أوكسيرفيت (Oxervate / سينيجيرمين)

نقاط رئيسية في لمحة

1. ما هو أوكسيرفيت (Oxervate)؟

أوكسيرفيت (Oxervate™) هو محلول عيني يحتوي على المادة الفعالة سينيجرمين-bkbj بتركيز 0.002% (20 ميكروغرام/مل). وهو عامل نمو عصبي بشري مؤتلف (rhNGF) يُنتج باستخدام بكتيريا الإشريكية القولونية (Escherichia coli).

تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في أغسطس 2018 لعلاج التهاب القرنية العصبي (NK). وهو أول وأدوية معتمدة من FDA لعلاج NK، وأول دواء بيولوجي موضعي للعين. وافقت عليه وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في يوليو 2017 لعلاج NK من المرحلة 2-3 حسب تصنيف ماكي لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 18 عامًا فما فوق²⁾.

عامل النمو العصبي (NGF) هو نوع من النيوروتروفينات اكتشفته ريتا ليفي مونتالشيني في الخمسينيات⁴⁾. وقد ثبت أنه ضروري للحفاظ على تغذية القرنية والملتحمة، والحفاظ على الإحساس، والتئام الجروح. في أواخر التسعينيات، أُجريت تجارب تجريبية لإعطاء NGF موضعيًا لمرضى NK، وأكدت سلامته⁴⁾. بعد ذلك، خضع لمرحلة أولى في عام 2013، ثم أثبتت فعالية المرحلة الثانية (REPARO) والثالثة (NGF0214)، مما أدى إلى الموافقة عليه.

NK هو مرض نادر (مرض يتيم) بمعدل انتشار 1-5/10,000²⁾، ويُقدر أن NK يساهم في 13-27% من مرضى قرحة القرنية³⁾.

Q هل يمكن استخدام أوكسيرفيت في اليابان؟

اعتبارًا من عام 2025، لم تتم الموافقة على أوكسيرفيت في اليابان. في اليابان، يعتمد علاج التهاب القرنية العصبي (NK) على العلاجات العرضية مثل الدموع الاصطناعية والمراهم والعدسات اللاصقة العلاجية وزرع الغشاء الأمنيوسي. كما تتوفر علاجات على مستوى البحث السريري مثل قطرات العين المركبة من مادة P وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) في بعض المؤسسات الطبية.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.

أ: صورة سريرية تظهر قرحة (مشار إليها بسهم أحمر) وعتامة في قرنية عين المريض. ب: صورة التصوير المقطعي للجزء الأمامي (AS-OCT) تظهر عيبًا في ظهارة القرنية في منطقة القرحة (مشار إليه بسهم أحمر)، وترققًا في سدى القرنية، وبطانة قرنية غير منتظمة.

في هذا القسم، نلخص أعراض ونتائج التهاب القرنية العصبي (NK)، وهو المرض الذي يستخدم أوكسيرفيت لعلاجه.

الأعراض الذاتية

أكبر ما يميز التهاب القرنية العصبي هو أن المريض لا يشعر بالألم بسبب انخفاض حساسية القرنية. مقارنة بالنتائج السريرية الموضوعية للقرنية، تكون الأعراض الذاتية ضئيلة، مما يجعل التشخيص صعبًا.

انخفاض الرؤية: يُلاحظ عندما يؤثر تلف الظهارة على المحور البصري
احمرار العين: قد يصاحبه احتقان الملتحمة
الإحساس بجسم غريب: قد يُشعر به كعدم راحة خفيف

النتائج السريرية

يُصنف التهاب القرنية العصبي (NK) إلى ثلاث مراحل وفقًا لتصنيف ماكي.

المرحلة 1 (خفيفة)

التهاب القرنية النقطي السطحي (SPK): تلف منتشر في ظهارة القرنية.

شذوذ الغشاء الدمعي: انخفاض إفراز الدمع أو تقصير زمن تكسر الدمع (BUT).

انخفاض حساسية القرنية: انخفاض الإحساس في ربع واحد أو أكثر.

المرحلة 2 (متوسطة)

عيب ظهاري مستمر: عيب ظهاري يستمر لأكثر من أسبوعين، مصحوبًا بعتامة وارتفاع في الحواف.

وذمة القرنية وعتامتها: تغيرات في النسيج المحيط بالعيب الظهاري.

المرحلة 3 (شديدة)

قرحة القرنية: ضرر عميق مع انحلال النسيج.

خطر الانثقاب: يؤدي الترقق التدريجي إلى الانثقاب.

تقيح الغرفة الأمامية العقيم: يظهر نادرًا ¹⁾.

