La kératite neurotrophique (neurotrophic keratitis, NK) est une maladie dégénérative de la cornée caractérisée par une diminution ou une perte de la sensibilité cornéenne. Elle est également appelée kératopathie neurotrophique ou kératopathie neuroparalytique. Elle survient lorsque l’innervation sensorielle provenant de la branche ophtalmique (V1) du nerf trijumeau (Ve nerf crânien) est altérée.
Les terminaisons nerveuses cornéennes contiennent de nombreux neurotransmetteurs tels que la substance P, le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), le neuropeptide Y (NPY), le peptide intestinal vasoactif (VIP), la galanine, la méthionine-enképhaline, les catécholamines et l’acétylcholine. Ces facteurs d’origine nerveuse régulent le métabolisme, le renouvellement et la cicatrisation de l’épithélium cornéen. La diminution de l’apport de ces facteurs due à une lésion du trijumeau constitue le mécanisme essentiel de la rupture de l’homéostasie cornéenne.
L’évolution clinique est progressive. La perte partielle ou totale de la sensibilité cornéenne peut débuter par une kératopathie épithéliale (kératopathie ponctuée superficielle, SPK), puis évoluer vers un défaut épithélial persistant (PED), un ulcère stromal, voire une perforation cornéenne 5). Cependant, une prise en charge appropriée à un stade précoce peut freiner la progression.
La prévalence estimée est inférieure à 50 pour 100 000 habitants, ce qui en fait une maladie rare 11). Le code CIM-10 est H16.239. Cette maladie n’a pas une cause unique mais peut résulter de toute pathologie endommageant le trajet du nerf trijumeau, lui conférant un caractère syndromique.
La kératite neurotrophique (neurotrophic keratitis), la kératopathie neurotrophique (neurotrophic keratopathy) et la kératopathie neuroparalytique (neuroparalytic keratopathy) désignent toutes la même pathologie due à une lésion du nerf trijumeau. Les termes diffèrent selon l’accent mis sur le caractère inflammatoire ou dégénératif de l’atteinte épithéliale, mais ils sont cliniquement équivalents.
Dans la NK, en raison de l’altération de l’innervation sensorielle de la cornée, les patients se plaignent rarement de symptômes de surface oculaire. Ainsi, certains cas ne consultent que plusieurs mois à plusieurs années après le début.
Les manifestations cliniques de la NK vont de subtiles irrégularités de la surface cornéenne à la fonte et à la perforation de la cornée. Classiquement, la classification en trois stades de Mackie est largement utilisée 12,13).
Stade I (léger)
Kératopathie ponctuée superficielle : irrégularités ponctuées de l’épithélium cornéen sans déficit épithélial.
Anomalie qualitative de l’épithélium : opacification et diminution de la transparence de l’épithélium cornéen.
Instabilité du film lacrymal : peut être associée à une diminution de la sécrétion lacrymale ou de la densité des cellules caliciformes.
Grade II (modéré)
Déficit épithélial persistant (PED) : caractéristique de forme ovale avec des bords surélevés (rolled margins). Peut s’accompagner d’opacité ou de néovascularisation.
Plis de la membrane de Descemet : signe associé à l’œdème cornéen.
Inflammation légère de la chambre antérieure : peut présenter une légère inflammation (cellules/flare) dans la chambre antérieure.
Grade III (sévère)
Ulcère stromal cornéen : perte de stroma avec fonte (melting) cornéenne.
Perforation cornéenne : complication la plus grave. Nécessite une intervention chirurgicale urgente.
Cicatrice cornéenne : peut entraîner une déficience visuelle permanente après la guérison.
La diminution de la sécrétion lacrymale est un signe souvent quasi constant dans la NK. Lors de l’évaluation, il est impératif d’utiliser non seulement les signes cornéens mais aussi le test de Schirmer et le BUT 11).
