Oxervate (Oxervate / Senegermin)

Poin Penting Sekilas

1. Apa itu Oxervate?

Oxervate (Oxervate™) adalah larutan tetes mata yang mengandung bahan aktif cenegermin-bkbj 0,002% (20 μg/mL). Ini adalah faktor pertumbuhan saraf manusia rekombinan (rhNGF) yang diproduksi menggunakan bakteri Escherichia coli (Escherichia coli).

Disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) pada Agustus 2018 untuk pengobatan keratitis neurotropik (NK). Ini adalah obat pertama dan satu-satunya yang disetujui FDA untuk NK, dan juga obat biologis topikal oftalmik pertama. Badan Obat Eropa (EMA) menyetujuinya pada Juli 2017 untuk NK Stage 2-3 menurut klasifikasi Mackie pada pasien berusia 18 tahun ke atas²⁾.

Faktor pertumbuhan saraf (NGF) adalah sejenis neurotrofin yang ditemukan oleh Rita Levi-Montalcini pada tahun 1950-an⁴⁾. Telah terbukti penting untuk pemeliharaan nutrisi kornea dan konjungtiva, pemeliharaan sensasi, dan penyembuhan luka. Pada akhir 1990-an, uji coba percontohan pemberian NGF topikal pada pasien NK dilakukan dan keamanannya dikonfirmasi⁴⁾. Kemudian, setelah uji fase I pada tahun 2013, uji fase II (REPARO) dan III (NGF0214) menunjukkan efektivitas, yang mengarah pada persetujuan.

NK adalah penyakit langka (penyakit yatim) dengan prevalensi 1-5/10.000²⁾, dan diperkirakan NK terlibat pada 13-27% pasien ulkus kornea³⁾.

Q Apakah Oxervate tersedia di Jepang?

Pada tahun 2025, Oxervate belum disetujui di Jepang. Di Jepang, pengobatan untuk keratitis neurotropik (NK) berfokus pada terapi simtomatik seperti air mata buatan, salep, lensa kontak terapeutik, dan transplantasi membran amnion. Beberapa institusi medis juga menawarkan pengobatan tingkat penelitian klinis seperti tetes mata kombinasi Substansi P dan IGF-1.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.

A: Foto klinis menunjukkan ulkus (ditunjukkan dengan panah merah) dan kekeruhan pada kornea mata pasien. B: Gambar AS-OCT menunjukkan defek epitel kornea di area ulkus (ditunjukkan dengan panah merah), penipisan stroma kornea, dan endotel kornea yang tidak teratur.

Pada bagian ini, kami merangkum gejala dan temuan keratitis neurotropik (NK), penyakit yang diindikasikan untuk Oxervate.

Gejala subjektif

Ciri paling khas dari NK adalah pasien tidak merasakan nyeri karena penurunan sensitivitas kornea. Dibandingkan dengan temuan kornea objektif, gejala subjektif sangat sedikit, sehingga menyulitkan diagnosis.

Penurunan penglihatan: Dirasakan ketika kerusakan epitel melibatkan sumbu visual
Kemerahan mata: Dapat disertai injeksi konjungtiva
Sensasi benda asing: Kadang dirasakan sebagai ketidaknyamanan ringan

Temuan klinis

NK diklasifikasikan menjadi tiga tahap menurut klasifikasi Mackie.

Tahap 1 (Ringan)

Keratitis titik superfisial (SPK): Kerusakan epitel kornea difus.

Kelainan lapisan air mata: Penurunan sekresi air mata atau pemendekan BUT.

Penurunan sensasi kornea: Penurunan sensasi pada satu kuadran atau lebih.

Stadium 2 (Sedang)

Defek epitel persisten: Defek epitel yang menetap lebih dari 2 minggu, disertai kekeruhan dan penonjolan tepi.

Edema dan kekeruhan kornea: Perubahan stroma di sekitar defek epitel.

Stadium 3 (Berat)

Ulkus kornea: Kerusakan dalam dengan lisis stroma.

Risiko perforasi: Penipisan progresif dapat menyebabkan perforasi.