أبلغ زامبينو وآخرون (2021) عن حالة مريض مصاب بـ NK في المرحلة 3 بعد التهاب القرنية الهربسي النطاقي، مع تقيح الغرفة الأمامية العقيم (1.6 مم). كانت مزارع القرنية سلبية ثلاث مرات، وبدأ العلاج بـ senegermin وحده دون استخدام الكورتيكوستيرويدات. اختفى التقيح في الغرفة الأمامية خلال 4 أسابيع، وتم إغلاق الظهارة في 8 أسابيع ¹⁾.

3. الأسباب وعوامل الخطر

يمكن أن يحدث NK بسبب تلف في أي مستوى من نواة العصب ثلاثي التوائم إلى النهايات العصبية القرنية.

فيما يلي الأسباب الرئيسية وعوامل الخطر:

التصنيف	السبب	ملاحظات
العدوى	التهاب القرنية الهربسي	فيروس الهربس البسيط 6%، فيروس الحماق النطاقي 12.8% يسببان التهاب القرنية العصبي ³⁾
علاجي المنشأ	جراحة الأعصاب	ورم العصب السمعي، تخفيف ضغط العصب ثلاثي التوائم
علاجي المنشأ	جراحة العيون	زرع القرنية، جراحة الساد، جراحة تصحيح النظر

العلاج الإشعاعي: يحدث بعد العلاج الإشعاعي للمحجر. تم الإبلاغ عن حالات العلاج الإشعاعي لانتشار سرطان الثدي إلى المحجر والعلاج الإشعاعي للأطفال لساركوما عضلية مخططة ²⁾
داء السكري: ترتبط شدة اعتلال الشبكية السكري بانخفاض حساسية القرنية. اعتلال القرنية السكري له جانب من التهاب القرنية العصبي
الإصابة الكيميائية والاستخدام المزمن لقطرات العين: التعرض الطويل للمواد الحافظة (كلوريد البنزالكونيوم) قد يضر بأعصاب القرنية
خلقي: عدم الإحساس الخلقي بالقرنية، خلل الوظائف المستقلة العائلي

4. التشخيص وطرق الفحص

فحص حساسية القرنية

لتشخيص التهاب القرنية العصبي، من الضروري الكشف عن انخفاض حساسية القرنية.

مقياس حساسية القرنية كوكيه-بونيه: الطريقة الكمية الأكثر استخدامًا. يتم تغيير طول خيط النايلون لضبط الضغط على سطح القرنية. يُعتبر أقل من 40 ملم انخفاضًا في الحساسية. تكون الحساسية أعلى في الجزء المركزي وتقل نحو الأطراف.
طريقة الشاش (طريقة بسيطة): يتم التقييم شبه الكمي باستخدام طرف شاش معقم على مقياس من 0 إلى 3 ³⁾. مفيدة للأطفال أو عندما لا يمكن الحصول على تعاون المريض.
طريقة المسحة القطنية: طريقة فحص بسيطة يتم فيها ملامسة طرف مسحة قطنية للقرنية وملاحظة رد الفعل.

تقييم سطح العين

صبغ الفلوريسئين + المصباح الشقي: تقييم وجود التهاب القرنية النقطي السطحي، عيوب الظهارة، تشكل الحافة، وعلامات العدوى.
فحص الدموع: تقييم اضطراب إفراز الدموع باستخدام اختبار شيرمر وزمن تكسر طبقة الدموع (BUT). غالبًا ما يصاحب التهاب القرنية العصبي انخفاض في إفراز الدموع.
التصوير المقطعي البصري للجزء الأمامي (OCT): مفيد للتقييم الكمي لسمك القرنية وعمق القرحة ³⁾.

التشخيص التفريقي

من المهم التفريق بينه وبين الأمراض الأخرى التي تظهر عيوبًا ظهارية. يتم استبعاد عدوى القرنية (مثل التهاب القرنية بالأميبا) عن طريق الفحص الزراعي ¹⁾. للتفريق بين التهاب القرنية العصبي والتهاب القرنية الناتج عن جفاف العين، واعتلال ظهارة القرنية الناتج عن الأدوية، ونضوب الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية، يُفيد الجمع بين تاريخ التعرض وقطرات العين وفحص حساسية القرنية.

5. طرق العلاج القياسية

يعتمد علاج التهاب القرنية العصبي على نهج تدريجي حسب المرحلة.

علاج المرحلة 1 (خفيفة)

يتم إجراء علاج للأعراض بهدف حماية الظهارة.

الدموع الاصطناعية وقطرات حمض الهيالورونيك: استخدم مستحضرات خالية من المواد الحافظة. في حالة انخفاض إفراز الدموع، استخدم حمض الهيالورونيك 0.1% 5-6 مرات يوميًا.
مرهم العين المضاد للبكتيريا: ضع مرهم أوفلوكساسين 0.3% للوقاية من العدوى الثانوية.
سدادات النقاط الدمعية: تُدخل في حالة انخفاض إفراز الدموع بشكل ملحوظ.
قطرات ريباميبيد: تُضاف في حالة وجود خلل في الدموع.

