Okserbat (Oxervate / Senegermin)

Bir bakışta önemli noktalar

1. Okselverbet (Oxervate) Nedir?

Okselverbet (Oxervate™), etkin madde olarak senegermin-bkbj %0.002 (20 μg/mL) içeren bir göz damlasıdır. Rekombinant insan sinir büyüme faktörü (rhNGF) olup, Escherichia coli bakterisi kullanılarak üretilir.

Ağustos 2018’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından nörotrofik keratit (NK) tedavisi için onaylanmıştır. NK için FDA onayı alan ilk ve tek tedavi olup, aynı zamanda ilk oftalmik topikal biyofarmasötiktir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), Temmuz 2017’de 18 yaş ve üzeri Mackie sınıflaması Evre 2-3 NK için onay vermiştir²⁾.

Sinir büyüme faktörü (NGF), 1950’lerde Rita Levi-Montalcini tarafından keşfedilen bir nörotrofin türüdür⁴⁾. Kornea ve konjonktivanın beslenmesi, duyunun korunması ve yara iyileşmesi için gerekli olduğu gösterilmiştir. 1990’ların sonlarında NK hastalarına topikal NGF uygulamasıyla pilot çalışmalar yapılmış ve güvenliği doğrulanmıştır⁴⁾. Ardından 2013’teki Faz I çalışmasının ardından Faz II (REPARO) ve Faz III (NGF0214) çalışmalarında etkinlik kanıtlanmış ve onay alınmıştır.

NK, prevalansı 1-5/10.000 olan nadir bir hastalıktır (yetim hastalık)²⁾ ve kornea ülseri hastalarının %13-27’sinde NK’nın rol oynadığı bildirilmiştir³⁾.

Q Oxervate Japonya'da kullanılabilir mi?

2025 yılı itibarıyla Oxervate Japonya’da onaylanmamıştır. Japonya’da NK tedavisinde suni gözyaşı, merhem, terapötik kontakt lensler ve amniyotik membran transplantasyonu gibi semptomatik tedaviler ön plandadır. Substance P ve IGF-1 kombinasyonu içeren göz damlaları gibi klinik araştırma düzeyindeki tedaviler bazı sağlık kuruluşlarında uygulanmaktadır.

2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular

Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.

A: Klinik fotoğrafta hastanın göz korneasında ülser (kırmızı okla gösterilmiş) ve bulanıklık görülmektedir. B: AS-OCT görüntüsünde ülser bölgesinde kornea epitel defekti (kırmızı okla gösterilmiş), kornea stromasında incelme ve düzensiz kornea endoteli izlenmektedir.

Bu bölümde, okserbatın endike olduğu nörotrofik keratit (NK) hastalığının semptomları ve bulguları özetlenmektedir.

Subjektif Semptomlar

NK’nın en belirgin özelliği, kornea duyusunun azalması nedeniyle ağrının hissedilmemesidir. Objektif kornea bulgularına kıyasla subjektif semptomların az olması tanıyı zorlaştırır.

Görme azalması: Epitel hasarı görme eksenini etkilediğinde hissedilir.
Kızarıklık: Konjonktival hiperemi eşlik edebilir
Yabancı cisim hissi: Hafif rahatsızlık olarak hissedilebilir

Klinik Bulgular

NK, Mackie sınıflamasına göre 3 evreye ayrılır.

Evre 1 (Hafif)

Noktasal yüzeyel keratopati (SPK): Yaygın kornea epitel hasarı.

Gözyaşı filmi anormalliği: Azalmış gözyaşı sekresyonu veya kısa BUT.

Kornea duyusunda azalma: Bir veya daha fazla kadranda duyu kaybı.

Evre 2 (Orta)

Uzamış epitel defekti: 2 haftadan uzun süren epitel defekti. Kenarlarda beyazlaşma ve kabarıklık eşlik eder.

Kornea ödemi ve bulanıklığı: Epitel defekti çevresinde stromal değişiklikler.

Evre 3 (Şiddetli)

Kornea ülseri: Stromal erime ile birlikte derin hasar.

Perforasyon riski: İncelme ilerledikçe perforasyon meydana gelir.

Steril ön kamara hipopiyonu: Nadiren görülür ¹⁾.