Hipopion steril: Jarang muncul ¹⁾.

Zambino dkk. (2021) melaporkan kasus pasien NK Stadium 3 pasca keratitis herpes zoster dengan hipopion steril (1,6 mm). Kultur kornea negatif tiga kali, dan pemberian senegermin tunggal dimulai tanpa kortikosteroid. Hipopion menghilang dalam 4 minggu, dan penutupan epitel tercapai dalam 8 minggu ¹⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

NK dapat terjadi akibat kerusakan pada tingkat mana pun dari nukleus saraf trigeminus hingga ujung saraf kornea.

Berikut adalah penyebab utama dan faktor risiko:

Klasifikasi	Penyebab	Catatan
Infeksi	Keratitis herpes	HSV 6%, HZV 12,8% menyebabkan NK ³⁾
Iatrogenik	Operasi bedah saraf	Tumor saraf pendengaran, dekompresi saraf trigeminal
Iatrogenik	Operasi mata	Transplantasi kornea, operasi katarak, operasi refraktif

Radiasi: Terjadi setelah radioterapi orbita. Dilaporkan kasus radiasi untuk metastasis orbita dari kanker payudara dan radioterapi anak untuk rhabdomyosarcoma ²⁾
Diabetes: Tingkat keparahan retinopati diabetik berkorelasi dengan penurunan sensasi kornea. Keratopati diabetik juga memiliki aspek keratitis neurotropik
Trauma kimia dan penggunaan tetes mata kronis: Paparan jangka panjang terhadap pengawet (benzalkonium klorida) dapat merusak saraf kornea
Kongenital: Anestesia kornea kongenital, disfungsi otonom familial

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Sensasi Kornea

Untuk diagnosis NK, deteksi penurunan sensasi kornea sangat penting.

Estesiometer Kornea Cochet-Bonnet: Metode kuantitatif yang paling umum digunakan. Panjang benang nilon diubah untuk menyesuaikan tekanan pada permukaan kornea. Kurang dari 40 mm dianggap sebagai penurunan sensasi. Sensasi paling tajam di bagian tengah dan menurun ke arah perifer.
Metode Kasa (Metode Sederhana): Dievaluasi secara semi-kuantitatif menggunakan ujung kasa steril dengan skala 0–3 ³⁾. Berguna pada anak-anak atau ketika kerja sama sulit diperoleh.
Metode Kapas: Metode skrining sederhana dengan menyentuhkan ujung kapas ke kornea dan mengamati reaksi.

Evaluasi Permukaan Okular

Pewarnaan Fluoresein + Mikroskop Lampu Celah: Mengevaluasi adanya keratitis titik superfisial, defek epitel, pembentukan tepi, dan tanda infeksi.
Pemeriksaan Air Mata: Mengevaluasi gangguan sekresi air mata dengan tes Schirmer dan waktu pecah lapisan air mata (BUT). Pada NK, penurunan sekresi air mata sering menyertai.
OCT Segmen Anterior: Berguna untuk evaluasi kuantitatif ketebalan kornea dan kedalaman ulkus ³⁾.

Diagnosis Banding

Penting untuk membedakan dari penyakit lain yang menunjukkan defek epitel. Infeksi kornea (misalnya keratitis Acanthamoeba) disingkirkan dengan pemeriksaan kultur ¹⁾. Untuk membedakan dari keratitis lagoftalmus, gangguan epitel kornea akibat obat, dan defisiensi sel punca epitel kornea, kombinasi riwayat paparan dan tetes mata serta pemeriksaan sensasi kornea berguna.

5. Metode Pengobatan Standar

Pengobatan NK didasarkan pada pendekatan bertahap sesuai stadium.

Pengobatan Stadium 1 (Ringan)

Lakukan terapi simtomatik untuk melindungi epitel.

Air mata buatan dan tetes asam hialuronat: Gunakan sediaan bebas pengawet. Jika produksi air mata berkurang, gunakan asam hialuronat 0,1% 5-6 kali sehari.
Salep mata antibiotik: Oleskan salep ofloksasin 0,3% untuk mencegah infeksi sekunder.
Sumbat punctum lakrimal: Dipasang jika produksi air mata sangat berkurang.
Tetes rebamipid: Ditambahkan jika terdapat kelainan air mata.

