Stage 1（轻度）
奥克塞维特（Oxervate／塞内格明）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 奥克塞韦特（Oxervate）是什么
Section titled “1. 奥克塞韦特（Oxervate）是什么”奥克塞韦特（Oxervate™）是一种滴眼液，其有效成分为塞内格明-bkbj 0.002%（20μg/mL）。它是一种重组人神经生长因子（rhNGF），通过大肠杆菌（Escherichia coli）生产。
2018年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于治疗神经营养性角膜炎（NK）。它是首个且唯一获得FDA批准用于NK的药物，也是首个眼科局部生物药物。欧洲药品管理局（EMA）于2017年7月批准其用于18岁以上Mackie分级2-3期的NK患者2)。
神经生长因子（NGF）是1950年代由Rita Levi-Montalcini发现的一种神经营养因子4)。研究表明，它对角膜和结膜的营养维持、知觉保持以及伤口愈合至关重要。1990年代后期，针对NK患者的局部NGF给药试点研究进行，并确认了其安全性4)。随后，经过2013年的I期试验，II期（REPARO）和III期（NGF0214）试验证实了其有效性，从而获得批准。
NK是一种患病率为1~5/10,000的罕见疾病（孤儿病）2)，据报告，13%~27%的角膜溃疡患者与NK有关3)。
Q
Oxervate在日本可以使用吗？
A
截至2025年，Oxervate在日本尚未获批。在日本，NK的治疗主要采用人工泪液、眼膏、治疗性隐形眼镜、羊膜移植等对症疗法。部分医疗机构也在进行临床研究水平的治疗，如P物质与IGF-1的复方滴眼液。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.
本节概述了奥克塞贝特适应症疾病——神经营养性角膜炎（NK）的症状和体征。
NK的最大特征是角膜感觉减退导致患者无疼痛感。与客观的角膜体征相比，主观症状缺乏，这使得诊断变得困难。
NK根据Mackie分类分为3个阶段。
Stage 2（中度）
Stage 3（重度）
角膜溃疡：伴有实质融解的深层损伤。
穿孔风险：变薄进展可导致穿孔。
无菌性前房积脓：罕见出现1)。
Zambino等人（2021）报告了一例带状疱疹角膜炎后Stage 3 NK患者出现无菌性前房积脓（1.6mm）的病例。角膜培养三次阴性，在未使用皮质类固醇的情况下开始单独使用塞内格明治疗。4周后前房积脓消失，8周后上皮闭合1)。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”NK可发生于从三叉神经核到角膜神经末梢的任何水平损伤。
主要病因和风险因素如下所示。
| 分类 | 原因 | 备注 |
|---|---|---|
| 感染 | 疱疹性角膜炎 | HSV 6%、HZV 12.8%可导致NK3) |
| 医源性 | 神经外科手术 | 听神经瘤、三叉神经减压术 |
| 医源性 | 眼科手术 | 角膜移植、白内障手术、屈光矫正手术 |
- 放射线照射：眼眶放射治疗后发病。已有乳腺癌眼眶转移放射治疗病例及儿童横纹肌肉瘤放射治疗病例的报道2)
- 糖尿病：糖尿病视网膜病变的严重程度与角膜知觉下降相关。糖尿病角膜病变同时具有神经麻痹性角膜病变的特征
- 化学外伤/慢性滴眼液使用：防腐剂（苯扎氯铵）的长期暴露可能损伤角膜神经
- 先天性：先天性角膜无感觉症、家族性自主神经失调症
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”角膜知觉检查
Section titled “角膜知觉检查”诊断NK必须检测角膜知觉减退。
- Cochet-Bonnet角膜知觉计：最常用的定量检查法。通过改变尼龙线的长度来调节对角膜表面的压力。长度小于40mm时判定为知觉减退。角膜中央部最为敏感，向周边部逐渐降低
- 纱布法（简易法）：使用无菌纱布尖端，按0～3级半定量评估3)。适用于儿童或不配合的患者
- 棉签法：用棉签尖端接触角膜，观察反应的简易筛查法
- 荧光素染色+裂隙灯显微镜：评估点状表层角膜病变、上皮缺损、周堤形成及感染征象
- 泪液检查：通过Schirmer试验、泪膜破裂时间（BUT）评估泪液分泌障碍。NK常合并泪液分泌减少
- 眼前段光学相干断层扫描（OCT）：可用于角膜厚度和溃疡深度的定量评估3)
鉴别诊断很重要，需要排除其他引起上皮缺损的疾病。角膜感染（如棘阿米巴角膜炎）可通过培养检查排除1)。与兔眼性角膜病变、药物性角膜上皮损伤、角膜上皮干细胞衰竭症的鉴别，结合暴露史、滴眼液使用史的询问和角膜知觉检查是有用的。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”NK的治疗以根据分期进行阶梯式治疗为基本原则。
Stage 1（轻症）的治疗
Section titled “Stage 1（轻症）的治疗”进行以保护上皮为目的的对症治疗。
- 人工泪液·透明质酸滴眼液：使用不含防腐剂的制剂。若泪液分泌减少，使用0.1%透明质酸滴眼液，每日5～6次。
- 抗菌眼膏：为预防继发感染，涂抹0.3%氧氟沙星眼膏。
- 泪点塞：在泪液分泌显著减少时植入。
- 瑞巴派特滴眼液：存在泪液异常时添加使用
Stage 2-3的塞奈吉明治疗
Section titled “Stage 2-3的塞奈吉明治疗”- 奥克塞尔贝特（塞奈吉明20μg/mL）：患眼每次1滴，每2小时1次，每日6次，连续滴眼8周
- 冷藏保存（最长14天）。药房冷冻保存，使用前解冻
