Oxervate™ est un collyre contenant 0,002 % (20 μg/mL) de cenegermine-bkbj comme principe actif. Il s’agit d’un facteur de croissance nerveux humain recombinant (rhNGF) produit à l’aide d’Escherichia coli.
Il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en août 2018 pour le traitement de la kératite neurotrophique (NK). C’est le premier et unique médicament approuvé par la FDA pour la NK, et également le premier produit biopharmaceutique ophtalmique topique. L’Agence européenne des médicaments (EMA) l’a approuvé en juillet 2017 pour la NK de stade 2-3 selon la classification de Mackie chez les patients âgés de 18 ans et plus2).
Le facteur de croissance nerveuse (NGF) est un type de neurotrophine découvert dans les années 1950 par Rita Levi-Montalcini4). Il a été démontré qu’il est essentiel pour le maintien nutritionnel de la cornée et de la conjonctive, la préservation de la sensibilité et la cicatrisation des plaies. À la fin des années 1990, des essais pilotes d’administration locale de NGF chez des patients atteints de NK ont été réalisés, confirmant sa sécurité4). Par la suite, après une phase I en 2013, les essais de phase II (REPARO) et de phase III (NGF0214) ont démontré son efficacité, conduisant à son approbation.
La NK est une maladie rare (orpheline) avec une prévalence de 1 à 5/10 0002), et on estime que la NK est impliquée dans 13 à 27 % des patients atteints d’ulcère cornéen3).
QOxervate est-il disponible au Japon ?
A
En 2025, l’Oxervate n’est pas encore approuvé au Japon. Au Japon, le traitement de la NK repose principalement sur des thérapies symptomatiques telles que les larmes artificielles, les pommades, les lentilles de contact thérapeutiques et la greffe de membrane amniotique. Certains établissements médicaux proposent également des traitements au niveau de la recherche clinique, comme l’instillation d’une combinaison de substance P et d’IGF-1.
Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.
A : Photographie clinique montrant un ulcère (indiqué par la flèche rouge) et une opacité de la cornée de l’œil du patient. B : Image AS-OCT montrant une perte de l’épithélium cornéen au niveau de l’ulcère (indiquée par la flèche rouge), un amincissement du stroma cornéen et un endothélium cornéen irrégulier.
La caractéristique principale de la NK est l’absence de douleur due à une diminution de la sensibilité cornéenne. Le fait que les symptômes subjectifs soient rares par rapport aux signes cornéens objectifs rend le diagnostic difficile.
Baisse de l’acuité visuelle : ressentie lorsque les lésions épithéliales atteignent l’axe visuel
Hyperémie : peut s’accompagner d’une hyperémie conjonctivale
Sensation de corps étranger : peut être ressentie comme une gêne légère
Anomalie du film lacrymal : diminution de la sécrétion lacrymale ou raccourcissement du BUT.
Hypoesthésie cornéenne : diminution de la sensibilité dans au moins un quadrant.
Stade 2 (modéré)
Déficit épithélial persistant : perte épithéliale durant plus de 2 semaines, avec opacité et soulèvement des bords.
Œdème et opacité cornéens : modifications stromales autour du déficit épithélial.
Stade 3 (sévère)
Ulcère cornéen : lésion profonde avec fonte du stroma.
Risque de perforation : l’amincissement progressif peut conduire à une perforation.
Hypopion aseptique : apparaît rarement 1).
Zambino et al. (2021) ont rapporté un cas de patient atteint de NK de stade 3 après une kératite herpétique, présentant un hypopion aseptique (1,6 mm). Les cultures cornéennes étaient négatives à trois reprises, et un traitement par sénégermine seul a été instauré sans corticostéroïdes. L’hypopion a disparu en 4 semaines, et la fermeture épithéliale a été obtenue en 8 semaines 1).
Tumeur du nerf auditif, décompression du nerf trijumeau
Iatrogène
Chirurgie oculaire
Greffe de cornée, chirurgie de la cataracte, chirurgie réfractive
Radiothérapie : survient après une radiothérapie orbitaire. Des cas ont été rapportés après irradiation pour métastases orbitaires d’un cancer du sein ou après radiothérapie pédiatrique pour rhabdomyosarcome2)
Diabète : La sévérité de la rétinopathie diabétique est corrélée à une diminution de la sensibilité cornéenne. La kératopathie diabétique présente également des aspects de kératopathie neuroparalytique.
