Oxervate (Oxervate™) é uma solução oftálmica contendo o princípio ativo cenegermina-bkbj 0,002% (20 μg/mL). É um fator de crescimento neural humano recombinante (rhNGF) produzido usando a bactéria Escherichia coli (Escherichia coli).
Foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em agosto de 2018 para o tratamento da ceratite neurotrófica (NK). É o primeiro e único medicamento aprovado pela FDA para NK, e também o primeiro biofarmacêutico tópico oftálmico. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) aprovou em julho de 2017 para NK Estágio 2-3 pela classificação de Mackie em pacientes com 18 anos ou mais2).
O fator de crescimento neural (NGF) é um tipo de neurotrofina descoberto por Rita Levi-Montalcini na década de 19504). Foi demonstrado ser essencial para a manutenção trófica da córnea e conjuntiva, manutenção da sensação e cicatrização de feridas. No final da década de 1990, estudos piloto de administração tópica de NGF em pacientes com NK foram realizados e a segurança foi confirmada4). Posteriormente, após o estudo de fase I em 2013, os estudos de fase II (REPARO) e III (NGF0214) demonstraram eficácia, levando à aprovação.
NK é uma doença rara (doença órfã) com prevalência de 1-5/10.0002), e estima-se que NK esteja envolvida em 13-27% dos pacientes com úlcera de córnea3).
QO Oxervate está disponível no Japão?
A
A partir de 2025, o Oxervate não está aprovado no Japão. No Japão, o tratamento para ceratite neurotrófica (NK) concentra-se em terapias sintomáticas, como lágrimas artificiais, pomadas, lentes de contato terapêuticas e transplante de membrana amniótica. Algumas instituições médicas também oferecem tratamentos em nível de pesquisa clínica, como colírios combinados de Substância P e IGF-1.
Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.
A: Fotografia clínica mostrando úlcera (indicada pela seta vermelha) e opacidade na córnea do olho do paciente. B: Imagem de AS-OCT mostrando defeito epitelial da córnea na área da úlcera (indicado pela seta vermelha), afinamento do estroma corneano e endotélio corneano irregular.
Nesta seção, resumimos os sintomas e achados da ceratite neurotrófica (NK), a doença para a qual o Oxervate é indicado.
A maior característica da NK é que o paciente não sente dor devido à diminuição da sensibilidade corneana. Comparados aos achados objetivos da córnea, os sintomas subjetivos são escassos, dificultando o diagnóstico.
Redução da visão: Percebida quando o dano epitelial atinge o eixo visual
Olhos vermelhos: Pode ser acompanhado de injeção conjuntival
Sensação de corpo estranho: Às vezes sentida como um leve desconforto
A NK é classificada em três estágios de acordo com a classificação de Mackie.
Estágio 1 (Leve)
Ceratite pontilhada superficial (SPK): Dano difuso ao epitélio corneano.
Anormalidade do filme lacrimal: Diminuição da secreção lacrimal ou encurtamento do BUT.
Hipoestesia corneana: Diminuição da sensibilidade em um ou mais quadrantes.
Estágio 2 (Moderado)
Defeito epitelial persistente: Defeito epitelial que persiste por mais de 2 semanas, com opacidade e elevação das bordas.
Edema e opacidade corneana: Alterações estromais ao redor do defeito epitelial.
Estágio 3 (Grave)
Úlcera de córnea: Dano profundo com lise estromal.
Risco de perfuração: O afinamento progressivo pode levar à perfuração.
Hipópio estéril: Aparece raramente 1).
Zambino et al. (2021) relataram um caso de paciente com NK Estágio 3 após ceratite por herpes zoster, com hipópio estéril (1,6 mm). As culturas de córnea foram negativas três vezes, e a administração isolada de senegermina foi iniciada sem corticosteroides. O hipópio desapareceu em 4 semanas, e o fechamento epitelial foi alcançado em 8 semanas 1).
