کراتیت نوروتروفیک (کراتوپاتی نوروتروفیک)

نکات کلیدی در یک نگاه

کراتیت نوروتروفیک (NK) یک بیماری دژنراتیو است که در اثر اختلال در عصب‌دهی حسی قرنیه توسط عصب سه‌قلو، هموستاز قرنیه مختل می‌شود.
به دلیل کاهش حس قرنیه، علائم ذهنی اندک است و خطر پیشرفت بدون آگاهی وجود دارد.
شایع‌ترین علت، کراتیت هرپسی (زونا و هرپس سیمپلکس) است.
بر اساس طبقه‌بندی Mackie به درجه I (کراتوپاتی سطحی نقطه‌ای)، درجه II (نقص اپیتلیال پایدار) و درجه III (زخم و سوراخ شدن) تقسیم می‌شود.
سنگرمین (فاکتور رشد عصبی انسانی نوترکیب) به عنوان اولین داروی تأیید شده قابل استفاده است.
جراحی بازسازی عصب قرنیه به عنوان یک روش جراحی برای بازگرداندن عصب‌دهی اساسی مورد توجه است.
شیوع تخمینی کمتر از 50 نفر در 100,000 نفر است و یک بیماری نادر محسوب می‌شود.

1. کراتیت نوروتروفیک چیست؟

کراتیت نوروتروفیک (NK) یک بیماری دژنراتیو قرنیه است که با کاهش یا فقدان حس قرنیه مشخص می‌شود. به آن کراتوپاتی نوروتروفیک یا کراتوپاتی نوروپارالیتیک نیز گفته می‌شود. این بیماری در اثر آسیب به عصب‌دهی حسی ناشی از شاخه اول عصب سه‌قلو (عصب مغزی V) یعنی عصب چشمی ایجاد می‌شود.

پایانه‌های عصبی قرنیه حاوی بسیاری از انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند ماده P، پپتید مرتبط با ژن کلسی تونین (CGRP)، نوروپپتید Y (NPY)، پپتید وازواکتیو روده‌ای (VIP)، گالانین، متیونین انکفالین، کاتکول آمین‌ها و استیل کولین هستند. این عوامل مشتق از عصب، متابولیسم، چرخش و ترمیم زخم اپیتلیوم قرنیه را تنظیم می‌کنند و کاهش عرضه این عوامل به دلیل آسیب عصب سه‌قلو، مکانیسم اساسی اختلال هموستاز قرنیه است.

سیر بالینی به تدریج پیشرفت می‌کند. از دست دادن نسبی یا کامل حس قرنیه از کراتوپاتی اپیتلیال (کراتوپاتی سطحی نقطه‌ای: SPK) شروع شده و می‌تواند به نقص اپیتلیال پایدار (PED)، زخم استرومای قرنیه و حتی سوراخ شدن قرنیه پیشرفت کند ⁵⁾. با این حال، در صورت مدیریت مناسب در مراحل اولیه، می‌توان از پیشرفت بیماری جلوگیری کرد.

شیوع تخمینی کمتر از 50 نفر در 100,000 نفر است و به عنوان یک بیماری نادر طبقه‌بندی می‌شود ¹¹⁾. کد ICD-10 آن H16.239 است. این بیماری به جای یک علت واحد، ماهیت سندرمی دارد و می‌تواند در اثر هر وضعیتی که مسیر عصب سه‌قلو را در هر نقطه‌ای مختل کند، ایجاد شود.

Q آیا کراتیت نوروتروفیک و کراتوپاتی نوروپارالیتیک یک بیماری هستند؟

کراتیت نوروتروفیک، کراتوپاتی نوروتروفیک و کراتوپاتی نوروپارالیتیک همگی به یک وضعیت ناشی از آسیب عصب سه‌قلو اشاره دارند. این نام‌ها بر اساس تأکید بر التهابی یا دژنراتیو بودن آسیب اپیتلیال قرنیه متفاوت هستند، اما از نظر بالینی معادل در نظر گرفته می‌شوند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

نقص اپیتلیال قرنیه پایدار (رنگ‌آمیزی فلورسئین) در کراتیت نوروتروفیک (پس از هرپس زوستر)

Inferrera A, et al. Real-World Cenegermin (Oxervate) Treatment of Neurotrophic Keratitis: A Multicenter Study. J Clin Med. 2022;11(6):1602. Figure 1. PMCID: PMC8955972. License: CC BY 4.0.

تصویر رنگ‌آمیزی فلورسئین در بیمار مبتلا به کراتیت نوروتروفیک پس از هرپس زوستر. نقص اپیتلیال قرنیه پایدار بیضی شکل بزرگ با لبه‌های برجسته قبل از درمان (i) و کاهش اندازه آن پس از 4 هفته (ii) و 8 هفته (iii) نشان داده شده است. این تصویر مربوط به نقص اپیتلیال پایدار (PED) درجه Mackie II است که در بخش «2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» بحث شده است.

علائم ذهنی

در NK به دلیل اختلال در عصب‌دهی حسی قرنیه، بیماران به ندرت از علائم سطح چشم شکایت می‌کنند. به همین دلیل، برخی موارد چند ماه تا چند سال پس از شروع بیماری برای اولین بار مراجعه می‌کنند.