Dans la NK, la lésion du nerf trijumeau entraîne une diminution ou une perte de la sensibilité cornéenne. Normalement, les lésions de l’épithélium cornéen sont perçues comme une douleur ou une sensation de corps étranger, mais dans la NK, ce signal d’alarme ne fonctionne pas. De plus, la sécrétion lacrymale réflexe et le clignement sont réduits, de sorte que les défauts épithéliaux et les ulcères progressent sans symptômes subjectifs, ce qui retarde la consultation et aggrave la maladie.
Toute maladie oculaire locale ou systémique qui endommage la voie nerveuse sensorielle allant de la cornée au noyau du trijumeau dans le pont peut être une cause de NK. D’un point de vue physiopathologique, on distingue les causes périphériques (cornée locale à orbite), centrales (intracrâniennes) et métaboliques (diabète) 13).
Chez les patients diabétiques, des altérations morphologiques et fonctionnelles des nerfs cornéens progressent, et la sensibilité cornéenne diminue en corrélation avec la sévérité de la rétinopathie diabétique. Cela constitue un aspect de la neuropathie périphérique diabétique, considéré comme un état similaire aux ulcères cutanés réfractaires et à la gangrène diabétique du pied. Des cas de NK découverts comme premier signe de diabète ont également été rapportés 11).
Lors du LASIK, les nerfs cornéens sont sectionnés lors de la création du volet, entraînant une diminution temporaire de la sensibilité cornéenne postopératoire. Dans la plupart des cas, elle récupère en quelques mois à un an, mais peut rarement persister et conduire à une kératite neurotrophique. La PRK, qui ne crée pas de volet, a une incidence plus faible de neuropathie. Chez les patients présentant une sécheresse oculaire ou une hypoesthésie cornéenne préopératoire, une évaluation minutieuse est nécessaire lors du choix de la technique chirurgicale.
C’est l’examen le plus important pour le diagnostic de la NK.
Les collyres (en particulier les anesthésiques ou ceux contenant des conservateurs) modifient les valeurs mesurées, donc l’examen de sensibilité doit être effectué avant l’instillation.
Lorsqu’une kératopathie épithéliale sévère est observée sans symptômes d’inconfort oculaire en raison d’une anesthésie cornéenne, une NK est fortement suspectée. Un diagnostic différentiel avec les maladies suivantes est nécessaire.
Après confirmation du diagnostic, une recherche de la cause est essentielle. L’interrogatoire recherche les antécédents (herpès, diabète, chirurgie oculaire, traumatisme, pathologie intracrânienne, collyres) et, si nécessaire, une IRM cérébrale et une consultation en neurologie/neurochirurgie sont réalisées.
Le traitement de la NK repose sur une prise en charge par étapes en fonction du stade de la maladie. À tous les stades, utiliser des collyres sans conservateur (preservative-free). En cas de comorbidités oculaires de surface (œil sec, blépharite, kératopathie d’exposition, etc.), les traiter en parallèle. Le traitement de la maladie causale est également mené en parallèle.
| Stade | Objectif thérapeutique | Traitement principal |
|---|---|---|
| Stade I | Amélioration de la qualité et de la transparence épithéliale, prévention des pertes de substance épithéliale | Larmes artificielles sans conservateur, pommades lubrifiantes, occlusion des points lacrymaux, collyre de sérum autologue |
| Degré II | Promotion de la guérison des défauts épithéliaux persistants | Lentilles de contact thérapeutiques, greffe de membrane amniotique, tarsorraphie, sénégermine |
| Degré III | Guérison de l’ulcère et prévention de la perforation | N-acétylcystéine, tétracyclines orales, colle tissulaire, greffe de cornée |
L’objectif est de protéger l’épithélium et de stabiliser le film lacrymal.
En plus du traitement du degré I, utiliser ce qui suit :
Dans les essais cliniques de la cénégermine, une étude randomisée en double aveugle contrôlée par véhicule (REPARO phase II, essai pivot Pflugfelder 2020) a été menée chez des patients atteints de NK de stade II ou III8,9).