Zambino ve ark. (2021), herpes zoster keratiti sonrası Evre 3 NK hastasında steril ön kamara hipopiyonu (1.6 mm) saptanan bir olgu bildirdi. Kornea kültürleri üç kez negatifti ve kortikosteroid kullanılmadan sadece senegermin tedavisi başlandı. Dört haftada hipopiyon kayboldu ve sekiz haftada epitel kapanması sağlandı ¹⁾.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

NK, trigeminal sinir çekirdeğinden kornea sinir uçlarına kadar herhangi bir seviyedeki hasar sonucu ortaya çıkabilir.

Başlıca neden olan hastalıklar ve risk faktörleri aşağıda gösterilmiştir.

Sınıflandırma	Neden	Notlar
Enfeksiyon	Herpetik keratit	HSV %6, HZV %12.8 NK gelişimi ³⁾
İyatrojenik	Beyin cerrahisi	Akustik nörinom, trigeminal dekompresyon
İyatrojenik	Oftalmik cerrahi	Kornea nakli, katarakt cerrahisi, refraktif cerrahi

Radyasyon: Orbital radyoterapi sonrası gelişir. Meme kanserinin orbital metastazına yönelik radyasyon uygulanan olgular ve rabdomyosarkom nedeniyle çocukluk çağında radyoterapi alan olgular bildirilmiştir²⁾
Diyabet: Diyabetik retinopatinin şiddeti ile kornea duyarlılığında azalma arasında ilişki vardır. Diyabetik keratopati, nörotrofik keratopatinin bazı özelliklerini de taşır.
Kimyasal travma ve kronik göz damlası kullanımı: Koruyucu maddelere (benzalkonyum klorür) uzun süreli maruziyet kornea sinirlerine zarar verebilir.
Konjenital: Konjenital kornea anestezisi, ailesel disotonomi.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Kornea Hassasiyet Testi

NK tanısı için kornea hassasiyetinde azalmanın saptanması zorunludur.

Cochet-Bonnet kornea estezimetresi: En yaygın kullanılan kantitatif test yöntemi. Naylon ipliğin uzunluğu değiştirilerek kornea yüzeyine uygulanan basınç ayarlanır. 40 mm’nin altında duyu azalması olarak değerlendirilir. Merkezde en hassastır ve perifere doğru azalır.
Gazlı bez yöntemi (basit yöntem): Steril gazlı bezin ucu kullanılarak 0-3 arası bir ölçekte yarı kantitatif olarak değerlendirilir³⁾. Çocuklarda veya uyum sağlanamayan durumlarda faydalıdır.
Pamuklu çubuk yöntemi: Pamuklu çubuğun ucu korneaya temas ettirilerek yanıtın gözlemlendiği basit bir tarama yöntemidir.

Göz yüzeyi değerlendirmesi

Flororesein boyama + yarık lamba mikroskobu: Noktasal yüzeyel keratit, epitel defekti, periferik oluk oluşumu ve enfeksiyon belirtilerini değerlendirir
Gözyaşı testleri: Schirmer testi ve gözyaşı kırılma süresi (BUT) ile gözyaşı sekresyon bozukluğu değerlendirilir. NK’da sıklıkla eşlik eden gözyaşı sekresyon azalması görülür
Ön segment optik koherens tomografi (OCT): Kornea kalınlığı ve ülser derinliğinin kantitatif değerlendirmesinde faydalıdır³⁾

Ayırıcı tanı

Epitel defekti gösteren diğer hastalıklardan ayırt edilmesi önemlidir. Kornea enfeksiyonları (Acanthamoeba keratiti gibi) kültür testleri ile dışlanır ¹⁾. Lagofital keratopati, ilaca bağlı kornea epitel hasarı ve kornea epitel kök hücre yetmezliğinden ayırt etmek için maruziyet öyküsü, damla kullanım öyküsü ve kornea duyusu testinin kombinasyonu yararlıdır.

5. Standart Tedavi Yöntemleri

NK tedavisinde temel yaklaşım, evreye göre aşamalı bir stratejidir.

Evre 1 (Hafif) Tedavisi

Epitel korumasına yönelik semptomatik tedavi uygulanır.