تاری دید و کاهش بینایی: کاهش عملکرد بینایی به دلیل کراتوپاتی سطحی نقطه‌ای، نقص اپیتلیال، اسکار قرنیه و ادم
بدون علامت: به دلیل عدم وجود درد یا احساس جسم خارجی، بیمار تا زمان پیشرفت شدید بیماری متوجه نمی‌شود
پرخونی ملتحمه و ترشحات: ممکن است پرخونی خفیف و ترشحات مشاهده شود
در نوزادان و کودکان: پلک زدن فقط در پاسخ به تهدید بینایی یا آسیب قرنیه ناشی از خودآزاری ممکن است سرنخ باشد
موارد همراه با فلج عصب صورت: بسته نشدن کامل پلک (لاگوفتالموس) ممکن است تصویر بالینی را پیچیده کند

یافته‌های بالینی و طبقه‌بندی مرحله‌ای

تصویر بالینی NK از ناهمواری‌های ظریف سطح قرنیه تا ذوب و سوراخ شدن قرنیه متغیر است. به طور کلاسیک، طبقه‌بندی سه مرحله‌ای Mackie به طور گسترده استفاده می‌شود ^12,13).

درجه I (خفیف)

کراتوپاتی سطحی نقطه‌ای: عمدتاً ناهمواری‌های نقطه‌ای اپیتلیوم قرنیه بدون نقص اپیتلیال.

ناهنجاری کیفی اپیتلیوم: کدورت و کاهش شفافیت اپیتلیوم قرنیه.

بی‌ثباتی لایه اشکی: ممکن است با کاهش ترشح اشک یا کاهش تراکم سلول‌های جامی همراه باشد.

درجه II (متوسط)

نقص اپیتلیال پایدار (PED): مشخصه آن شکل بیضی با لبه‌های برجسته (rolled margins) است. ممکن است با کدورت یا رگ‌زایی همراه باشد.

چین‌های غشای دسمه: یافته‌ای همراه با ادم قرنیه.

التهاب خفیف اتاق قدامی: ممکن است التهاب خفیف (cell/flare) در اتاق قدامی مشاهده شود.

درجه III (شدید)

زخم استرومای قرنیه: نقص استروما همراه با ذوب (melting) قرنیه.

سوراخ شدن قرنیه: شدیدترین عارضه که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد.

اسکار قرنیه: ممکن است پس از بهبودی منجر به اختلال دائمی بینایی شود.

کاهش ترشح اشک اغلب یک یافته همراه و تقریباً همیشه در NK وجود دارد. در ارزیابی، علاوه بر یافته‌های قرنیه، حتماً باید از تست شیرمر و BUT استفاده کرد ¹¹⁾.

Q چرا با وجود نداشتن علائم، بیماری شدید می‌شود؟

در NK، به دلیل آسیب عصب سه‌قلو، حس قرنیه کاهش یافته یا از بین رفته است. معمولاً آسیب اپیتلیوم قرنیه به صورت درد یا احساس جسم خارجی احساس می‌شود، اما در NK این سیگنال هشدار عمل نمی‌کند. علاوه بر این، ترشح رفلکسی اشک و پلک زدن نیز کاهش می‌یابد، بنابراین حتی با پیشرفت نقص اپیتلیال یا زخم، علائم ذهنی وجود ندارد و به دلیل تأخیر در مراجعه، بیماری شدید می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

هر بیماری موضعی چشمی یا سیستمیک که مسیر عصبی حسی از قرنیه تا هسته عصب سه‌قو در پل مغزی را مختل کند، می‌تواند باعث NK شود. از نظر پاتوفیزیولوژی، به سه دسته محیطی (موضعی قرنیه تا حدقه)، مرکزی (داخل جمجمه) و متابولیک (دیابت) تقسیم می‌شود ¹³⁾.

علل موضعی چشمی (محیطی)

کراتیت هرپسی: شایع‌ترین علت. آسیب عصبی قرنیه ناشی از ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) و ویروس واریسلا-زوستر (VZV)
جذام: اختلال حسی ناشی از نفوذ مستقیم به اعصاب محیطی
سوء مصرف قطره‌های بی‌حس‌کننده موضعی: مستقیماً به حس قرنیه آسیب می‌زند و یک چرخه معیوب ایجاد می‌کند
سمیت قطره‌های چشمی: استفاده طولانی‌مدت از قطره‌های حاوی بنزالکونیوم کلراید (BAK) از طریق آسیب عصبی باعث کاهش حس قرنیه می‌شود
قطره‌های بتا بلوکر: استفاده طولانی‌مدت نادرست می‌تواند باعث کاهش حس قرنیه شود
قطره‌های NSAID موضعی (مانند دیکلوفناک): به دلیل اثر کاهش بیشتر حس قرنیه، محدودیت مصرف لازم است
ترومای شیمیایی و سوختگی: آسیب گسترده به اعصاب قرنیه
استفاده نادرست از لنزهای تماسی: تأثیر بر اعصاب قرنیه در اثر استفاده طولانی‌مدت
پرتو درمانی به چشم: آسیب مستقیم به اعصاب حسی قرنیه

علل مرتبط با جراحی چشم

جراحی‌های انکساری: LASIK به دلیل برش گسترده شبکه عصبی زیر اپیتلیال در حین ایجاد فلپ، میزان بروز آسیب عصبی موقت به طور معنی‌داری بیشتر از PRK است
پیوند قرنیه: پیوند تمام ضخامت (PK) و پیوند لایه‌ای عمیق (DALK) می‌توانند تا ۱۲ ماه پس از جراحی باعث کاهش حس قرنیه مرکزی شوند. پیوند اندوتلیال (DSAEK/DMEK) به دلیل حفظ اعصاب استرومایی-اپیتلیال تأثیر کمتری دارد
کراس لینکینگ کلاژن: در چشم‌های مبتلا به قوز قرنیه، کاهش حس قرنیه پس از جراحی گزارش شده است
فتوکوآگولاسیون شبکیه، کرایوتراپی و ویترکتومی: آسیب به اعصاب مژگانی می‌تواند بر عصب‌دهی قرنیه از طریق اعصاب مژگانی بلند تأثیر بگذارد
جراحی آب مروارید: برش قرنیه و پرفیوژن می‌تواند باعث کاهش موقت حس شود