En regroupant deux essais randomisés contrôlés, 65 à 72 % des patients du groupe rhNGF ont obtenu une guérison cornéenne complète à 8 semaines, contre 17 à 33 % dans le groupe véhicule. L’effet indésirable le plus fréquent était une douleur au site d’instillation, survenue chez environ 16 % des patients3).
L’essai REPARO phase I/II (NGF0212) a montré une réduction du temps de guérison des défauts épithéliaux et une diminution du taux de récidive, mais n’a pas démontré d’amélioration significative de la sensibilité cornéenne elle-même2). Certains patients présentent une récidive de la NK après l’arrêt du traitement, nécessitant un suivi régulier.
Les corticostéroïdes topiques peuvent induire une fonte stromale ; ils doivent donc être administrés avec prudence à des fins de contrôle de l’inflammation. Les AINS topiques sont à éviter car ils réduisent davantage la sensibilité cornéenne. L’utilisation continue d’anesthésiques topiques est strictement interdite.
En plus du traitement des stades I et II, ajouter ce qui suit en cas de progression de la fonte stromale :
En cas de perforation cornéenne, la prise en charge dépend de la taille de la perforation.
Au Japon, les traitements suivants favorisant la cicatrisation de l’épithélium cornéen ont été rapportés au niveau de la recherche clinique. En cas de non-réponse au traitement standard, une consultation dans un établissement capable de réaliser ces traitements peut être envisagée.
La neurotisation cornéenne était traditionnellement réservée aux cas sévères ne répondant pas au traitement conservateur, mais avec la mini-invasivité récente, les indications s’élargissent 1). Les patients éligibles sont ceux présentant une hypoesthésie ou anesthésie cornéenne modérée à sévère résistante au traitement conservateur, et chez qui un nerf donneur sain peut être prélevé 4). Les nerfs donneurs comprennent les branches du trijumeau (supraorbitaire, supratrochléaire, infraorbitaire) et le grand nerf auriculaire (GAN) cervical 1).
Le nombre d’axones des nerfs donneurs est rapporté comme suit : GAN 6 530 en moyenne, nerf supraorbitaire environ 3 146 (périphérique, environ 6 000 au bord orbitaire), nerf supratrochléaire 1 882 (périphérique, 2 534 au bord orbitaire), nerf sural 3 179 à 3 972 1). On pense qu’un nombre d’axones plus élevé est associé à une meilleure régénération nerveuse.
Les techniques chirurgicales sont divisées en méthode directe (neurotisation directe) et méthode indirecte (greffe nerveuse indirecte) 1,7).
Les techniques d’anastomose comprennent l’end-to-end (section complète du nerf donneur pour maximiser la charge axonale) et l’end-to-side (création d’une fenêtre dans la gaine du nerf donneur pour préserver la fonction résiduelle), cette dernière réduisant l’hypoesthésie dans la zone donneuse 1). Un essai prospectif multicentrique n’a montré aucune différence significative à 12 mois dans l’amélioration du Cochet-Bonnet entre les méthodes directe et indirecte 7).
Le nerf donneur arrivant à la cornée est divisé en 3 à 4 fascicules, insérés dans des tunnels scléro-cornéens autour du limbe, ou fixés au limbe avec de la colle de fibrine ou des sutures 1). En postopératoire, une lentille de contact pansement et une tarsorraphie temporaire protègent l’œil, avec des larmes artificielles sans conservateur et des collyres antibiotiques. À partir d’un mois postopératoire, l’utilisation concomitante de collyre de cénégermine peut favoriser la croissance des nerfs cornéens 1).
La cénégermine est un collyre contenant 20 μg/mL de facteur de croissance nerveux humain recombinant (rhNGF) et est le premier traitement approuvé pour la NK. Dans les essais cliniques (REPARO phase II, pivot phase II) portant sur la NK de stade II et III, l’instillation 6 fois par jour pendant 8 semaines a permis une guérison cornéenne complète chez 65 à 72 % des patients. Cependant, aucune amélioration significative de la sensibilité cornéenne elle-même n’a été démontrée, et des récidives après l’arrêt du traitement ont été observées. La douleur au site d’instillation (environ 16 %) est le principal effet secondaire.