Transplante de córnea, cirurgia de catarata, cirurgia refrativa
Radioterapia: Ocorre após radioterapia orbital. Relatados casos de radiação para metástase orbital de câncer de mama e radioterapia infantil para rabdomiossarcoma2)
Diabetes: A gravidade da retinopatia diabética correlaciona-se com a diminuição da sensibilidade corneana. A ceratopatia diabética também tem um aspecto de ceratite neurotrófica
Trauma químico e uso crônico de colírios: A exposição prolongada a conservantes (cloreto de benzalcônio) pode danificar os nervos da córnea
Para o diagnóstico de NK, a detecção de diminuição da sensibilidade corneana é essencial.
Estesiômetro de Córnea Cochet-Bonnet: Método quantitativo mais utilizado. O comprimento do fio de nylon é alterado para ajustar a pressão na superfície da córnea. Menos de 40 mm é considerado diminuição da sensibilidade. A sensibilidade é mais aguda na parte central e diminui em direção à periferia.
Método da Gaze (Método Simples): Avaliação semiquantitativa usando a ponta de gaze estéril em uma escala de 0 a 3 3). Útil em crianças ou quando a cooperação é difícil.
Método do Cotonete: Método de triagem simples onde a ponta de um cotonete toca a córnea e a reação é observada.
Coloração com Fluoresceína + Lâmpada de Fenda: Avaliar presença de ceratite puntata superficial, defeitos epiteliais, formação de borda e sinais de infecção.
Exame Lacrimal: Avaliar distúrbio de secreção lacrimal com teste de Schirmer e tempo de ruptura do filme lacrimal (BUT). Na NK, a diminuição da secreção lacrimal frequentemente coexiste.
OCT de Segmento Anterior: Útil para avaliação quantitativa da espessura da córnea e profundidade da úlcera 3).
É importante diferenciar de outras doenças que apresentam defeitos epiteliais. Infecções da córnea (como ceratite por Acanthamoeba) são excluídas por exame de cultura 1). Para diferenciar de ceratite por lagoftalmo, distúrbio epitelial da córnea induzido por medicamentos e deficiência de células-tronco epiteliais da córnea, a combinação de história de exposição e uso de colírios com exame de sensibilidade corneana é útil.
Realizar tratamento sintomático para proteger o epitélio.
Lágrimas artificiais e colírio de ácido hialurônico: Use preparações sem conservantes. Se houver diminuição da secreção lacrimal, use ácido hialurônico 0,1% 5-6 vezes ao dia.
Pomada oftálmica antibiótica: Aplique pomada de ofloxacino 0,3% para prevenir infecção secundária.
Plug do ponto lacrimal: Inserido se a secreção lacrimal estiver significativamente reduzida.
Colírio de rebamipida: Adicionado se houver anormalidade lacrimal.
Se a senegermina não estiver disponível ou em casos refratários, considere o seguinte.
Lentes de contato gelatinosas terapêuticas: Usadas continuamente para proteger o epitélio. Trocar semanalmente.
Colírio de soro autólogo: Contém fatores de crescimento e fibronectina para promover reparo epitelial.
Colírio combinado de Substância P e IGF-1: Colírio combinado de peptídeo mínimo essencial (FGLM-NH₂+SSSR) para promover cicatrização de feridas da córnea é usado em nível de pesquisa clínica.
Tarsorrafia (sutura palpebral): considerada se o fechamento forçado das pálpebras não melhorar
Neurotização corneana (corneal neurotization): cirurgia para transplantar nervos sensoriais saudáveis para o limbo corneano, visando a reinervação da córnea. Indicada para casos graves refratários ao tratamento convencional6)
QPosso usar oxerbet enquanto uso lentes de contato?
A
As lentes de contato devem ser removidas antes da instilação. Podem ser recolocadas após pelo menos 15 minutos. Para uso concomitante com lentes de contato terapêuticas, siga a orientação do médico responsável.
QA doença pode recorrer após o tratamento?
A
Foram relatados casos de recorrência de defeitos epiteliais após a interrupção da senegermina. Especialmente na ceratite herpética associada à NK, a recorrência pode ocorrer devido à reativação viral2). O acompanhamento regular é importante mesmo após o término do tratamento.
A córnea é o tecido com maior densidade nervosa do corpo humano, com 300 a 400 vezes mais nervos sensoriais do que a pele. Os nervos sensoriais originam-se do primeiro ramo do nervo trigêmeo (nervo oftálmico) e controlam a sensação corneana.