- 每次滴眼前，用灭菌消毒湿巾清洁药瓶连接器表面
- 移液器每次使用后丢弃，不得重复使用
其他Stage 2-3治疗
Section titled “其他Stage 2-3治疗”若无法使用塞内盖明或治疗抵抗，可考虑以下方案。
- 治疗用软性接触镜：为保护上皮而连续佩戴。建议每周更换一次
- 自体血清滴眼液：含有生长因子和纤维连接蛋白，促进上皮修复
- P物质+IGF-1合剂滴眼液：具有促进角膜上皮伤口愈合作用的最小必需肽（FGLM-NH₂+SSSR）合剂滴眼液已在临床研究水平使用
- 羊膜移植：旨在保护脆弱的角膜上皮
- 睑板缝合术：强制闭眼无法改善时考虑
- 角膜神经再生术（corneal neurotization）：将健康的知觉神经移植到角膜缘，旨在实现角膜再神经支配的手术。适用于对传统治疗无效的重症病例6)
Q
佩戴隐形眼镜期间可以使用奥克舍尔贝特吗？
A
滴眼时需要取下隐形眼镜。滴眼后至少15分钟再佩戴。与治疗用隐形眼镜的联合使用，请遵医嘱。
6. 病理生理学·详细作用机制
Section titled “6. 病理生理学·详细作用机制”角膜的神经支配与稳态
Section titled “角膜的神经支配与稳态”角膜是人体中神经密度最高的组织，分布着比皮肤多300至400倍的感觉神经。源自三叉神经第一支（眼神经）的感觉神经负责角膜的感觉。
角膜神经通过P物质、CGRP（降钙素基因相关肽）、NPY（神经肽Y）、VIP（血管活性肠肽）等神经递质维持角膜上皮的稳态。当这些神经性因子缺失时，角膜上皮容易发生损伤，一旦形成创面，愈合会延迟。
NGF的受体与细胞内信号
Section titled “NGF的受体与细胞内信号”NGF通过结合两种受体发挥作用4)。
- TrkA（高亲和力受体）：促进神经元分化与存活的主要受体。也参与角膜上皮细胞的增殖、迁移和分化
- p75NTR（低亲和力受体）：与TrkA协同调节NGF信号。也参与凋亡的调控
成熟NGF以β-NGF二聚体（分子量26 kDa）形式发挥活性4)。
塞内格明的药理作用
Section titled “塞内格明的药理作用”塞内格明（rhNGF）具有以下多方面的作用。
- 角膜上皮修复：促进角膜上皮细胞的增殖、迁移和黏附，加速上皮缺损的愈合。
- 角膜知觉的恢复：促进角膜感觉神经的再生，改善角膜知觉2)3)
- 促进泪液分泌：激活泪腺受体，促进泪液分泌
- 维持角膜缘干细胞功能：维持角膜上皮干细胞的功能
- 抗炎作用：抑制TLR3诱导的NF-κB活化，减少活性氧的过度产生1)。也有助于提高角膜移植后的移植物存活率
Zambino等人（2021）认为，senegermin消除前房积脓的机制包括两个途径：上皮缺损闭合伴随的炎症消退，以及NGF本身的免疫调节作用（抑制IFN-γ、TNF-α等炎性细胞因子）1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”主要临床试验结果
Section titled “主要临床试验结果”塞内格明的有效性已在两项主要临床试验中得到证实。
| 试验名称 | 治愈率（塞内格明组） | 治愈率（基质组） |
|---|---|---|
| REPARO（II期） | 74%（第8周） | 43% |
| NGF0214（III期） | 65~70%（第8周） | 17~33%5) |
最常见的副作用是滴眼时的眼痛（约16%）5)。
实际临床中的长期结果
Section titled “实际临床中的长期结果”García-Delpech等人（2022）对5例II-III期NK患者给予塞奈吉明，所有病例均确认溃疡愈合和角膜知觉改善。4年长期随访中未发现任何角膜溃疡复发3)。
Bu等人（2022）报告了4例（成人3例，9岁儿童1例）的治疗结果。所有病例均实现上皮闭合和角膜知觉改善，最长32个月的随访中角膜保持稳定。但2例疱疹性角膜炎患者出现病毒再激活2)。对9岁女童的适应症外使用也稳定维持31个月，提示对儿童的有效性2)。
针对新适应症的研究
Section titled “针对新适应症的研究”- DEFENDO试验：针对1期神经营养性角膜炎的8周开放标签前瞻性研究。共纳入37例患者，正在进行24至30个月的长期随访
- PROTEGO试验：针对干燥综合征相关重度干眼的III期试验。塞奈吉明20μg/mL每日3次，持续4周。正在探索从神经营养性角膜炎到干眼的适应症扩展5)
- IRIS注册研究：基于31,316例大规模真实世界数据，证实了NGF治疗的有效性
- 成本效益：在德国，8周疗程费用约20,000欧元，价格高昂，2020年因德国联邦联合委员会（G-BA）决定退出德国市场2)。降低成本是普及的关键
- 低剂量、长期给药方案：对于LASIK术后NK等无上皮缺损的病例，正在研究低浓度、低频次的长期给药
- 与角膜神经再生术的比较：对于重症NK，如何最优地选择塞奈吉明与角膜神经再生术是未来的课题6)
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
- Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
- García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
- Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
- Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
- Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.