La régénération nerveuse cornéenne est une intervention chirurgicale qui consiste à transposer des nerfs sensoriels sains (nerf supra-orbitaire, nerf supratrochléaire, nerf infra-orbitaire, grand nerf auriculaire, etc.) vers la périphérie cornéenne pour restaurer la sensibilité de la cornée neurotrophique. Il existe des méthodes de transfert nerveux direct et des méthodes de greffe nerveuse indirecte utilisant le nerf sural, etc. La récupération de la sensibilité cornéenne commence 3 à 6 mois après la chirurgie et s’améliore pendant 12 à 18 mois ou plus. Dans une revue de 54 yeux par Park et al., la valeur Cochet-Bonnet est passée en moyenne de 2,18 mm à 40,1 mm. Les patients jeunes de moins de 18 ans ont tendance à obtenir une meilleure récupération.
La cornée est l’un des tissus les plus densément innervés du corps humain. Les nerfs ciliaires longs, issus de la première branche du nerf trijumeau (nerf ophtalmique), atteignent la cornée. Les fibres nerveuses pénètrent radialement dans le stroma cornéen à partir du limbe et forment un plexus sous-épithélial juste en dessous de la membrane de Bowman. Elles traversent ensuite la membrane de Bowman pour former un plexus nerveux sous-basal, et des terminaisons nerveuses libres s’étendent entre les cellules épithéliales. Les fibres nerveuses sont des fibres amyéliniques non myélinisées composées de fines fibres Aδ et C, contribuant à la transparence cornéenne.
Ce plexus sous-basal fournit des facteurs neurotrophiques essentiels au maintien de l’homéostasie de l’épithélium cornéen 1,8). Les fibres nerveuses contiennent de la substance P, qui potentialise les effets du facteur de croissance épidermique (EGF) et du facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1) sur la progression des cellules épithéliales cornéennes, régulant ainsi la cicatrisation des plaies épithéliales. Lorsque le nerf trijumeau est endommagé, ce mécanisme de régulation est perdu, et la sécrétion lacrymale réflexe et le clignement des yeux sont également réduits, ce qui rend les lésions épithéliales cornéennes plus susceptibles de progresser et de présenter un retard de cicatrisation.
Lorsque l’apport de facteurs neurotrophiques est interrompu, les modifications histologiques suivantes se produisent progressivement.
Dans les modèles animaux, il a été démontré que la guérison des défauts épithéliaux cornéens artificiels est significativement retardée chez les rats dont le nerf trijumeau a été détruit par rapport au groupe témoin, confirmant expérimentalement que la perte de facteurs nerveux est le mécanisme central du retard de cicatrisation.
Le NGF est une molécule représentative de la famille des neurotrophines, qui devient active après clivage de son précurseur pro-NGF. La forme active est un dimère de β-NGF (poids moléculaire 26 kDa), composé de deux sous-unités β non liées de manière covalente2).
Le NGF se lie à deux récepteurs2) :
Ces récepteurs sont exprimés de manière constitutive dans les cellules épithéliales cornéennes et les cellules épithéliales basales conjonctivales. Le NGF favorise la prolifération et la différenciation des cellules épithéliales cornéennes et contribue à la cicatrisation des plaies2). Chez les patients atteints de NK, l’apport en NGF est réduit, ce qui contribue à la rupture de l’homéostasie épithéliale. L’effet clinique des gouttes ophtalmiques de rhNGF dans l’essai REPARO est considéré comme un traitement spécifique de l’étiologie basé sur ce mécanisme moléculaire8,9).
L’hypoesthésie cornéenne chez les patients diabétiques est considérée comme une manifestation de la neuropathie périphérique diabétique. On sait que la sensibilité cornéenne diminue en corrélation avec la sévérité de la rétinopathie diabétique, et que les modifications morphologiques des nerfs cornéens progressent en corrélation avec la diminution de la fonction rénale. Il s’agit d’une expression au niveau de la surface oculaire d’une neuropathie sensorielle périphérique similaire à la gangrène diabétique du pied ou aux ulcères cutanés réfractaires, et constitue l’une des bases pathologiques importantes de la kératopathie neurotrophique13).
