Oxervate™ es una solución oftálmica que contiene como principio activo cenegermina-bkbj al 0.002% (20 μg/mL). Es un factor de crecimiento nervioso humano recombinante (rhNGF) producido mediante Escherichia coli.
En agosto de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) lo aprobó para el tratamiento de la queratitis neurotrófica (NK). Es el primer y único medicamento aprobado por la FDA para la NK, así como el primer biofármaco oftálmico tópico. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) lo aprobó en julio de 2017 para la NK en estadios 2-3 de la clasificación de Mackie en pacientes mayores de 18 años2).
El factor de crecimiento nervioso (NGF) es un tipo de neurotrofina descubierto en la década de 1950 por Rita Levi-Montalcini4). Se ha demostrado que es esencial para el mantenimiento nutricional de la córnea y la conjuntiva, la preservación de la sensibilidad y la cicatrización de heridas. A finales de la década de 1990, se realizó un estudio piloto de administración tópica de NGF en pacientes con NK, confirmándose su seguridad4). Posteriormente, tras un ensayo de fase I en 2013, los ensayos de fase II (REPARO) y fase III (NGF0214) demostraron su eficacia, lo que llevó a su aprobación.
La NK es una enfermedad rara (enfermedad huérfana) con una prevalencia de 1 a 5 por cada 10,000 habitantes2), y se estima que la NK está implicada en el 13-27% de los pacientes con úlcera corneal3).
Q¿Se puede usar Oxervate en Japón?
A
A partir de 2025, Oxervate no está aprobado en Japón. En Japón, el tratamiento de la queratitis neurotrófica (NK) se centra en terapias sintomáticas como lágrimas artificiales, ungüentos, lentes de contacto terapéuticos y trasplante de membrana amniótica. Algunas instituciones médicas también realizan tratamientos a nivel de investigación clínica, como gotas oftálmicas combinadas de sustancia P e IGF-1.
Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.
A: Fotografía clínica que muestra una úlcera corneal (indicada con flecha roja) y opacidad en el ojo del paciente. B: Imagen de AS-OCT que muestra un defecto epitelial corneal en el área de la úlcera (indicado con flecha roja), adelgazamiento del estroma corneal y endotelio corneal irregular.
En esta sección se describen los síntomas y hallazgos de la queratitis neurotrófica (NK), enfermedad para la cual está indicado el oxerato.
La característica principal de la NK es la ausencia de dolor debido a la disminución de la sensibilidad corneal. La escasez de síntomas subjetivos en comparación con los hallazgos corneales objetivos dificulta el diagnóstico.
Disminución de la agudeza visual: se percibe cuando el daño epitelial afecta al eje visual.
Hiperemia: puede acompañarse de inyección conjuntival
Sensación de cuerpo extraño: puede sentirse como una molestia leve
Anomalía de la película lagrimal: disminución de la secreción lagrimal o acortamiento del BUT.
Hipoestesia corneal: disminución de la sensibilidad en una o más cuadrantes.
Etapa 2 (moderada)
Defecto epitelial persistente: defecto epitelial que dura más de 2 semanas. Acompañado de opacidad y elevación del borde.
Edema y opacidad corneal: cambios estromales alrededor del defecto epitelial.
Etapa 3 (grave)
Úlcera corneal: daño profundo con fusión del estroma.
Riesgo de perforación: la progresión del adelgazamiento puede llevar a la perforación.
Hipopión estéril: aparece raramente 1).
Zambino et al. (2021) reportaron un caso de un paciente con NK en estadio 3 después de queratitis por herpes zóster que presentó hipopión estéril (1.6 mm). Los cultivos corneales fueron negativos en tres ocasiones, y se inició tratamiento con cenegermina solo sin uso de corticosteroides. El hipopión desapareció en 4 semanas y se logró el cierre epitelial en 8 semanas 1).
Neurinoma del acústico, descompresión del trigémino
Iatrogénico
Cirugía oftálmica
Trasplante de córnea, cirugía de cataratas, cirugía refractiva
Radiación: se desarrolla después de la radioterapia orbitaria. Se han reportado casos de radiación por metástasis orbitaria de cáncer de mama y radioterapia pediátrica para rabdomiosarcoma2)
Diabetes: la gravedad de la retinopatía diabética se correlaciona con la disminución de la sensibilidad corneal. La queratopatía diabética también presenta aspectos de queratopatía neurotrófica.
Traumatismo químico y uso crónico de colirios: la exposición prolongada a conservantes (cloruro de benzalconio) puede dañar los nervios corneales.
Para el diagnóstico de NK, es esencial detectar la disminución de la sensibilidad corneal.
Estesiómetro corneal de Cochet-Bonnet: el método cuantitativo más utilizado. Se ajusta la presión sobre la superficie corneal cambiando la longitud de un filamento de nailon. Se considera hipoestesia cuando la longitud es inferior a 40 mm. La sensibilidad es máxima en el centro y disminuye hacia la periferia.