علاج السينيجيرمين للمرحلة 2-3

أوكسيربات (سينيجيرمين 20 ميكروغرام/مل): قطرة واحدة في العين المصابة، كل ساعتين، 6 مرات يوميًا، لمدة 8 أسابيع.
يُخزن في الثلاجة (حتى 14 يومًا). في الصيدلية يُخزن مجمدًا ويُذاب قبل الاستخدام.
قبل كل استخدام، نظف سطح موصل القارورة بمسحة تعقيم.
تخلص من الماصة بعد كل استخدام ولا تعيد استخدامها.

علاجات أخرى للمرحلة 2-3

إذا لم يكن السينيجيرمين متاحًا أو في الحالات المقاومة للعلاج، ضع في الاعتبار ما يلي.

العدسات اللاصقة اللينة العلاجية: تُستخدم باستمرار لحماية الظهارة. يُستبدل أسبوعيًا.
قطرات المصل الذاتي: تحتوي على عوامل النمو والفيبرونيكتين لتعزيز إصلاح الظهارة.
قطرات مركب المادة P وIGF-1: يُستخدم مركب الببتيد الأدنى الضروري (FGLM-NH₂+SSSR) لتعزيز التئام جرح القرنية على مستوى البحث السريري.
زرع الغشاء الأمنيوسي: يهدف إلى حماية ظهارة القرنية الضعيفة
خياطة الجفن (Tarsorrhaphy): يتم النظر فيها إذا لم يتحسن الإغلاق القسري للجفن
إعادة تعصيب القرنية (Corneal neurotization): عملية جراحية تهدف إلى زرع أعصاب حسية سليمة في محيط القرنية لاستعادة تعصيبها. تُستخدم في الحالات الشديدة المقاومة للعلاج التقليدي⁶⁾

Q هل يمكن استخدام أوكسيربيت (Oxerbet) أثناء ارتداء العدسات اللاصقة؟

يجب إزالة العدسات اللاصقة قبل التقطير. يمكن إعادة ارتدائها بعد 15 دقيقة على الأقل. أما بالنسبة للاستخدام المتزامن مع العدسات اللاصقة العلاجية، فيجب اتباع تعليمات الطبيب المعالج.

Q هل يمكن أن يتكرر المرض بعد العلاج؟

تم الإبلاغ عن حالات تكرار عيوب الظهارة بعد انتهاء علاج سينيجيرمين. خاصة في التهاب القرنية الهربسي المصحوب باعتلال القرنية العصبي (NK)، قد يحدث تكرار بسبب إعادة تنشيط الفيروس²⁾. من المهم إجراء متابعة دورية حتى بعد انتهاء العلاج.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات العمل التفصيلية

التعصيب القرني والتوازن الداخلي

القرنية هي النسيج الأكثر كثافة عصبية في جسم الإنسان، حيث تحتوي على أعصاب حسية تزيد بمقدار 300-400 مرة عن الجلد. تنشأ الأعصاب الحسية من الفرع الأول للعصب ثلاثي التوائم (العصب البصري) وتتحكم في الإحساس القرني.

تحافظ الأعصاب القرنية على توازن ظهارة القرنية من خلال الناقلات العصبية مثل المادة P، وCGRP (الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين)، وNPY (الببتيد العصبي Y)، وVIP (الببتيد المعوي الفعال وعائيًا). يؤدي فقدان هذه العوامل العصبية إلى سهولة إصابة ظهارة القرنية، وتأخر التئام الجروح عند حدوثها.

مستقبلات NGF والإشارات داخل الخلايا

يرتبط عامل نمو الأعصاب (NGF) بنوعين من المستقبلات لممارسة تأثيره⁴⁾.

TrkA (مستقبل عالي الألفة): المستقبل الرئيسي الذي يعزز تمايز الخلايا العصبية وبقائها. يشارك أيضًا في تكاثر وهجرة وتمايز خلايا ظهارة القرنية.
p75NTR (مستقبل منخفض الألفة): ينظم إشارات NGF بالتعاون مع TrkA. يشارك أيضًا في تنظيم موت الخلايا المبرمج.

يعمل NGF الناضج على شكل ثنائي β-NGF (وزن جزيئي 26 كيلو دالتون) لممارسة نشاطه⁴⁾.

تأثير سينيجيرمين

يمارس سينيجيرمين (rhNGF) التأثيرات متعددة الجوانب التالية.