علل سیستمیک (مرکزی)

تومور عصب شنوایی، شوانوم عصب سه‌قلو، مننژیوم: فشردگی یا نفوذ مستقیم عصب سه‌قلو
پس از جراحی مغز و اعصاب: اختلال عملکرد عصب سه‌قلوی ایتروژنیک پس از رفع فشار عروقی عصب سه‌قلو یا برداشتن تومور
آنوریسم مغزی، سکته مغزی: تأثیر بر هسته یا مسیر عصب سه‌قلو در ساقه مغز
مولتیپل اسکلروزیس (MS): دمیلیناسیون مرکزی
نارسایی اتونومیک خانوادگی (سندرم رایلی-دی) و بی‌دردی مادرزادی با عدم تعریق: ناهنجاری مادرزادی اعصاب حسی
کمبود ویتامین A: نقش در حفظ هموستاز اپیتلیوم قرنیه
داروهای روان‌پزشکی و ضدروان‌پریشی: تأثیر غیرمستقیم بر عملکرد اعصاب محیطی

دیابت

در بیماران دیابتی، تغییرات مورفولوژیک و عملکردی در اعصاب حسی قرنیه پیشرفت می‌کند و با شدت رتینوپاتی دیابتی، کاهش حس قرنیه مشاهده می‌شود. این یکی از جنبه‌های نوروپاتی محیطی دیابتی است و مشابه زخم‌های پوستی مقاوم و گانگرن پای دیابتی در نظر گرفته می‌شود. مواردی از کشف NK به عنوان اولین علامت دیابت نیز گزارش شده است ¹¹⁾.

Q آیا احتمال ابتلا به کراتیت نوروتروفیک پس از LASIK وجود دارد؟

در LASIK، به دلیل برش اعصاب قرنیه هنگام ایجاد فلپ، کاهش موقت حس قرنیه پس از عمل رخ می‌دهد. در بیشتر موارد طی چند ماه تا یک سال بهبود می‌یابد، اما به ندرت طولانی شده و به کراتیت نوروتروفیک منجر می‌شود. PRK به دلیل عدم ایجاد فلپ، میزان بروز نوروپاتی کمتری دارد. در مواردی که قبل از عمل خشکی چشم یا کاهش حس قرنیه وجود دارد، ارزیابی دقیق در مرحله انتخاب روش جراحی ضروری است.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

آزمایش حساسیت قرنیه

این مهم‌ترین آزمایش برای تشخیص NK است.

حس‌سنج قرنیه Cochet-Bonnet: یک روش استاندارد تماسی برای ارزیابی کمی. نخ نایلونی به قطر 0.12 میلی‌متر به طول 60 میلی‌متر به قرنیه بیمار در حالت نشسته تماس داده می‌شود و در صورت عدم احساس، هر بار 5 میلی‌متر کوتاه می‌شود. حداقل طولی که در آن تماس احساس می‌شود سه بار اندازه‌گیری شده و میانگین بر حسب میلی‌متر طول نخ گزارش می‌شود. مقدار طبیعی 50 تا 60 میلی‌متر است، 45 میلی‌متر یا کمتر نشان‌دهنده کاهش حساسیت قرنیه و کمتر از 40 میلی‌متر نشان‌دهنده کاهش واضح حساسیت است¹⁾. مرکز قرنیه حساسترین ناحیه است و حساسیت به سمت محیط کاهش می‌یابد، بنابراین اندازه‌گیری همیشه در همان ناحیه انجام می‌شود.
تست پنبه‌ای: یک ارزیابی کیفی با تماس نخ پنبه‌ای. ساده اما تکرارپذیری ضعیف دارد و برای غربالگری استفاده می‌شود.
حس‌سنج غیرتماسی CRCERT-Belmonte: یک روش اندازه‌گیری غیرتماسی با تحریک هوا. می‌تواند تغییرات ظریف حساسیت را که با Cochet-Bonnet به سختی قابل ارزیابی است، تشخیص دهد¹³⁾.

از آنجایی که قطره‌های چشمی (به ویژه داروهای بی‌حس‌کننده یا حاوی مواد نگهدارنده) مقادیر اندازه‌گیری را تغییر می‌دهند، آزمایش حساسیت باید قبل از استفاده از قطره انجام شود.

رنگ‌آمیزی قرنیه و آزمایش اشک

رنگ‌آمیزی با فلورسئین: نقص اپیتلیال قرنیه را قابل مشاهده می‌کند. همچنین برای ارزیابی زمان تخریب لایه اشکی (BUT) استفاده می‌شود.
لیسامین گرین و رز بنگال: یکپارچگی قرنیه و ملتحمه و سلول‌های دژنره را ارزیابی می‌کنند.
تست شیرمر: ارزیابی میزان ترشح اشک. در NK تقریباً همیشه کاهش ترشح اشک مشاهده می‌شود.
معاینه با لامپ شکاف: لبه‌های برجسته (rolled margins) نقص اپیتلیال، کدورت، عروق جدید، آتروفی عنبیه فن‌شکل (نشان‌دهنده سابقه هرپس) و اسکار قرنیه بررسی می‌شود.

تصویربرداری تشخیصی

میکروسکوپ کانفوکال in vivo (IVCM): ساختار شبکه عصبی زیر اپیتلیال قرنیه را مستقیماً قابل مشاهده می‌کند. در NK کاهش تراکم عصبی و ناهنجاری‌های مورفولوژیک عصبی به صورت کمی اثبات می‌شود^1,10). برای ارزیابی پاسخ به درمان و پیگیری مفید است.
OCT سگمان قدامی: ضخامت نقص اپیتلیال و میزان ذوب استروما را اندازه‌گیری می‌کند.