Yapay gözyaşı ve hyaluronik asit damlaları: Koruyucu içermeyen preparatlar kullanılır. Gözyaşı salgısı azalmışsa günde 5-6 kez %0.1 hyaluronik asit damlatılır.
Antibakteriyel göz merhemi: İkincil enfeksiyonu önlemek için %0.3 ofloksasin göz merhemi uygulanır.
Punktum tıkacı: Gözyaşı salgısı belirgin şekilde azaldığında yerleştirilir.
Rebamipid göz damlası: Gözyaşı anormalliği varsa eklenir

Evre 2-3 için Senegermin tedavisi

Okserbat (Senegermin 20 μg/mL): Etkilenen göze 1 damla, 2 saat arayla günde 6 kez, 8 hafta boyunca uygulanır
Saklama buzdolabında (en fazla 14 gün). Eczanede dondurulmuş olarak saklanır, kullanımdan önce çözdürülür
Her damla öncesinde flakon konnektörünün yüzeyini steril dezenfektan mendil ile temizleyin
Pipet her kullanımdan sonra atılmalı ve tekrar kullanılmamalıdır

Diğer Evre 2-3 Tedavileri

Senegermin kullanılamıyorsa veya tedaviye dirençli vakalarda aşağıdakiler düşünülmelidir.

Terapötik yumuşak kontakt lens: Epiteli korumak amacıyla sürekli kullanılır. Haftada bir değiştirilmesi önerilir.
Otojen serum göz damlası: Büyüme faktörleri ve fibronektin içerir, epitel onarımını destekler.
Substance P + IGF-1 kombinasyon göz damlası: Kornea epitel yara iyileşmesini hızlandıran minimal gerekli peptitlerin (FGLM-NH₂+SSSR) kombinasyonu klinik araştırma düzeyinde kullanılmaktadır.
Amniyon membran transplantasyonu: Hassas kornea epitelini korumayı amaçlar.
Tarsorafi: Zorla göz kapatmaya rağmen düzelme olmazsa düşünülür
Korneal nörotizasyon: Sağlıklı duyu sinirlerinin kornea limbüsüne nakledilerek korneanın yeniden sinirlendirilmesini amaçlayan cerrahi. Geleneksel tedaviye yanıt vermeyen ciddi vakalar endikedir⁶⁾

Q Kontakt lens kullanırken okserbet kullanılabilir mi?

Damla uygularken kontakt lensler çıkarılmalıdır. Damladan en az 15 dakika sonra lensler takılabilir. Tedavi amaçlı kontakt lenslerle birlikte kullanımı doktorun kararına bağlıdır.

Q Tedaviden sonra nüks olabilir mi?

Senegermin tedavisi sonlandırıldıktan sonra epitel defektinin nüksettiği vakalar bildirilmiştir. Özellikle herpetik keratite bağlı NK’da viral reaktivasyon nedeniyle nüks görülebilir²⁾. Tedavi sonrası düzenli takip önemlidir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Etki Mekanizması

Korneanın İnervasyonu ve Homeostazı

Kornea, insan vücudundaki en yüksek sinir yoğunluğuna sahip dokudur ve deriden 300-400 kat daha fazla duyu siniri içerir. Trigeminal sinirin birinci dalı (oftalmik sinir) kaynaklı duyu sinirleri kornea duyusunu sağlar.

Kornea sinirleri, substans P, CGRP (kalsitonin gen ilişkili peptid), NPY (nöropeptid Y) ve VIP (vazoaktif intestinal peptid) gibi nörotransmitterler aracılığıyla kornea epitelinin homeostazını sürdürür. Bu nöral faktörler kaybolduğunda kornea epitel hasarı oluşmaya yatkın hale gelir ve bir yara oluştuğunda iyileşme gecikir.

NGF reseptörleri ve hücre içi sinyali

NGF, iki tip reseptöre bağlanarak etki gösterir⁴⁾.

TrkA (yüksek afiniteli reseptör): Nöron farklılaşması ve hayatta kalmasını destekleyen ana reseptör. Kornea epitel hücrelerinin çoğalması, göçü ve farklılaşmasında da rol oynar.
p75NTR (düşük afiniteli reseptör): TrkA ile birlikte NGF sinyalini düzenler. Apoptoz kontrolünde de rol oynar.

Olgun NGF, β-NGF dimer (moleküler ağırlık 26 kDa) olarak aktivite gösterir ⁴⁾.

Senegerminin etkisi

Senegermin (rhNGF) aşağıdaki çok yönlü etkileri gösterir.