إصلاح ظهارة القرنية: يعزز تكاثر وهجرة والتصاق خلايا ظهارة القرنية، ويسرع شفاء العيوب الظهارية.
استعادة الإحساس القرني: يعزز تجديد الأعصاب الحسية للقرنية، مما يؤدي إلى تحسين الإحساس القرني²⁾³⁾.
تعزيز إنتاج الدموع: ينشط المستقبلات في الغدة الدمعية ويعزز إفراز الدموع.
الحفاظ على قدرة الخلايا الجذعية الحوفية: يحافظ على وظيفة الخلايا الجذعية لظهارة القرنية.
تأثير مضاد للالتهاب: يثبط تنشيط NF-κB المحفز بـ TLR3، ويقلل من الإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية¹⁾. يساهم أيضًا في تحسين معدل بقاء الطعم بعد زرع القرنية.

اقترح Zambino وآخرون (2021) آليتين لتراجع القيح في الغرفة الأمامية بواسطة سينيجيرمين: تراجع الالتهاب المصاحب لإغلاق العيب الظهاري، والتأثير المناعي الذاتي لـ NGF (تثبيط السيتوكينات الالتهابية مثل IFN-γ وTNF-α)¹⁾.

7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)

نتائج التجارب السريرية الرئيسية

تم إثبات فعالية السينيجيرمين في تجربتين سريريتين رئيسيتين.

اسم التجربة	معدل الشفاء (مجموعة السينيجيرمين)	معدل الشفاء (مجموعة القاعدة)
REPARO (المرحلة الثانية)	74% (عند 8 أسابيع)	43%
NGF0214 (المرحلة الثالثة)	65-70% (عند 8 أسابيع)	17-33%⁵⁾

كان أكثر الآثار الجانبية شيوعًا هو ألم العين عند التقطير (حوالي 16%)⁵⁾.

النتائج طويلة المدى في الممارسة السريرية

García-Delpech وآخرون (2022) أعطوا السينيجيرمين لـ 5 مرضى NK في المرحلة II-III، وتم تأكيد شفاء القرحة وتحسين الإحساس بالقرنية في جميع الحالات. لم يلاحظ أي انتكاسة لقرحة القرنية خلال متابعة طويلة لمدة 4 سنوات³⁾.

Bu وآخرون (2022) أبلغوا عن نتائج علاج 4 حالات (3 بالغين وطفل واحد عمره 9 سنوات). تم تحقيق إغلاق الظهارة وتحسين الإحساس بالقرنية في جميع الحالات، مع الحفاظ على استقرار القرنية لمتابعة تصل إلى 32 شهرًا. ومع ذلك، لوحظ إعادة تنشيط الفيروس في مريضين مصابين بالتهاب القرنية الهربسي²⁾. كما ظل الاستخدام خارج المؤشرات لفتاة تبلغ من العمر 9 سنوات مستقرًا لمدة 31 شهرًا، مما يشير إلى فعالية لدى الأطفال²⁾.

أبحاث نحو مؤشرات جديدة

دراسة DEFENDO: دراسة استباقية مفتوحة لمدة 8 أسابيع على مرضى المرحلة الأولى من التهاب القرنية العصبي. تم تسجيل 37 مريضًا، وتجري متابعة طويلة الأمد لمدة 24-30 شهرًا.
دراسة PROTEGO: تجربة المرحلة الثالثة لجفاف العين الشديد المرتبط بمتلازمة شوغرن. يتم إعطاء سينيجيرمين 20 ميكروغرام/مل 3 مرات يوميًا لمدة 4 أسابيع. يتم دراسة توسيع المؤشر من التهاب القرنية العصبي إلى جفاف العين /cornea/dry-eye-syndrome/⁵⁾.
دراسة سجل IRIS: تم تأكيد فعالية علاج عامل نمو الأعصاب من خلال بيانات واقعية كبيرة من 31,316 مريضًا.

التحديات المستقبلية

فعالية التكلفة: في ألمانيا، تبلغ التكلفة حوالي 20,000 يورو لمدة 8 أسابيع، مما أدى إلى انسحاب الدواء من السوق الألمانية في عام 2020 بقرار من اللجنة الفيدرالية المشتركة (G-BA)²⁾. يعد خفض التكلفة مفتاحًا للانتشار.
نظام الجرعات المنخفضة والطويلة الأمد: بالنسبة للحالات التي لا تعاني من عيوب ظهارية مثل التهاب القرنية العصبي بعد الليزك، يتم دراسة الإعطاء طويل الأمد بتركيز منخفض وتكرار منخفض.
المقارنة مع جراحة تجديد الأعصاب القرنية: بالنسبة لالتهاب القرنية العصبي الشديد، يعد الاختيار الأمثل بين سينيجيرمين وجراحة تجديد الأعصاب القرنية تحديًا مستقبليًا⁶⁾.

8. المراجع

Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.