Dans la chirurgie de régénération nerveuse cornéenne, après le transfert d’un nerf sensoriel sain autour de la cornée, la régénération axonale progresse selon le processus de dégénérescence wallérienne 1).
Fait intéressant, des études animales ont montré que les nerfs cornéens régénérés ne sont pas nécessairement continus avec le nerf donneur, ce qui suggère que le nerf donneur pourrait fonctionner non seulement comme source d’axones mais aussi comme source de facteurs neurotrophiques 1).
La chirurgie de régénération nerveuse cornéenne a évolué d’une procédure majeure nécessitant une incision coronale vers des approches mini-invasives et des techniques endoscopiques 1,14). L’introduction d’allogreffes nerveuses acellulaires permet d’éviter les complications liées au prélèvement nerveux autologue, et l’utilisation de nerfs donneurs alternatifs (comme le grand nerf auriculaire) élargit les indications 1).
En termes de résultats, une revue de 54 yeux par Park et al. a rapporté que la valeur Cochet-Bonnet est passée d’une moyenne préopératoire de 2,18 mm à 40,1 mm en postopératoire 1,6). Les patients jeunes de moins de 18 ans ont tendance à obtenir une récupération sensorielle et une amélioration visuelle plus précoces et plus complètes, ce qui serait dû à une densité plus élevée des fibres nerveuses sous-basales cornéennes à un jeune âge 1,6). La visualisation des nerfs cornéens par microscopie confocale in vivo commence 3 mois après la chirurgie et s’améliore pendant 12 à 18 mois 1,14). Après stabilisation de la surface oculaire par la chirurgie de régénération nerveuse cornéenne, une réhabilitation visuelle progressive par kératoplastie transfixiante (PK) ou kératoplastie lamellaire antérieure profonde (DALK) est réalisée avec de bons résultats 1).
Depuis l’approbation de la cenegermine par la FDA et l’EMA, l’accumulation de données cliniques réelles progresse. Récemment, un essai de phase II sur le syndrome de l’œil sec a rapporté une amélioration des symptômes, de la coloration de la surface oculaire et de la sécrétion lacrymale 2). L’application à d’autres maladies de la surface oculaire est également à l’étude.
Le collyre contenant 0,1 % de thymosine β4 (RGN-259) a montré une accélération de la guérison cornéenne et une amélioration des symptômes subjectifs dans un essai clinique randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle de phase III chez des patients atteints de NK 3).
La thymosine β4 est une protéine liant l’actine qui favorise la réparation épithéliale en stimulant la migration cellulaire, en réduisant l’inflammation et en inhibant l’apoptose 15).
L’insuline topique, dont l’utilisation pour les maladies cornéennes est rapportée depuis 1945, favorise la réépithélialisation de l’épithélium cornéen. Les récepteurs de l’insuline et de l’IGF-1 sont exprimés à la surface oculaire humaine. Bien qu’aucun consensus sur la posologie ne soit établi, elle est généralement administrée quatre fois par jour. Son faible coût et sa large disponibilité la rendent prometteuse dans de nombreuses régions, y compris les pays en développement.
Le RGTA (agent régénérant) administré localement est un mimétique du protéoglycane à héparane sulfate, et des études observationnelles ont rapporté une accélération de la guérison cornéenne. Il n’est actuellement disponible qu’en Europe.
Au Japon, la recherche se poursuit sur un collyre combiné de neuropeptides agissant directement sur les cellules épithéliales cornéennes. La combinaison des séquences minimales essentielles FGLM-NH₂ (dérivée de la substance P) et SSSR (dérivée de l’IGF-1) a montré une accélération de la cicatrisation des plaies épithéliales, et son application dans les cas réfractaires est attendue.
