Điều trị NK dựa trên quản lý theo giai đoạn. Ở tất cả các giai đoạn, sử dụng thuốc nhỏ mắt không chất bảo quản. Nếu có các bệnh bề mặt mắt khác (khô mắt, viêm bờ mi, bệnh giác mạc do hở mi, v.v.) thì điều trị đồng thời. Điều trị bệnh nguyên nhân song song.
| Giai đoạn | Mục tiêu điều trị | Điều trị chính |
|---|---|---|
| Độ I | Cải thiện chất lượng và độ trong suốt của biểu mô, ngăn ngừa khuyết tật biểu mô | Nước mắt nhân tạo không chất bảo quản, thuốc mỡ bôi trơn, bít điểm lệ, thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân |
| Độ II | Thúc đẩy lành khiếm khuyết biểu mô kéo dài | Kính áp tròng điều trị, ghép màng ối, khâu mi, senegermin |
| Độ III | Lành vết loét và ngăn ngừa thủng | NAC, tetracycline uống, keo dán mô, ghép giác mạc |
Mục tiêu là bảo vệ biểu mô và ổn định lớp phim nước mắt.
Ngoài điều trị độ I, sử dụng các phương pháp sau:
Trong các thử nghiệm lâm sàng của senegermin, một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng với giả dược (REPARO giai đoạn II, thử nghiệm then chốt Pflugfelder 2020) đã được thực hiện trên bệnh nhân NK độ II hoặc III8,9).
Kết hợp hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, 65-72% bệnh nhân trong nhóm nhỏ mắt rhNGF đạt được lành giác mạc hoàn toàn sau 8 tuần, so với 17-33% ở nhóm giả dược. Tác dụng phụ thường gặp nhất là đau tại chỗ nhỏ thuốc, xảy ra ở khoảng 16%3).
Thử nghiệm REPARO giai đoạn I/II (NGF0212) cho thấy giảm thời gian lành khuyết tật biểu mô và giảm tỷ lệ tái phát, nhưng không cho thấy cải thiện đáng kể về cảm giác giác mạc2). Một số bệnh nhân bị tái phát NK sau khi ngừng điều trị, do đó cần theo dõi thường xuyên.
Corticosteroid tại chỗ nên tránh vì có thể gây tiêu chất nền; nếu sử dụng để kiểm soát viêm, phải thận trọng. NSAID tại chỗ nên tránh vì làm giảm thêm cảm giác giác mạc. Sử dụng liên tục thuốc tê tại chỗ bị nghiêm cấm.
Ngoài điều trị độ I và II, nếu có tiến triển tiêu chất nền, thêm các phương pháp sau:
Khi thủng giác mạc xảy ra, việc xử trí được phân chia theo đường kính lỗ thủng.
Tại Nhật Bản, các phương pháp điều trị sau đây nhằm thúc đẩy lành vết thương biểu mô giác mạc đã được báo cáo ở cấp độ nghiên cứu lâm sàng. Trong các trường hợp không đáp ứng với điều trị tiêu chuẩn, việc tham vấn đến các cơ sở có thể thực hiện các phương pháp điều trị này được xem xét.
Theo truyền thống, tái tạo thần kinh giác mạc được chỉ định cho các trường hợp nặng không đáp ứng với điều trị bảo tồn, nhưng với sự phát triển của các kỹ thuật xâm lấn tối thiểu, chỉ định đang được mở rộng 1). Chỉ định bao gồm bệnh nhân giảm hoặc mất cảm giác giác mạc mức độ trung bình đến nặng kháng với điều trị bảo tồn, và có sẵn dây thần kinh cho khỏe mạnh 4). Các dây thần kinh cho bao gồm nhánh của dây thần kinh sinh ba (trên ổ mắt, trên ròng rọc, dưới ổ mắt) và dây thần kinh tai lớn ở cổ 1).