تشخیص افتراقی

اگر با وجود عدم وجود علائم ناراحتی چشمی به دلیل بی‌حسی قرنیه، آسیب شدید اپیتلیوم قرنیه مشاهده شود، NK به شدت مشکوک است. افتراق از بیماری‌های زیر ضروری است.

خشکی چشم: ممکن است با کاهش حس قرنیه همراه باشد، اما معمولاً احساس جسم خارجی و درد چشم وجود دارد.
کراتوپاتی سمی ناشی از قطره چشم: با سابقه مصرف دارو افتراق داده می‌شود.
کراتوپاتی ناشی از قرارگیری: ناشی از لاگوفتالموس (بسته نشدن کامل پلک). ارزیابی موقعیت پلک مهم است.
نارسایی سلول‌های بنیادی لیمبوس قرنیه: علت نارسایی بازسازی اپیتلیوم متفاوت است.
کراتیت هرپسی فعال: حس قرنیه را کاهش می‌دهد، اما NK غیرعفونی است.
زخم عفونی قرنیه: با نفوذ در لبه زخم و التهاب اتاق قدامی افتراق داده می‌شود.

پس از تأیید تشخیص، بررسی علت ضروری است. با شرح حال (سابقه هرپس، دیابت، جراحی چشم، تروما، ضایعات داخل جمجمه، قطره چشم) و در صورت لزوم MRI مغز و مشاوره نورولوژی/جراحی مغز انجام می‌شود.

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان NK بر اساس مدیریت مرحله‌ای با توجه به مرحله بیماری است. در تمام مراحل، از قطره‌های چشمی بدون مواد نگهدارنده (preservative-free) استفاده می‌شود. در صورت وجود سایر بیماری‌های سطح چشم (خشکی چشم، بلفاریت، کراتوپاتی ناشی از قرارگیری و …) به طور همزمان درمان می‌شوند. درمان بیماری زمینه‌ای نیز همزمان انجام می‌شود.

راهنمای درمان بر اساس مرحله بیماری

مرحله	هدف درمان	روش‌های اصلی درمان
درجه I	بهبود کیفیت و شفافیت اپیتلیوم، پیشگیری از نقص اپیتلیال	اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده، پماد روان‌کننده، بستن نقطه اشکی، قطره سرم خودی
درجه II	ترمیم نقص اپیتلیال پایدار	لنز تماسی درمانی، پیوند آمنیون، تارسورافی، سنگرمین
درجه III	ترمیم زخم و پیشگیری از سوراخ شدن	NAC، تتراسایکلین خوراکی، چسب بافتی، پیوند قرنیه

درمان درجه I (کراتوپاتی نقطه‌ای سطحی)

هدف محافظت از اپیتلیوم و تثبیت لایه اشکی است.

اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده و پمادهای روان‌کننده: پایه درمان، تزریق مکرر (مثلاً قطره چشمی سدیم هیالورونات 0.1%، 5 تا 6 بار در روز و تنظیم بر اساس نیاز) است.
پماد چشمی: پماد افلوکساسین 0.3%، 2 تا 3 بار در روز برای محافظت از اپیتلیوم قرنیه استفاده می‌شود.
قطره چشمی سوسپانسیون رِبامیپید (2%): برای تحریک ترشح موسین و محافظت از اپیتلیوم، 4 بار در روز تزریق می‌شود.
بستن پونکتوم اشکی: در صورت کاهش شدید ترشح اشک، پلاگ پونکتوم برای افزایش نگهداری اشک قرار داده می‌شود.
قطره چشمی سرم اتولوگ: در موارد کراتوپاتی اپیتلیال پایدار در نظر گرفته می‌شود. با تأمین فاکتورهای رشد (EGF، FGF، TGF-β) ترمیم زخم را تسریع می‌کند.

درمان درجه II (نقص اپیتلیال پایدار)

علاوه بر درمان درجه I، موارد زیر استفاده می‌شود.

لنز تماسی نرم درمانی (TCL): به عنوان لنز بانداژ برای محافظت از قرنیه و بهبود اپیتلیوم استفاده می‌شود
پیوند غشای آمنیوتیک (AMT): اپیتلیوم شکننده قرنیه را پوشانده و محافظت می‌کند و با اثرات ضدالتهابی و ضداسکار و تأمین اجزای غشای پایه، بازسازی اپیتلیوم را تحریک می‌کند. گسترش اپیتلیوم قرنیه با رنگ‌آمیزی فلورسئین مشاهده می‌شود و پس از تأیید پوشش مجدد، برداشته می‌شود
تارسورافی (موقت/دائم): تحریک مکانیکی را کاهش داده و نگهداری اشک را بهبود می‌بخشد. در موارد شدید، تارسورافی جزئی مؤثر است
تزریق سم بوتولینوم: به عنوان جایگزین تارسورافی، با ایجاد پتوز فلج کننده عضله بالابرنده، بسته شدن پلک را القا می‌کند
قطره‌های چشمی آنتی‌بیوتیک: برای پیشگیری از عفونت ثانویه
سنگرمین (cenegermin / Oxervate™): قطره چشمی حاوی فاکتور رشد عصبی انسانی نوترکیب (rhNGF) با غلظت ۲۰ میکروگرم در میلی‌لیتر. این دارو به عنوان اولین داروی تأیید شده برای NK درجه II و III توسط آژانس دارویی اروپا (EMA، ۲۰۱۷) و سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA، ۲۰۱۸) تأیید شده است²⁾. دوز مصرفی ۶ بار در روز به مدت ۸ هفته است²⁾

در کارآزمایی‌های بالینی سنگرمین، یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده دوسوکور با کنترل دارونما (فاز II REPARO، مطالعه محوری Pflugfelder 2020) روی بیماران مبتلا به NK درجه II یا III انجام شد^8,9).

