Оксерват (Oxervate™) — это глазные капли, содержащие в качестве активного вещества сенегермин-bkbj 0,002% (20 мкг/мл). Это рекомбинантный человеческий фактор роста нервов (rhNGF), полученный с использованием кишечной палочки (Escherichia coli).
В августе 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его для лечения нейротрофического кератита (НК). Это первый и единственный препарат, одобренный FDA для лечения НК, а также первый местный офтальмологический биофармацевтический препарат. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило его в июле 2017 года для лечения НК стадии 2–3 по классификации Mackie у пациентов старше 18 лет2).
Фактор роста нервов (NGF) — это нейротрофин, открытый Ритой Леви-Монтальчини в 1950-х годах4). Было показано, что он необходим для поддержания питания роговицы и конъюнктивы, сохранения чувствительности и заживления ран. В конце 1990-х годов было проведено пилотное исследование местного введения NGF пациентам с нейротрофической кератопатией (НК), которое подтвердило безопасность4). Затем, после I фазы клинических исследований в 2013 году, эффективность была доказана в исследованиях II фазы (REPARO) и III фазы (NGF0214), что привело к одобрению препарата.
НК — это редкое (орфанное) заболевание с распространенностью 1–5 на 10 000 человек2), и, по оценкам, НК вовлечена в 13–27% случаев язвы роговицы3).
QДоступен ли Оксерват в Японии?
A
По состоянию на 2025 год оксербат (Oxervate) не одобрен в Японии. В Японии основное лечение НК включает симптоматическую терапию, такую как искусственные слезы, мази, лечебные контактные линзы и трансплантация амниотической мембраны. В некоторых медицинских учреждениях проводятся клинические исследования, например, применение комбинированных глазных капель с субстанцией P и IGF-1.
Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.
A: Клиническая фотография, на которой видны язва (показана красной стрелкой) и помутнение роговицы глаза пациента. B: Изображение AS-OCT, показывающее дефект эпителия роговицы в области язвы (показан красной стрелкой), истончение стромы роговицы и неровный эндотелий роговицы.
В данном разделе описываются симптомы и признаки нейротрофического кератита (НК), заболевания, для которого показан оксербат.
Основной особенностью НК является отсутствие боли из-за снижения чувствительности роговицы. Скудность субъективных симптомов по сравнению с объективными данными роговицы затрудняет диагностику.
Снижение остроты зрения: отмечается при поражении эпителия в оптической зоне.
Гиперемия: может сопровождаться конъюнктивальной инъекцией
Ощущение инородного тела: может ощущаться как легкий дискомфорт
Точечный поверхностный кератит (ТПК): диффузное поражение эпителия роговицы.
Нарушение слезной пленки: снижение слезопродукции или укорочение времени разрыва слезной пленки (BUT).
Снижение чувствительности роговицы: снижение чувствительности в одном или более квадрантах.
Стадия 2 (средней тяжести)
Персистирующий эпителиальный дефект: дефект эпителия, сохраняющийся более 2 недель. Сопровождается помутнением и приподнятостью краев.
Отек и помутнение роговицы: изменения стромы вокруг дефекта эпителия.
Стадия 3 (тяжелая)
Язва роговицы: глубокое поражение с расплавлением стромы.
Риск перфорации: при прогрессирующем истончении может наступить перфорация.
Асептический гипопион: встречается редко 1).
Zambino и соавт. (2021) сообщили о случае асептического гипопиона (1,6 мм) у пациента с NK 3 стадии после герпетического кератита. Посев роговицы трижды дал отрицательный результат, и на фоне отсутствия кортикостероидов была начата монотерапия сенегермином. Через 4 недели гипопион исчез, а через 8 недель произошло закрытие эпителия 1).
Лучевая терапия: развивается после лучевой терапии орбиты. Сообщается о случаях лучевой терапии метастазов рака молочной железы в орбиту и детской лучевой терапии рабдомиосаркомы2)
Сахарный диабет: тяжесть диабетической ретинопатии коррелирует со снижением чувствительности роговицы. Диабетическая кератопатия также имеет черты нейропаралитической кератопатии.