Số lượng sợi trục của dây thần kinh cho được báo cáo: dây thần kinh tai lớn trung bình 6.530, dây thần kinh trên ổ mắt khoảng 3.146 (ngoại vi, ở bờ ổ mắt khoảng 6.000), dây thần kinh trên ròng rọc 1.882 (ngoại vi, ở bờ ổ mắt 2.534), và dây thần kinh bắp chân 3.179–3.972 1). Người ta cho rằng số lượng sợi trục càng nhiều thì hiệu quả tái tạo thần kinh càng cao.
Kỹ thuật phẫu thuật được chia thành phương pháp trực tiếp và phương pháp gián tiếp 1,7).
Các phương pháp nối bao gồm nối đầu-tận (cắt hoàn toàn dây thần kinh cho để tối đa hóa tải trọng sợi trục) và nối đầu-bên (tạo cửa sổ trên bao dây thần kinh cho để bảo tồn chức năng còn lại), phương pháp sau có thể giảm mất cảm giác ở vùng cho 1). Trong một thử nghiệm so sánh đa trung tâm tiến cứu, không có sự khác biệt đáng kể về cải thiện Cochet-Bonnet giữa phương pháp trực tiếp và gián tiếp tại 12 tháng 7).
Dây thần kinh cho đến giác mạc được chia thành 3–4 bó sợi, sau đó được đưa vào đường hầm củng mạc-giác mạc quanh vùng rìa, hoặc cố định vào rìa bằng keo fibrin hoặc chỉ khâu 1). Sau phẫu thuật, sử dụng kính áp tròng băng và khâu mi tạm thời để bảo vệ, cùng với nước mắt nhân tạo không chất bảo quản và thuốc nhỏ mắt kháng khuẩn. Sau một tháng, sử dụng thuốc nhỏ mắt cenegermin có thể hỗ trợ kích thích sự phát triển của thần kinh giác mạc 1).
Senegermin là thuốc nhỏ mắt chứa 20 μg/mL yếu tố tăng trưởng thần kinh người tái tổ hợp (rhNGF) và là thuốc điều trị đầu tiên được phê duyệt cho NK. Trong các thử nghiệm lâm sàng (REPARO giai đoạn II, thử nghiệm then chốt giai đoạn II) nhắm vào NK độ II và III, 65-72% bệnh nhân đạt được lành giác mạc hoàn toàn sau khi nhỏ 6 lần/ngày trong 8 tuần. Mặt khác, không có cải thiện đáng kể về cảm giác giác mạc, và có trường hợp tái phát sau khi ngừng điều trị. Đau tại chỗ nhỏ thuốc (khoảng 16%) là tác dụng phụ chính.
Phẫu thuật tái tạo thần kinh giác mạc là thủ thuật chuyển một dây thần kinh cảm giác khỏe mạnh (như dây thần kinh trên ổ mắt, trên ròng rọc, dưới ổ mắt, tai lớn, v.v.) đến vùng rìa giác mạc để phục hồi cảm giác cho giác mạc thần kinh dinh dưỡng. Có phương pháp chuyển thần kinh trực tiếp và phương pháp ghép thần kinh gián tiếp qua dây thần kinh bắp chân, v.v. Cảm giác giác mạc bắt đầu phục hồi sau 3-6 tháng phẫu thuật và tiếp tục cải thiện trong 12-18 tháng hoặc hơn. Trong một đánh giá trên 54 mắt của Park và cộng sự, giá trị Cochet-Bonnet trung bình phục hồi từ 2,18 mm lên 40,1 mm. Bệnh nhân trẻ hơn (dưới 18 tuổi) có xu hướng phục hồi tốt hơn.