با تلفیق دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، ۶۵ تا ۷۲٪ از بیماران گروه rhNGF پس از ۸ هفته بهبودی کامل قرنیه را به دست آوردند، در حالی که این میزان در گروه دارونما ۱۷ تا ۳۳٪ بود. شایع‌ترین عارضه جانبی درد در محل مصرف قطره بود که در حدود ۱۶٪ از بیماران رخ داد³⁾.

کارآزمایی فاز I/II REPARO (NGF0212) کاهش زمان بهبود نقص اپیتلیال و کاهش میزان عود را نشان داد، اما بهبود معنی‌داری در حس قرنیه مشاهده نشد²⁾. برخی از بیماران پس از قطع درمان دچار عود NK می‌شوند و پیگیری منظم ضروری است.

استروئیدهای موضعی به دلیل خطر القای ذوب استروما باید در صورت استفاده برای کنترل التهاب با احتیاط تجویز شوند. NSAIDهای موضعی به دلیل کاهش بیشتر حس قرنیه باید اجتناب شوند. استفاده مداوم از قطره‌های بی‌حسی موضعی اکیداً ممنوع است.

درمان درجه III (زخم/سوراخ شدگی)

علاوه بر درمان درجه I و II، در صورت پیشرفت ذوب استروما، موارد زیر اضافه می‌شوند:

قطره چشمی N-استیل‌سیستئین (NAC): با مهار آنزیم‌های تجزیه‌کننده کلاژن (MMP) ذوب استروما را کنترل می‌کند
تتراسایکلین خوراکی: داکسی‌سایکلین ۱۰۰ میلی‌گرم یک تا دو بار در روز خوراکی برای مهار MMP و جلوگیری از ذوب
قطره چشمی مدروکسی‌پروژسترون: درمان کمکی با هدف مهار کلاژناز
تکمیل ویتامین C: کمک به حفظ سنتز کلاژن

در صورت بروز سوراخ شدگی قرنیه، رویکرد درمانی بر اساس اندازه سوراخ متفاوت است.

سوراخ‌های کوچک (کمتر از 2 میلی‌متر): تلاش برای بستن با چسب بافتی سیانواکریلات و لنز تماسی بانداژ یا پیوند غشای آمنیوتیک
سوراخ‌های بزرگ: انجام پیوند تمام‌لایه یا پیوند لایه‌ای عمیق قرنیه برای حفظ ساختار
فلپ ملتحمه (Gundersen flap): در مواردی که اولویت حفظ کره چشم به جای بازیابی بینایی است، در نظر گرفته می‌شود

درمان‌های پیشرفته گزارش‌شده در داخل کشور

در ژاپن، درمان‌های زیر در سطح تحقیقات بالینی برای تسریع ترمیم زخم اپیتلیال قرنیه گزارش شده‌اند. در مواردی که به درمان استاندارد پاسخ نمی‌دهند، مشاوره با مراکزی که این درمان‌ها را انجام می‌دهند، در نظر گرفته می‌شود.

قطره ترکیبی سابستنس P و فاکتور رشد شبه‌انسولین-1 (IGF-1): گزارش شده است که ترکیب حداقل توالی ضروری FGLM-NH₂ و SSSR باعث تسریع ترمیم زخم اپیتلیال می‌شود
قطره فیبرونکتین: چسبندگی سلولی را تقویت کرده و گسترش اپیتلیوم را تسهیل می‌کند
قطره فاکتور رشد عصبی (NGF): مستقیماً روی سلول‌های اپیتلیال قرنیه اثر می‌گذارد (در ژاپن با شکل دارویی متفاوت از سنگرمین مطالعه شده است)
قطره سرم بند ناف: مانند سرم اتولوگ حاوی فاکتورهای رشد فراوان است و در مواردی که خون‌گیری خودکار دشوار است، استفاده می‌شود

درمان جراحی

بخیه پلک (تارسورافی): درمان فوری مؤثر در موارد همراه با بسته نشدن کامل پلک
پیوند غشای آمنیوتیک: محافظت از اپیتلیوم و تسریع ترمیم زخم
جراحی بازسازی عصب قرنیه (corneal neurotization: CN): یک درمان جراحی ریشه‌ای است که با انتقال عصب حسی سالم به اطراف قرنیه، عصب‌دهی حسی قرنیه را بازمی‌گرداند^1,4)

جراحی بازسازی عصب قرنیه به طور سنتی برای موارد شدید که به درمان محافظه‌کارانه پاسخ نمی‌دهند انجام می‌شد، اما با کم‌تهاجمی‌تر شدن روش‌ها در سال‌های اخیر، اندیکاسیون آن در حال گسترش است ¹⁾. موارد مناسب شامل بیماران با کاهش یا فقدان حس قرنیه متوسط تا شدید مقاوم به درمان محافظه‌کارانه است که بتوان از عصب سالم اهداکننده استفاده کرد ⁴⁾. اعصاب اهداکننده شامل شاخه‌های عصب سه‌قلو (سوپرااوربیتال، سوپراتروکلئار، اینفرااوربیتال) و عصب بزرگ گوشی (GAN) از ناحیه گردن هستند ¹⁾.

تعداد آکسون‌های عصب اهداکننده به طور متوسط برای GAN 6530، عصب سوپرااوربیتال حدود 3146 (در حاشیه حدقه حدود 6000)، عصب سوپراتروکلئار 1882 (در حاشیه حدقه 2534) و عصب سورال 3179 تا 3972 گزارش شده است ¹⁾. تصور می‌شود تعداد آکسون بیشتر با اثر بازسازی عصبی بهتر همراه باشد.