Terapi senegermin untuk Stadium 2-3

Oxerbat (senegermin 20 μg/mL): 1 tetes per mata yang terkena, setiap 2 jam, 6 kali sehari, selama 8 minggu.
Simpan di lemari es (maksimal 14 hari). Di apotek disimpan beku dan dicairkan sebelum digunakan.
Sebelum setiap penggunaan, bersihkan permukaan konektor vial dengan tisu sterilisasi.
Buang pipet setelah sekali pakai dan jangan digunakan kembali.

Terapi Lain untuk Stadium 2-3

Jika senegermin tidak tersedia atau pada kasus resisten, pertimbangkan hal berikut.

Lensa kontak lunak terapeutik: Digunakan terus-menerus untuk melindungi epitel. Ganti setiap minggu.
Tetes serum autologus: Mengandung faktor pertumbuhan dan fibronektin untuk memperbaiki epitel.
Tetes kombinasi Substansi P dan IGF-1: Tetes kombinasi peptida minimal esensial (FGLM-NH₂+SSSR) untuk mempercepat penyembuhan luka kornea digunakan pada tingkat penelitian klinis.
Transplantasi membran amnion: bertujuan melindungi epitel kornea yang rapuh
Tarsorafi (penjahitan kelopak mata): dipertimbangkan jika penutupan paksa kelopak mata tidak memperbaiki kondisi
Neurotisasi kornea (corneal neurotization): operasi transplantasi saraf sensorik sehat ke limbus kornea untuk mengembalikan persarafan kornea. Diindikasikan untuk kasus berat yang refrakter terhadap terapi konvensional⁶⁾

Q Apakah oxerbet dapat digunakan saat memakai lensa kontak?

Lensa kontak harus dilepas sebelum meneteskan obat. Lensa dapat dipasang kembali setelah minimal 15 menit. Untuk penggunaan bersamaan dengan lensa kontak terapeutik, ikuti petunjuk dokter yang merawat.

Q Apakah penyakit dapat kambuh setelah pengobatan?

Telah dilaporkan kasus kekambuhan defek epitel setelah penghentian senegermin. Terutama pada NK yang terkait dengan keratitis herpes, kekambuhan dapat terjadi akibat reaktivasi virus²⁾. Pemantauan berkala tetap penting bahkan setelah pengobatan selesai.

6. Patofisiologi dan mekanisme kerja rinci

Persarafan kornea dan homeostasis

Kornea adalah jaringan dengan kepadatan saraf tertinggi di tubuh manusia, dengan saraf sensorik 300-400 kali lebih banyak daripada kulit. Saraf sensorik berasal dari cabang pertama saraf trigeminal (saraf oftalmikus) dan mengatur sensasi kornea.

Saraf kornea mempertahankan homeostasis epitel kornea melalui faktor neurotransmiter seperti substansi P, CGRP (calcitonin gene-related peptide), NPY (neuropeptide Y), dan VIP (vasoactive intestinal peptide). Hilangnya faktor neurogenik ini membuat epitel kornea rentan terhadap kerusakan, dan jika terjadi luka, penyembuhannya akan tertunda.

Reseptor NGF dan sinyal intraseluler

NGF berikatan dengan dua jenis reseptor untuk memberikan efeknya⁴⁾.

TrkA (reseptor afinitas tinggi): Reseptor utama yang mendorong diferensiasi dan kelangsungan hidup neuron. Juga terlibat dalam proliferasi, migrasi, dan diferensiasi sel epitel kornea.
p75NTR (reseptor afinitas rendah): Mengatur sinyal NGF bersama dengan TrkA. Juga terlibat dalam regulasi apoptosis.

NGF matang bekerja sebagai dimer β-NGF (berat molekul 26 kDa) untuk menunjukkan aktivitasnya⁴⁾.

Efek Senegermin

Senegermin (rhNGF) menunjukkan efek multifaset berikut.