Traumatisme chimique et utilisation chronique de collyres : L’exposition prolongée aux conservateurs (chlorure de benzalkonium) peut endommager les nerfs cornéens.
Pour le diagnostic de la NK, la détection d’une diminution de la sensibilité cornéenne est essentielle.
Esthésiomètre cornéen de Cochet-Bonnet : méthode quantitative la plus courante. La longueur du fil de nylon est modifiée pour ajuster la pression sur la surface cornéenne. Une sensibilité réduite est diagnostiquée en dessous de 40 mm. La sensibilité est maximale au centre et diminue vers la périphérie.
Méthode de la gaze (méthode simplifiée) : évaluation semi-quantitative sur une échelle de 0 à 3 à l’aide de l’extrémité d’une gaze stérile3). Utile chez les enfants ou en cas de manque de coopération.
Méthode du coton-tige : méthode de dépistage simple consistant à toucher la cornée avec l’extrémité d’un coton-tige et à observer la réaction.
Coloration à la fluorescéine + lampe à fente : évaluer la présence de kératopathie ponctuée superficielle, de défauts épithéliaux, de formation de bourrelet et de signes d’infection
Il est important de différencier la NK des autres maladies présentant des défauts épithéliaux. Les infections cornéennes (comme la kératite amibienne) sont exclues par culture 1). Pour la différenciation d’avec la kératopathie d’exposition, la kératopathie épithéliale d’origine médicamenteuse et l’insuffisance de cellules souches épithéliales cornéennes, l’association de l’interrogatoire sur l’exposition et l’utilisation de collyres avec le test de sensibilité cornéenne est utile.
Effectuer un traitement symptomatique visant à protéger l’épithélium.
Larmes artificielles / collyre à l’acide hyaluronique : utiliser des préparations sans conservateur. En cas de diminution de la sécrétion lacrymale, instiller de l’acide hyaluronique à 0,1 % 5 à 6 fois par jour.
Pommade ophtalmique antibiotique : appliquer de la pommade ophtalmique d’ofloxacine à 0,3 % pour prévenir une surinfection.
Bouchons méatiques : les insérer en cas de diminution marquée de la sécrétion lacrymale.
Collyre de rébamipide : à ajouter en cas d’anomalie lacrymale
Si la sénégermine ne peut pas être utilisée ou en cas de résistance au traitement, envisager les options suivantes.
Lentilles de contact souples thérapeutiques : port continu pour protéger l’épithélium. Remplacer environ toutes les semaines.
Gouttes de sérum autologue : contiennent des facteurs de croissance et de la fibronectine, favorisant la réparation épithéliale.
Gouttes combinées de substance P et d’IGF-1 : un mélange de peptides minimaux essentiels (FGLM-NH₂+SSSR) favorisant la cicatrisation de l’épithélium cornéen, utilisé au niveau de la recherche clinique.
Greffe de membrane amniotique : vise à protéger l’épithélium cornéen fragile.
Tarsorraphie : envisagée si la fermeture forcée des paupières ne s’améliore pas
Neurotisation cornéenne : greffe d’un nerf sensoriel sain au limbe cornéen pour restaurer l’innervation de la cornée. Les cas sévères réfractaires aux traitements conventionnels sont éligibles6)
QPuis-je utiliser l'oxerbelate tout en portant des lentilles de contact ?
A
Il est nécessaire de retirer les lentilles de contact avant l’instillation. Attendez au moins 15 minutes après l’instillation avant de les remettre. Pour l’utilisation concomitante avec des lentilles de contact thérapeutiques, suivez l’avis de votre médecin traitant.
QLa maladie peut-elle récidiver après le traitement ?
A
Des cas de récidive de défaut épithélial après l’arrêt du sénégermine ont été rapportés. En particulier dans la NK associée à une kératite herpétique, une récidive due à une réactivation virale peut survenir 2). Une surveillance régulière après la fin du traitement est importante.
6. Physiopathologie et mécanisme d’action détaillé
La cornée est le tissu le plus densément innervé du corps humain, avec une densité de nerfs sensoriels 300 à 400 fois supérieure à celle de la peau. Les nerfs sensoriels provenant de la première branche du nerf trijumeau (nerf ophtalmique) assurent la sensibilité cornéenne.