Giác mạc là một trong những mô có mật độ thần kinh dày đặc nhất trong cơ thể người. Các dây thần kinh mi dài phân nhánh từ nhánh thứ nhất của dây thần kinh sinh ba (dây thần kinh mắt) đến giác mạc. Các sợi thần kinh đi vào nhu mô giác mạc theo hướng xuyên tâm từ vùng rìa, tạo thành đám rối dưới biểu mô ngay dưới màng Bowman. Sau đó, chúng xuyên qua màng Bowman để tạo thành đám rối thần kinh đáy và kéo dài các đầu mút thần kinh tự do giữa các tế bào biểu mô. Các sợi thần kinh bao gồm các sợi Aδ mảnh và sợi C không có myelin, góp phần vào độ trong suốt của giác mạc.
Đám rối thần kinh đáy này cung cấp các yếu tố dinh dưỡng thần kinh cần thiết để duy trì cân bằng nội môi của biểu mô giác mạc 1,8). Các sợi thần kinh chứa chất P, giúp tăng cường tác dụng của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) và yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1) đối với sự di chuyển của tế bào biểu mô giác mạc, từ đó điều hòa quá trình lành vết thương biểu mô. Khi dây thần kinh sinh ba bị tổn thương, cơ chế điều hòa này bị mất, và sự tiết nước mắt phản xạ cũng như chớp mắt cũng giảm, khiến tổn thương biểu mô giác mạc dễ tiến triển và dẫn đến tình trạng lành chậm.
Khi nguồn cung cấp các yếu tố dinh dưỡng thần kinh bị gián đoạn, các thay đổi mô học sau đây xảy ra dần dần.
Trên mô hình động vật, chuột bị phá hủy dây thần kinh sinh ba cho thấy sự chậm lành rõ rệt của các khuyết tật biểu mô giác mạc nhân tạo so với nhóm đối chứng, xác nhận bằng thực nghiệm rằng mất các yếu tố thần kinh là cơ chế trung tâm của sự chậm lành vết thương.
NGF là một phân tử đại diện của họ neurotrophin, trở nên hoạt động sau khi được cắt từ tiền chất pro-NGF. Dạng hoạt động là dimer β-NGF (trọng lượng phân tử 26 kDa), bao gồm hai tiểu đơn vị β liên kết không cộng hóa trị2).
NGF liên kết với hai thụ thể sau2):
Các thụ thể này được biểu hiện liên tục trên tế bào biểu mô giác mạc và tế bào biểu mô đáy kết mạc. NGF thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào biểu mô giác mạc, góp phần vào quá trình lành vết thương2). Ở bệnh nhân NK, nguồn cung cấp NGF giảm, góp phần phá vỡ cân bằng nội môi biểu mô. Hiệu quả lâm sàng của thuốc nhỏ mắt rhNGF trong thử nghiệm REPARO được coi là liệu pháp đặc hiệu căn nguyên dựa trên cơ chế phân tử này8,9).
Giảm cảm giác giác mạc ở bệnh nhân đái tháo đường được coi là một kiểu hình của bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường. Được biết, cảm giác giác mạc giảm tương ứng với mức độ nặng của bệnh võng mạc đái tháo đường, và các thay đổi hình thái của dây thần kinh giác mạc tiến triển tương quan với suy giảm chức năng thận. Đây là biểu hiện trên bề mặt nhãn cầu của bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên tương tự như hoại tử bàn chân do đái tháo đường và loét da khó lành, và là một trong những nền tảng bệnh lý quan trọng của bệnh lý giác mạc do thần kinh13).
Trong phẫu thuật tái tạo thần kinh giác mạc, sau khi chuyển dây thần kinh cảm giác khỏe mạnh đến vùng rìa giác mạc, quá trình tái tạo sợi trục diễn ra theo quy trình thoái hóa Wallerian 1).
Điều thú vị là, các thí nghiệm trên động vật cho thấy các dây thần kinh giác mạc tái tạo không nhất thiết liên tục với dây thần kinh cho, gợi ý rằng dây thần kinh cho có thể không chỉ hoạt động như một nguồn cung cấp sợi trục mà còn là nguồn cung cấp các yếu tố dinh dưỡng thần kinh 1).