Perbaikan epitel kornea: Mendorong proliferasi, migrasi, dan adhesi sel epitel kornea, mempercepat penyembuhan defek epitel.
Pemulihan sensasi kornea: Mendorong regenerasi saraf sensorik kornea, menghasilkan perbaikan sensasi kornea²⁾³⁾.
Peningkatan produksi air mata: Mengaktifkan reseptor di kelenjar lakrimal dan meningkatkan sekresi air mata.
Pemeliharaan kemampuan sel punca limbal: Mempertahankan fungsi sel punca epitel kornea.
Efek anti-inflamasi: Menghambat aktivasi NF-κB yang diinduksi TLR3, mengurangi produksi berlebih spesies oksigen reaktif¹⁾. Juga berkontribusi pada peningkatan tingkat kelangsungan hidup graft setelah transplantasi kornea.

Zambino dkk. (2021) mengusulkan dua mekanisme resolusi hipopion oleh senegermin: resolusi inflamasi yang menyertai penutupan defek epitel, dan efek imunomodulator NGF sendiri (penekanan sitokin inflamasi seperti IFN-γ, TNF-α)¹⁾.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Hasil Uji Klinis Utama

Efektivitas senegermin telah dibuktikan dalam dua uji klinis utama.

Nama Uji	Tingkat Kesembuhan (Kelompok Senegermin)	Tingkat Kesembuhan (Kelompok Basis)
REPARO (Fase II)	74% (pada 8 minggu)	43%
NGF0214 (Fase III)	65-70% (pada 8 minggu)	17-33%⁵⁾

Efek samping yang paling umum adalah nyeri mata saat meneteskan obat (sekitar 16%)⁵⁾.

Hasil Jangka Panjang dalam Praktik Klinis

García-Delpech dkk. (2022) memberikan senegermin kepada 5 pasien NK stadium II-III, dan semua menunjukkan penyembuhan ulkus serta perbaikan sensasi kornea. Dalam follow-up jangka panjang selama 4 tahun, tidak ada satu pun kekambuhan ulkus kornea yang diamati³⁾.

Bu dkk. (2022) melaporkan hasil pengobatan pada 4 kasus (3 dewasa, 1 anak usia 9 tahun). Semua mencapai penutupan epitel dan perbaikan sensasi kornea, dengan stabilitas kornea yang dipertahankan selama follow-up hingga 32 bulan. Namun, reaktivasi virus diamati pada 2 pasien dengan keratitis herpes²⁾. Penggunaan off-label pada seorang gadis berusia 9 tahun juga stabil selama 31 bulan, menunjukkan efektivitas pada anak-anak²⁾.

Penelitian menuju indikasi baru

Studi DEFENDO: Studi prospektif terbuka selama 8 minggu pada pasien NK tahap 1. 37 pasien terdaftar, dan tindak lanjut jangka panjang 24-30 bulan sedang berlangsung.
Studi PROTEGO: Uji fase III untuk mata kering berat terkait sindrom Sjögren. Pemberian cenegermin 20 μg/mL 3 kali sehari selama 4 minggu. Perluasan indikasi dari NK ke mata kering /cornea/dry-eye-syndrome/ sedang dipertimbangkan⁵⁾.
Studi Registry IRIS: Efektivitas terapi NGF dikonfirmasi dari data dunia nyata besar pada 31.316 pasien.

Tantangan ke depan

Efektivitas biaya: Di Jerman, biaya sekitar 20.000 euro untuk 8 minggu, yang menyebabkan penarikan dari pasar Jerman pada tahun 2020 oleh G-BA (Komite Gabungan Federal)²⁾. Pengurangan biaya menjadi kunci penyebaran.
Regimen dosis rendah dan jangka panjang: Untuk kasus tanpa defek epitel seperti NK pasca-LASIK, pemberian jangka panjang dengan konsentrasi dan frekuensi rendah sedang dipelajari.
Perbandingan dengan bedah regenerasi saraf kornea: Untuk NK berat, pemilihan optimal antara cenegermin dan bedah regenerasi saraf kornea merupakan tantangan ke depan⁶⁾.

8. Referensi

Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.