روش‌های جراحی به دو دسته اصلی مستقیم و غیرمستقیم (پیوند عصب) تقسیم می‌شوند ^1,7).

روش مستقیم: عصب اهداکننده متحرک شده و انتهای آن مستقیماً به اطراف قرنیه پیوند زده می‌شود. به دلیل حفظ تداوم، بهبود حس سریع‌تر است، اما دسترسی عصب اهداکننده محدود است.
روش غیرمستقیم: از عصب خودی مانند عصب سورال یا بزرگ گوشی، یا آلوگرافت عصبی بدون سلول (AxoGen شرکت Axogen، حداکثر 70 میلی‌متر) به عنوان گرافت واسطه برای اتصال عصب اهداکننده به قرنیه استفاده می‌شود. زمان جراحی کوتاه‌تر است، اما به دلیل نیاز آکسون‌ها به عبور از گرافت، دوره بهبود طولانی‌تر است.

روش‌های آناستوموز شامل end-to-end (قطع کامل عصب اهداکننده برای حداکثر بار آکسونی) و end-to-side (ایجاد پنجره در غلاف عصب اهداکننده برای حفظ عملکرد باقی‌مانده) است که روش دوم می‌تواند کاهش حس در ناحیه اهداکننده را کاهش دهد ¹⁾. در یک کارآزمایی مقایسه‌ای چندمرکزی آینده‌نگر، تفاوت معنی‌داری در بهبود Cochet-Bonnet بین روش مستقیم و غیرمستقیم در 12 ماه مشاهده نشد ⁷⁾.

عصب اهداکننده که به قرنیه رسیده است به 3 تا 4 دسته عصبی تقسیم شده و در تونل اسکلرا-قرنیه در اطراف لیمبوس قرنیه قرار داده می‌شود، یا با چسب فیبرین یا بخیه به لیمبوس ثابت می‌شود ¹⁾. پس از عمل، با لنز تماسی بانداژ و تارسورافی موقت محافظت می‌شود و از اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده و قطره‌های آنتی‌بیوتیک استفاده می‌شود. از یک ماه پس از عمل، استفاده همزمان از قطره سنگرمین می‌تواند به رشد عصب قرنیه کمک کند ¹⁾.

Q سنگرمین (Oxervate) چه نوع دارویی است؟

سنگرمین یک قطره چشمی حاوی 20 میکروگرم در میلی‌لیتر فاکتور رشد عصبی انسانی نوترکیب (rhNGF) است و اولین داروی تأیید شده برای NK است. در کارآزمایی‌های بالینی (فاز II REPARO و فاز II pivotal) بر روی NK درجه II و III، با مصرف 6 بار در روز به مدت 8 هفته، بهبود کامل قرنیه در 65 تا 72٪ از بیماران گزارش شده است. از سوی دیگر، بهبود قابل توجهی در حس قرنیه نشان داده نشده است و موارد عود پس از قطع درمان وجود دارد. درد در محل مصرف قطره (حدود 16٪) عارضه جانبی اصلی است.

Q جراحی بازسازی عصب قرنیه چیست؟

جراحی بازسازی عصب قرنیه، عملی است که در آن یک عصب حسی سالم (مانند عصب فوق‌اوربیتال، عصب تروکلئار فوقانی، عصب اینفرااوربیتال، عصب گوش بزرگ و غیره) به ناحیه اطراف قرنیه منتقل می‌شود تا حس قرنیه نوروتروفیک را بازگرداند. روش‌های انتقال مستقیم عصب و پیوند غیرمستقیم عصب از طریق عصب سورال وجود دارد. بهبود حس قرنیه 3 تا 6 ماه پس از جراحی شروع می‌شود و تا 12 تا 18 ماه یا بیشتر ادامه می‌یابد. در مرور 54 چشم توسط Park و همکاران، مقدار Cochet-Bonnet به طور متوسط از 2.18 میلی‌متر به 40.1 میلی‌متر بهبود یافته است. بهبود در بیماران جوان زیر 18 سال تمایل به بهتر بودن دارد.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

عصب‌دهی قرنیه

قرنیه یکی از متراکم‌ترین بافت‌های بدن از نظر عصب‌دهی است. اعصاب مژگانی بلند که از شاخه اول عصب سه‌قلو (عصب چشمی) منشعب می‌شوند، به قرنیه می‌رسند. رشته‌های عصبی به صورت شعاعی از لیمبوس وارد استرومای قرنیه شده و در زیر غشای بومن شبکه عصبی زیراپیتلیال را تشکیل می‌دهند. سپس از غشای بومن عبور کرده و شبکه عصبی زیرپایه‌ای را تشکیل می‌دهند و انتهای عصبی آزاد را بین سلول‌های اپیتلیال گسترش می‌دهند. رشته‌های عصبی از الیاف نازک Aδ و C تشکیل شده‌اند که بدون میلین هستند و به شفافیت قرنیه کمک می‌کنند.

این شبکه عصبی زیرپایه‌ای فاکتورهای نوروتروفیک ضروری برای حفظ هموستاز اپیتلیوم قرنیه را تأمین می‌کند ^1,8). رشته‌های عصبی حاوی ماده P هستند که اثر فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) و فاکتور رشد شبه‌انسولین-1 (IGF-1) را بر مهاجرت سلول‌های اپیتلیال قرنیه تقویت کرده و ترمیم زخم اپیتلیال را تنظیم می‌کنند. اگر عصب سه‌قله آسیب ببیند، این مکانیسم تنظیمی از بین می‌رود و ترشح اشک رفلکسی و پلک زدن نیز کاهش می‌یابد، بنابراین آسیب اپیتلیوم قرنیه به راحتی پیشرفت کرده و بهبودی به تأخیر می‌افتد.