Os nervos corneanos mantêm a homeostase do epitélio corneano através de fatores neurotransmissores como substância P, CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina), NPY (neuropeptídeo Y) e VIP (peptídeo intestinal vasoativo). A perda desses fatores neurogênicos torna o epitélio corneano suscetível a danos e, uma vez formada uma ferida, a cicatrização é retardada.
O NGF liga-se a dois tipos de receptores para exercer seus efeitos4).
TrkA (receptor de alta afinidade): Receptor principal que promove a diferenciação e sobrevivência neuronal. Também está envolvido na proliferação, migração e diferenciação das células epiteliais da córnea.
p75NTR (receptor de baixa afinidade): Regula a sinalização do NGF em conjunto com o TrkA. Também está envolvido na regulação da apoptose.
O NGF maduro atua como um dímero de β-NGF (peso molecular 26 kDa) para exercer sua atividade4).
A senegermina (rhNGF) exerce as seguintes ações multifacetadas.
Reparação do epitélio corneano: Promove proliferação, migração e adesão das células epiteliais da córnea, acelerando a cicatrização de defeitos epiteliais.
Recuperação da sensibilidade corneana: Promove a regeneração dos nervos sensoriais da córnea, resultando na melhora da sensibilidade corneana2)3).
Promoção da produção lacrimal: Ativa receptores na glândula lacrimal e estimula a secreção de lágrimas.
Manutenção da capacidade das células-tronco limbais: Mantém a função das células-tronco do epitélio corneano.
Ação anti-inflamatória: Inibe a ativação de NF-κB induzida por TLR3, reduzindo a produção excessiva de espécies reativas de oxigênio1). Também contribui para melhorar a taxa de sobrevivência do enxerto após transplante de córnea.
Zambino et al. (2021) propuseram dois mecanismos para a resolução do hipópio pela senegermina: resolução da inflamação associada ao fechamento do defeito epitelial e o efeito imunomodulador do próprio NGF (supressão de citocinas inflamatórias como IFN-γ, TNF-α)1).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
García-Delpech et al. (2022) administraram senegermina a 5 pacientes com NK estágio II-III, e todos apresentaram cicatrização da úlcera e melhora da sensibilidade corneana. Em um acompanhamento de longo prazo de 4 anos, nenhuma recorrência de úlcera de córnea foi observada3).
Bu et al. (2022) relataram os resultados do tratamento em 4 casos (3 adultos, 1 criança de 9 anos). Todos alcançaram fechamento epitelial e melhora da sensibilidade corneana, com estabilidade da córnea mantida por até 32 meses de acompanhamento. No entanto, reativação viral foi observada em 2 pacientes com ceratite herpética2). O uso off-label em uma menina de 9 anos também se manteve estável por 31 meses, sugerindo eficácia em crianças2).
Estudo DEFENDO: Estudo prospectivo aberto de 8 semanas em pacientes com NK estágio 1. 37 pacientes inscritos, com acompanhamento de longo prazo de 24 a 30 meses em andamento.
Estudo PROTEGO: Ensaio de fase III para olho seco grave associado à síndrome de Sjögren. Administração de cenegermina 20 μg/mL 3 vezes ao dia por 4 semanas. A expansão da indicação de NK para olho seco /cornea/dry-eye-syndrome/ está sendo considerada5).
Estudo do Registro IRIS: A eficácia do tratamento com NGF foi confirmada por grandes dados do mundo real de 31.316 pacientes.
Custo-efetividade: Na Alemanha, o custo é de cerca de 20.000 euros por 8 semanas, levando à retirada do mercado alemão em 2020 pelo G-BA (Comitê Federal Conjunto)2). A redução de custos é chave para a disseminação.
Regime de baixa dose e longo prazo: Para casos sem defeitos epiteliais, como NK pós-LASIK, a administração de longo prazo com baixa concentração e frequência está sendo estudada.
Comparação com cirurgia de regeneração do nervo corneano: Para NK grave, a escolha ideal entre cenegermina e cirurgia de regeneração do nervo corneano é um desafio futuro6).
Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.
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