Химические травмы и длительное применение глазных капель: длительное воздействие консервантов (бензалкония хлорида) может повредить роговичные нервы.
Для диагностики НК необходимо выявление снижения чувствительности роговицы.
Эстезиометр Кошэ-Бонне: наиболее распространенный количественный метод. Длина нейлоновой нити изменяется для регулировки давления на поверхность роговицы. Снижение чувствительности диагностируется при длине менее 40 мм. Чувствительность максимальна в центре и снижается к периферии.
Метод марлевого тампона (упрощенный метод): полуколичественная оценка по шкале от 0 до 3 с использованием кончика стерильной марли3). Полезен у детей или при отсутствии сотрудничества.
Метод ватной палочки: простой скрининговый метод, при котором кончик ватной палочки касается роговицы и наблюдается реакция.
Флуоресцеиновое окрашивание + щелевая лампа: оценка точечного поверхностного кератита, дефектов эпителия, образования краевого вала и признаков инфекции
Слезные тесты: проба Ширмера, время разрыва слезной пленки (BUT) для оценки нарушения слезопродукции. При нейротрофической кератопатии часто сопутствует снижение слезопродукции
Оптическая когерентная томография переднего сегмента (ОКТ): полезна для количественной оценки толщины роговицы и глубины язвы3)
Важно дифференцировать от других заболеваний, проявляющихся дефектом эпителия. Инфекции роговицы (например, акантамебный кератит) исключаются с помощью культурального исследования 1). Для дифференциации от лагофтальмологической кератопатии, лекарственно-индуцированного повреждения эпителия роговицы и синдрома истощения лимбальных стволовых клеток полезно сочетание сбора анамнеза о воздействии и использовании глазных капель с тестом на чувствительность роговицы.
Проводится симптоматическое лечение, направленное на защиту эпителия.
Искусственные слезы и инстилляции гиалуроновой кислоты: используются препараты без консервантов. При снижении слезопродукции назначают гиалуроновую кислоту 0,1% по 1 капле 5–6 раз в день.
Антибактериальная глазная мазь: для профилактики вторичной инфекции применяют офлоксациновую глазную мазь 0,3%.
Пунктуальные пробки: устанавливаются при выраженном снижении слезопродукции.
Глазные капли ребамипида: добавляются при нарушении слезной жидкости
Если сенегермин недоступен или имеется резистентность к лечению, рассмотрите следующее.
Лечебные мягкие контактные линзы: непрерывное ношение для защиты эпителия. Менять примерно раз в неделю.
Аутологичная сыворотка глазные капли: содержит факторы роста и фибронектин, способствует восстановлению эпителия.
Комбинированные глазные капли с субстанцией P и IGF-1: минимальный необходимый пептид (FGLM-NH₂+SSSR) с эффектом ускорения заживления ран роговичного эпителия используется на уровне клинических исследований.
Трансплантация амниотической мембраны: для защиты хрупкого роговичного эпителия.
Тафиорафия: рассматривается, если принудительное закрытие век не улучшает состояние
Нейротизация роговицы (corneal neurotization): операция по пересадке здорового чувствительного нерва в лимб роговицы для реиннервации роговицы. Показана при тяжелых случаях, рефрактерных к традиционному лечению6)
QМожно ли использовать оксербат при ношении контактных линз?
A
Перед закапыванием необходимо снять контактные линзы. Надевать их можно не ранее чем через 15 минут после закапывания. О совместном применении с лечебными контактными линзами следует проконсультироваться с лечащим врачом.
QВозможен ли рецидив после лечения?
A
Сообщается о случаях рецидива дефекта эпителия после прекращения введения сенегермина. Особенно при нейротрофической кератопатии, связанной с герпетическим кератитом, возможен рецидив из-за реактивации вируса 2). После завершения лечения важно регулярное наблюдение.