فرآیند دژنراسیون اپیتلیوم قرنیه

هنگامی که تأمین فاکتورهای نوروتروفیک قطع می‌شود، تغییرات بافت‌شناسی زیر به تدریج رخ می‌دهد.

نازک‌شدن و تخریب لایه اپیتلیال: همراه با تورم سیتوپلاسمی سلول‌های اپیتلیال
از بین رفتن ریزپرزها: تغییرات عملکردی سطح اپیتلیوم
پارگی غشای بومن: کاهش عملکرد سد بین اپیتلیوم و استروما
ذوب و زخم شدن استروما: با فعال شدن آنزیم‌های تجزیه‌کننده کلاژن (MMP) پیشرفت می‌کند
رگ‌زایی قرنیه: تغییرات همراه با التهاب مزمن
کاهش تراکم سلول‌های جامی: کاهش عملکرد ترشحی ملتحمه

در مدل‌های حیوانی، در موش‌هایی که عصب سه‌قلو تخریب شده است، بهبود نقص اپیتلیال قرنیه به طور قابل توجهی در مقایسه با گروه کنترل به تأخیر می‌افتد و این نشان می‌دهد که از دست دادن عوامل عصبی مکانیسم مرکزی تأخیر در ترمیم زخم است.

مکانیسم مولکولی فاکتور رشد عصبی (NGF)

NGF یک مولکول شاخص از خانواده نوروتروفین‌ها است که با برش از پیش‌ساز pro-NGF به شکل فعال تبدیل می‌شود. شکل فعال دیمر β-NGF (وزن مولکولی 26 کیلودالتون) است که از دو زیرواحد β غیرکووالان تشکیل شده است²⁾.

NGF به دو گیرنده زیر متصل می‌شود²⁾:

TrkA^NGFR^: گیرنده با میل ترکیبی بالا. فعال‌سازی آن از طریق مسیرهای MAPK، PI3K و PLC باعث انتقال پیام downstream می‌شود
p75^NTR^: گیرنده با میل ترکیبی پایین. عملکرد کمکی دارد

این گیرنده‌ها به طور ثابت در سلول‌های اپیتلیال قرنیه و سلول‌های اپیتلیال پایه ملتحمه بیان می‌شوند. NGF باعث افزایش تکثیر و تمایز سلول‌های اپیتلیال قرنیه شده و به ترمیم زخم کمک می‌کند²⁾. در بیماران NK، عرضه NGF کاهش می‌یابد که به اختلال هموستاز اپیتلیال کمک می‌کند. اثر بالینی قطره چشمی rhNGF در مطالعه REPARO به عنوان درمان اختصاصی بر اساس این مکانیسم مولکولی در نظر گرفته می‌شود^8,9).

ارتباط با کراتوپاتی دیابتی

کاهش حس قرنیه در بیماران دیابتی به عنوان یک فنوتیپ از نوروپاتی محیطی دیابتی در نظر گرفته می‌شود. مشخص شده است که با شدت رتینوپاتی دیابتی، حس قرنیه کاهش می‌یابد و با کاهش عملکرد کلیه، تغییرات مورفولوژیک عصب قرنیه پیشرفت می‌کند. این تظاهر نوروپاتی حسی محیطی در سطح چشم، مشابه زخم پای دیابتی و زخم‌های پوستی مقاوم به درمان است و یکی از پایه‌های مهم پاتولوژیک کراتوپاتی نوروتروفیک محسوب می‌شود¹³⁾.

مکانیسم بازسازی عصبی در جراحی بازسازی عصب قرنیه

در جراحی بازسازی عصب قرنیه، پس از انتقال عصب حسی سالم به اطراف قرنیه، فرآیند بازسازی آکسون مطابق با مراحل دژنراسیون والرین پیش می‌رود ¹⁾.

واکنش اولیه به آسیب: آکسون‌های انتهای عصب دهنده تحلیل رفته و ماکروفاژها میلین تحلیل رفته را فاگوسیتوز کرده و حذف می‌کنند
هدایت سلول‌های شوان: سلول‌های شوان از انتهای پروگزیمال زنده عصب دهنده تمایز یافته و مهاجرت می‌کنند و داربستی برای بازسازی آکسون فراهم می‌کنند
جوانه زدن آکسون: NGF و اینترلوکین-1 (IL-1) جوانه زدن آکسون را تحریک می‌کنند ¹⁾
بازسازی انتخابی: قرنیه تنها به طور انتخابی اعصاب بدون میلین با فنوتیپ خاص را می‌پذیرد، بنابراین تنها بخشی از آکسون‌های بازسازی شده به استرومای قرنیه و شبکه عصبی زیر اپیتلیال می‌رسند ¹⁾

جالب توجه است که مطالعات حیوانی نشان داده‌اند اعصاب قرنیه بازسازی شده لزوماً با عصب دهنده پیوسته نیستند، که نشان می‌دهد عصب دهنده ممکن است نه تنها به عنوان منبع آکسون، بلکه به عنوان منبع فاکتورهای نوروتروفیک نیز عمل کند ¹⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

پیشرفت‌ها و گسترش اندیکاسیون‌های جراحی بازسازی عصب قرنیه

جراحی بازسازی عصب قرنیه از روش‌های بزرگ با برش کرونر به رویکردهای کم تهاجمی و تکنیک‌های آندوسکوپی تکامل یافته است ^1,14). معرفی آلوگرافت عصبی بدون سلول، عوارض مرتبط با برداشت عصب خودی را قابل اجتناب کرده و استفاده از اعصاب دهنده جایگزین (مانند عصب گوش بزرگ) اندیکاسیون‌ها را گسترش داده است ¹⁾.