Les nerfs cornéens maintiennent l’homéostasie de l’épithélium cornéen via des neurotransmetteurs tels que la substance P, le CGRP (calcitonin gene-related peptide), le NPY (neuropeptide Y) et le VIP (vasoactive intestinal peptide). La perte de ces facteurs neurogènes prédispose aux lésions épithéliales cornéennes et retarde la cicatrisation une fois la plaie formée.
Récepteurs du NGF et signalisation intracellulaire
Le NGF se lie à deux types de récepteurs pour exercer ses effets4).
TrkA (récepteur de haute affinité) : principal récepteur favorisant la différenciation et la survie des neurones. Il est également impliqué dans la prolifération, la migration et la différenciation des cellules épithéliales cornéennes.
p75NTR (récepteur de faible affinité) : module la signalisation du NGF en coopération avec TrkA. Il participe également à la régulation de l’apoptose.
Le NGF mature exerce son activité sous forme de dimère de β-NGF (poids moléculaire 26 kDa) 4).
La céné germine (rhNGF) exerce les actions pléiotropes suivantes.
Réparation de l’épithélium cornéen : favorise la prolifération, la migration et l’adhésion des cellules épithéliales cornéennes, accélérant la cicatrisation des défauts épithéliaux.
Récupération de la sensibilité cornéenne : favorise la régénération des nerfs cornéens et améliore la sensibilité cornéenne2)3)
Stimulation de la production lacrymale : active les récepteurs des glandes lacrymales et stimule la sécrétion de larmes
Maintien de la capacité des cellules souches limbiques : préserve la fonction des cellules souches épithéliales cornéennes
Action anti-inflammatoire : inhibe l’activation de NF-κB induite par TLR3 et réduit la production excessive d’espèces réactives de l’oxygène1). Contribue également à améliorer le taux de survie du greffon après une transplantation cornéenne
Zambino et al. (2021) ont proposé deux mécanismes par lesquels la cénégermine entraîne la résolution de l’hypopyon : la résolution de l’inflammation associée à la fermeture du défaut épithélial et l’effet immunomodulateur du NGF lui-même (suppression des cytokines inflammatoires telles que l’IFN-γ et le TNF-α)1).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
García-Delpech et al. (2022) ont administré de la cénégermine à 5 patients atteints de NK de stade II-III et ont observé une guérison des ulcères et une amélioration de la sensibilité cornéenne chez tous les patients. Aucune récidive d’ulcère cornéen n’a été observée lors d’un suivi à long terme de 4 ans3).
Bu et al. (2022) ont rapporté les résultats du traitement chez 4 patients (3 adultes et 1 enfant de 9 ans). Tous les patients ont obtenu une fermeture épithéliale et une amélioration de la sensibilité cornéenne, avec une stabilité cornéenne maintenue pendant un suivi allant jusqu’à 32 mois. Cependant, une réactivation virale a été observée chez 2 patients atteints de kératite herpétique2). L’utilisation hors AMM chez une fillette de 9 ans est restée stable pendant 31 mois, suggérant une efficacité chez l’enfant2).
Étude DEFENDO : étude prospective ouverte de 8 semaines sur la NK de stade 1. 37 patients ont été inclus, et un suivi à long terme de 24 à 30 mois est en cours.
Étude PROTEGO : étude de phase III sur la sécheresse oculaire sévère associée au syndrome de Sjögren. Administration de cenegermine 20 μg/mL 3 fois par jour pendant 4 semaines. L’extension de l’indication de la NK à la sécheresse oculaire est à l’étude5).
Étude du registre IRIS : l’efficacité du traitement par NGF a été confirmée à partir de données réelles à grande échelle portant sur 31 316 cas.
Rapport coût-efficacité : en Allemagne, le traitement coûte environ 20 000 euros pour 8 semaines, ce qui a conduit au retrait du marché allemand en 2020 par le G-BA (Comité fédéral conjoint)2). La réduction des coûts est essentielle pour une adoption généralisée.
Régime à faible dose et à long terme : pour les cas sans défaut épithélial comme la NK post-LASIK, l’administration à long terme à faible concentration et faible fréquence est à l’étude.
Comparaison avec la régénération nerveuse cornéenne : pour la NK sévère, la meilleure répartition entre la cénégermine et la régénération nerveuse cornéenne est un défi futur6).
Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.
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