Роговица является тканью с самой высокой плотностью нервов в организме человека, в ней в 300–400 раз больше сенсорных нервов, чем в коже. Сенсорные нервы, происходящие из первой ветви тройничного нерва (глазной нерв), отвечают за чувствительность роговицы.
Нервы роговицы поддерживают гомеостаз эпителия роговицы через нейротрансмиттеры, такие как субстанция P, CGRP (кальцитонин-ген-связанный пептид), NPY (нейропептид Y) и VIP (вазоактивный интестинальный пептид). При потере этих нейрогенных факторов возникает склонность к повреждению эпителия роговицы, и после образования раны заживление замедляется.
NGF связывается с двумя типами рецепторов и оказывает свое действие4).
TrkA (рецептор с высоким сродством): основной рецептор, способствующий дифференцировке и выживанию нейронов. Также участвует в пролиферации, миграции и дифференцировке клеток роговичного эпителия.
p75NTR (рецептор с низким сродством): совместно с TrkA регулирует сигнализацию NGF. Также участвует в контроле апоптоза.
Зрелый NGF проявляет активность в виде димера β-NGF (молекулярная масса 26 кДа)4).
Сенегермин (rhNGF) оказывает следующие многосторонние эффекты.
Восстановление роговичного эпителия: стимулирует пролиферацию, миграцию и адгезию клеток роговичного эпителия, ускоряя заживление эпителиальных дефектов.
Восстановление роговичной чувствительности: способствует регенерации нервов роговицы и улучшает ее чувствительность2)3)
Поддержание лимбальных стволовых клеток: сохраняет функцию стволовых клеток эпителия роговицы
Противовоспалительное действие: подавляет TLR3-индуцированную активацию NF-κB и избыточную продукцию активных форм кислорода1). Также способствует улучшению приживления трансплантата после пересадки роговицы
Zambino и соавт. (2021) предположили два механизма разрешения гипопиона под действием сенегермина: уменьшение воспаления вследствие закрытия дефекта эпителия и собственное иммуномодулирующее действие NGF (подавление провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ и TNF-α)1).
7. Новейшие исследования и перспективы (отчёты на стадии исследований)
García-Delpech и соавт. (2022) вводили сенегермин 5 пациентам с NK II–III стадии, у всех наблюдалось заживление язв и улучшение роговичной чувствительности. При долгосрочном наблюдении в течение 4 лет рецидивов роговичной язвы не было ни в одном случае3).
Bu и соавт. (2022) сообщили о результатах лечения 4 пациентов (3 взрослых и 1 ребенок 9 лет). У всех была достигнута эпителизация и улучшение роговичной чувствительности, стабильность роговицы сохранялась при наблюдении до 32 месяцев. Однако у 2 пациентов с герпетическим кератитом наблюдалась реактивация вируса2). Применение не по показаниям у 9-летней девочки также оставалось стабильным в течение 31 месяца, что указывает на эффективность у детей2).
Исследование DEFENDO: 8-недельное открытое проспективное исследование NK 1 стадии. Включено 37 пациентов, продолжается долгосрочное наблюдение в течение 24–30 месяцев.
Исследование PROTEGO: III фаза исследования тяжелой сухости глаз при синдроме Шегрена. Применение сенегермина 20 мкг/мл 3 раза в день в течение 4 недель. Рассматривается расширение показаний с NK на сухость глаз5).
Исследование регистра IRIS: Эффективность терапии NGF подтверждена на больших реальных данных 31 316 пациентов.
Экономическая эффективность: в Германии стоимость составляет около 20 000 евро за 8 недель, что привело к отзыву препарата с немецкого рынка в 2020 году Федеральным объединенным комитетом (G-BA)2). Снижение затрат является ключом к широкому внедрению
Режим низких доз и длительного применения: для случаев без дефекта эпителия, таких как нейротрофическая кератопатия после LASIK, рассматривается длительное применение низких концентраций и низкой частоты
Сравнение с регенерацией роговичных нервов: оптимальное разграничение применения ценерегермина и регенерации роговичных нервов при тяжелой нейротрофической кератопатии является будущей задачей6)
Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