از نظر پیامدها، در مرور 54 چشم توسط Park و همکاران، مقدار Cochet-Bonnet از میانگین 2.18 میلی‌متر قبل از عمل به 40.1 میلی‌متر پس از عمل بهبود یافته است ^1,6). در بیماران جوان زیر 18 سال، تمایل به بهبود زودهنگام و کامل‌تر حس و بهبود بینایی وجود دارد که به تراکم بالای رشته‌های عصبی زیر اپیتلیال قرنیه در سنین پایین نسبت داده می‌شود ^1,6). از 3 ماه پس از عمل، با میکروسکوپ کانفوکال درون‌بدنی، اعصاب قرنیه قابل مشاهده می‌شوند و بهبود تا 12-18 ماه ادامه می‌یابد ^1,14). پس از تثبیت سطح چشم با جراحی بازسازی عصب قرنیه، توانبخشی بینایی مرحله‌ای با پیوند کامل قرنیه (PK) یا پیوند لایه‌ای قدامی عمیق (DALK) با نتایج خوب انجام می‌شود ¹⁾.

گسترش اندیکاسیون سنگرمین

پس از تأیید سنگرمین توسط FDA/EMA، داده‌های بالینی واقعی همچنان در حال جمع‌آوری است. اخیراً، یک مطالعه فاز II بر روی سندرم خشکی چشم، بهبود علائم، رنگ‌پذیری سطح چشم و ترشح اشک را گزارش کرده است ²⁾. کاربردهای دیگر در بیماری‌های سطح چشم نیز در حال بررسی است.

تیموزین بتا 4 (RGN-259)

قطره چشمی حاوی 0.1% تیموزین بتا 4 (RGN-259) در یک کارآزمایی بالینی فاز III تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به کراتیت نوروتروفیک، بهبود ترمیم قرنیه و کاهش علائم ذهنی را نشان داد³⁾.

تیموزین بتا 4 یک پروتئین متصل‌شونده به اکتین است که تصور می‌شود از طریق تسهیل مهاجرت سلولی، ضدالتهاب و ضدآپوپتوز، ترمیم اپیتلیوم را تقویت می‌کند¹⁵⁾.

قطره چشمی انسولین موضعی

انسولین موضعی که از سال 1945 برای استفاده در بیماری‌های قرنیه گزارش شده است، بازسازی اپیتلیوم قرنیه را تسریع می‌کند. گیرنده‌های انسولین و گیرنده‌های IGF-1 در سطح چشم انسان بیان می‌شوند. اگرچه اجماعی در مورد دوز وجود ندارد، معمولاً چهار بار در روز استفاده می‌شود. به دلیل هزینه کم و در دسترس بودن بالا، انتظار می‌رود در مناطق وسیعی از جمله کشورهای در حال توسعه مفید باشد.

RGTA (Cacicol®)

RGTA (عامل بازسازی‌کننده) که به صورت موضعی تجویز می‌شود، یک ماده تقلیدی از پروتئوگلیکان سولفات هپاران است و در مطالعات مشاهده‌ای تسریع ترمیم قرنیه گزارش شده است. در حال حاضر فقط در اروپا در دسترس است.

ترکیب سابستنس P / IGF-1 به عنوان پزشکی پیشرفته

در داخل کشور، تحقیقات در مورد قطره چشمی ترکیبی از نوروپپتیدها که مستقیماً روی سلول‌های اپیتلیال قرنیه اثر می‌کنند، ادامه دارد. ترکیبی از حداقل توالی ضروری FGLM-NH₂ (مشتق از سابستنس P) و SSSR (مشتق از IGF-1) نشان داده است که ترمیم زخم اپیتلیال را تسریع می‌کند و انتظار می‌رود در موارد مقاوم به درمان کاربرد داشته باشد.

8. منابع

Hubschman S, Rosenblatt MI, Cortina MS. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-300.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
TFOS DEWS III Management and Therapy Subcommittee. TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025;279:355-440.
Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, et al. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12:2214.
Neurotrophic Keratopathy Study Group. Neurotrophic keratopathy: an updated understanding. Ocul Surf. 2023;30:129-138.
Park JK, Charlson ES, Leyngold I, Kossler AL. Corneal neurotization: a review of pathophysiology and outcomes. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2020;36:431-437.
Fogagnolo P, Giannaccare G, Bolognesi F, et al. Direct versus indirect corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: a multicenter prospective comparative study. Am J Ophthalmol. 2020;220:203-214.
Bonini S, Lambiase A, Rama P, et al. Phase II randomized, double-masked, vehicle-controlled trial of recombinant human nerve growth factor for neurotrophic keratitis. Ophthalmology. 2018;125(9):1332-1343.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (Cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26.
Mastropasqua L, Nubile M, Lanzini M, et al. Corneal subbasal nerve plexus changes in patients with neurotrophic keratitis: an in vivo confocal microscopy study. Clin Ther. 2020;42(2):291-302.
Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clin Ophthalmol. 2014;8:571-579.
Ruiz-Lozano RE, Hernandez-Camarena JC, Loya-Garcia D, Merayo-Lloves J, Rodriguez-Garcia A. The molecular basis of neurotrophic keratopathy: diagnostic and therapeutic implications. A review. Ocul Surf. 2021;19:224-240.
Dua HS, Said DG, Messmer EM, et al. Neurotrophic keratopathy: an updated understanding. Prog Retin Eye Res. 2018;66:107-131.
Catapano J, Fung SSM, Halliday W, et al. Treatment of neurotrophic keratopathy with minimally invasive corneal neurotisation: long-term clinical outcomes and evidence of corneal reinnervation. Br J Ophthalmol. 2019;103:1724-1731.
Sosne G, Kleinman HK. Primary mechanisms of thymosin β4 repair activity in dry eye disorders and other tissue injuries. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(9):5110-5117.