Phẫu thuật tái tạo thần kinh giác mạc đã phát triển từ một thủ thuật lớn đòi hỏi đường rạch vành sang các phương pháp xâm lấn tối thiểu và kỹ thuật nội soi 1,14). Với sự ra đời của mảnh ghép thần kinh đồng loại không tế bào, có thể tránh được các biến chứng liên quan đến lấy thần kinh tự thân, và chỉ định đang được mở rộng với việc sử dụng các dây thần kinh cho thay thế (ví dụ dây thần kinh tai lớn) 1).
Về kết quả, một đánh giá của Park trên 54 mắt báo cáo giá trị Cochet-Bonnet phục hồi từ trung bình 2,18 mm trước phẫu thuật lên 40,1 mm sau phẫu thuật 1,6). Bệnh nhân trẻ dưới 18 tuổi có xu hướng đạt được sự phục hồi cảm giác sớm hơn và hoàn toàn hơn cũng như cải thiện thị lực, được cho là do mật độ sợi thần kinh dưới biểu mô giác mạc cao hơn ở độ tuổi trẻ 1,6). Hình ảnh hóa thần kinh giác mạc bằng kính hiển vi đồng tiêu in vivo bắt đầu 3 tháng sau phẫu thuật và cải thiện tiếp tục trong 12-18 tháng 1,14). Sau khi bề mặt nhãn cầu ổn định với phẫu thuật tái tạo thần kinh giác mạc, phục hồi thị lực từng bước bằng ghép giác mạc toàn bộ độ dày (PK) hoặc ghép giác mạc lớp trước sâu (DALK) được thực hiện với kết quả tốt 1).
Sau khi senegermin được FDA/EMA phê duyệt, việc tích lũy dữ liệu lâm sàng thực tế vẫn tiếp tục. Gần đây, một thử nghiệm giai đoạn II cho hội chứng khô mắt đã báo cáo sự cải thiện về triệu chứng, nhuộm bề mặt nhãn cầu và tiết nước mắt 2). Các ứng dụng cho các bệnh bề mặt nhãn cầu khác cũng đang được xem xét.
Thuốc nhỏ mắt chứa 0,1% thymosin beta-4 (RGN-259) trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược trên bệnh nhân NK cho thấy thúc đẩy lành vết thương giác mạc và cải thiện triệu chứng chủ quan 3).
Thymosin beta-4 là một protein liên kết actin, được cho là thúc đẩy sửa chữa biểu mô thông qua thúc đẩy di chuyển tế bào, tác dụng chống viêm và chống apoptosis 15).
Insulin tại chỗ đã được báo cáo sử dụng cho các bệnh giác mạc từ năm 1945, thúc đẩy tái tạo biểu mô giác mạc. Các thụ thể insulin và thụ thể IGF-1 đã được xác nhận biểu hiện trên bề mặt mắt người. Chưa có sự đồng thuận về liều lượng, nhưng thường được nhỏ 4 lần mỗi ngày. Do rẻ và dễ tiếp cận, nó được kỳ vọng hữu ích ở nhiều khu vực, bao gồm các nước đang phát triển.
RGTA (chất tái tạo) dùng tại chỗ là một chất bắt chước proteoglycan heparan sulfat, và đã được báo cáo thúc đẩy lành vết thương giác mạc trong các nghiên cứu quan sát. Hiện chỉ có sẵn ở châu Âu.
Trong nước, nghiên cứu về thuốc nhỏ mắt kết hợp neuropeptide tác động trực tiếp lên tế bào biểu mô giác mạc vẫn đang tiếp tục. Sự kết hợp của các trình tự tối thiểu cần thiết FGLM-NH₂ (có nguồn gốc từ Chất P) và SSSR (có nguồn gốc từ IGF-1) đã được chứng minh thúc đẩy lành vết thương biểu mô, và được kỳ vọng ứng dụng trong các trường hợp kháng trị.