Kornea epitel onarımı: Kornea epitel hücrelerinin çoğalmasını, göçünü ve yapışmasını teşvik ederek epitel defektlerinin iyileşmesini hızlandırır.
Kornea duyusunun geri kazanılması: Kornea duyu sinirlerinin yenilenmesini teşvik ederek kornea duyusunda iyileşme sağlar²⁾³⁾
Gözyaşı üretiminin artırılması: Gözyaşı bezindeki reseptörleri aktive ederek gözyaşı salgısını uyarır
Limbus kök hücre potansiyelinin korunması: Kornea epitel kök hücrelerinin işlevini sürdürür
Anti-inflamatuar etki: TLR3 kaynaklı NF-κB aktivasyonunu baskılar ve reaktif oksijen türlerinin aşırı üretimini engeller¹⁾. Kornea nakli sonrası greft sağkalım oranının artmasına da katkıda bulunur

Zambino ve ark. (2021), senegerminin ön kamara hipopiyonunu geriletme mekanizması olarak, epitel defektinin kapanmasına bağlı inflamasyonun azalması ve NGF’nin kendisinin immünomodülatör etkisi (IFN-γ, TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin baskılanması) olmak üzere iki mekanizma öne sürmüştür¹⁾.

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)

Ana Klinik Çalışmaların Sonuçları

Senegerminin etkinliği iki ana klinik çalışmada kanıtlanmıştır.

Çalışma Adı	İyileşme Oranı (Senegermin Grubu)	İyileşme Oranı (Baz Grubu)
REPARO (Faz II)	%74 (8. haftada)	%43
NGF0214 (Faz III)	%65–70 (8. haftada)	%17–33⁵⁾

En sık görülen yan etki, damlatma sırasında göz ağrısıydı (yaklaşık %16)⁵⁾.

Klinikte uzun dönem sonuçları

García-Delpech ve ark. (2022), Evre II-III NK’li 5 hastaya senegermin uygulamış ve tüm vakalarda ülser iyileşmesi ve kornea duyusunda iyileşme olduğunu doğrulamıştır. Dört yıllık uzun süreli takipte hiçbir vakada kornea ülseri nüksü gözlenmemiştir³⁾.

Bu ve ark. (2022), 4 vakanın (3 yetişkin, 1 dokuz yaşında çocuk) tedavi sonuçlarını bildirdi. Tüm vakalarda epitel kapanması ve kornea duyusunda iyileşme sağlandı ve en uzun 32 aylık takipte kornea stabilitesi korundu. Ancak herpes keratiti olan 2 hastada viral reaktivasyon gözlendi²⁾. Dokuz yaşındaki bir kız çocuğunda endikasyon dışı kullanım 31 ay boyunca stabildi ve çocuklarda etkinliği düşündürdü²⁾.

Yeni endikasyonlara yönelik araştırmalar

DEFENDO çalışması: Evre 1 NK’yi hedef alan 8 haftalık açık etiketli prospektif çalışma. 37 hasta kaydedildi ve 24-30 aylık uzun dönem takip devam etmektedir.
PROTEGO çalışması: Sjögren sendromuna bağlı şiddetli kuru gözü hedef alan Faz III çalışma. Senegermin 20 μg/mL günde 3 kez 4 hafta süreyle uygulanır. NK’den kuru göz endikasyonuna genişleme değerlendirilmektedir⁵⁾.
IRIS kayıt çalışması: 31.316 hastalık büyük gerçek dünya verisinden NGF tedavisinin etkinliği doğrulanmıştır.

Gelecekteki Zorluklar

Maliyet etkinliği: Almanya’da 8 haftalık tedavi yaklaşık 20.000 Euro gibi yüksek bir maliyete sahiptir ve 2020’de G-BA (Federal Ortak Komite) tarafından Almanya pazarından çekilmiştir²⁾. Maliyetin düşürülmesi yaygınlaşmanın anahtarıdır
Düşük doz, uzun süreli tedavi rejimi: LASIK sonrası NK gibi epitel defekti olmayan vakalarda düşük konsantrasyon ve düşük sıklıkta uzun süreli uygulama araştırılmaktadır
Kornea sinir rejenerasyonu ile karşılaştırma: Şiddetli NK’da senegermin ve kornea sinir rejenerasyonunun optimal kullanımı gelecekteki bir zorluktur⁶⁾

8. Kaynaklar

Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.