Método de la gasa (método simple): se evalúa de forma semicuantitativa en una escala de 0 a 3 utilizando la punta de una gasa estéril3). Útil en niños o cuando no se puede obtener cooperación.
Método del hisopo: método de cribado simple en el que se toca la córnea con la punta de un hisopo y se observa la reacción.
Tinción con fluoresceína + lámpara de hendidura: evalúa la presencia de queratopatía punteada superficial, defectos epiteliales, formación de rodete y signos de infección
Prueba lagrimal: evalúa la secreción lagrimal mediante la prueba de Schirmer y el tiempo de ruptura de la película lagrimal (BUT). En la queratitis neurotrófica (NK), la disminución de la secreción lagrimal es frecuente
Es importante diferenciar de otras enfermedades que presentan defectos epiteliales. Las infecciones corneales (como la queratitis por Acanthamoeba) se descartan mediante cultivo 1). Para el diagnóstico diferencial con queratopatía por lagoftalmos, trastorno epitelial corneal inducido por fármacos y deficiencia de células madre del epitelio corneal, es útil la combinación de la historia de exposición y uso de gotas oftálmicas con la prueba de sensibilidad corneal.
Realizar tratamiento sintomático para proteger el epitelio.
Lágrimas artificiales / colirio de ácido hialurónico: usar preparados sin conservantes. Si hay disminución de la secreción lagrimal, instilar ácido hialurónico al 0.1% 5-6 veces al día.
Ungüento oftálmico antibiótico: aplicar ungüento de ofloxacino al 0.3% para prevenir infección secundaria.
Tapón lagrimal: insertar si la secreción lagrimal está significativamente reducida.
Colirio de rebamipida: añadir si se observan anomalías lagrimales
Si no se puede usar senegermina o en casos resistentes al tratamiento, considerar lo siguiente.
Lentes de contacto blandos terapéuticos: se usan de forma continua para proteger el epitelio. Se reemplazan aproximadamente cada semana.
Gotas de suero autólogo: contienen factores de crecimiento y fibronectina, promoviendo la reparación epitelial.
Gotas combinadas de sustancia P e IGF-1: se utilizan a nivel de investigación clínica como péptido mínimo esencial (FGLM-NH₂+SSSR) que promueve la cicatrización de heridas del epitelio corneal.
Tarsorrafia: considerar si no mejora con el cierre forzado del párpado
Neurotización corneal: cirugía para trasplantar nervios sensoriales sanos al limbo corneal y lograr la reinervación de la córnea. Está indicada en casos graves que no responden al tratamiento convencional6)
Q¿Se puede usar oxerbelato mientras se usan lentes de contacto?
A
Es necesario quitarse los lentes de contacto al aplicar las gotas. Se pueden volver a colocar después de al menos 15 minutos de la aplicación. Para el uso conjunto con lentes de contacto terapéuticos, siga las indicaciones de su médico.
Q¿Puede haber recurrencia después del tratamiento?
A
Se han reportado casos de recurrencia del defecto epitelial después de finalizar la administración de senegermina. En particular, en la queratopatía neurotrófica asociada a queratitis herpética, puede ocurrir recurrencia debido a la reactivación viral2). Es importante realizar un seguimiento periódico incluso después de finalizar el tratamiento.
La córnea es el tejido con mayor densidad nerviosa del cuerpo humano, con una distribución de nervios sensoriales de 300 a 400 veces mayor que la piel. Los nervios sensoriales derivados de la primera rama del nervio trigémino (nervio oftálmico) controlan la sensibilidad corneal.
Los nervios corneales mantienen la homeostasis del epitelio corneal a través de neurotransmisores como la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), el neuropéptido Y (NPY) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP). La pérdida de estos factores neurogénicos predispone a trastornos del epitelio corneal y, una vez que se forma una herida, la cicatrización se retrasa.
El NGF se une a dos tipos de receptores para ejercer su acción4).
TrkA (receptor de alta afinidad): receptor principal que promueve la diferenciación y supervivencia neuronal. También participa en la proliferación, migración y diferenciación de las células epiteliales corneales.
p75NTR (receptor de baja afinidad): regula la señalización del NGF en conjunto con TrkA. También participa en el control de la apoptosis.
El NGF maduro ejerce su actividad como un dímero de β-NGF (peso molecular 26 kDa)4).
La cenegermina (rhNGF) ejerce las siguientes acciones multifacéticas.
Reparación del epitelio corneal: promueve la proliferación, migración y adhesión de las células epiteliales corneales, acelerando la curación de los defectos epiteliales.
Recuperación de la sensibilidad corneal: Promueve la regeneración de los nervios sensoriales de la córnea, mejorando la sensibilidad corneal2)3)
Estimulación de la producción lagrimal: Activa los receptores de la glándula lagrimal para promover la secreción de lágrimas
Mantenimiento de la capacidad de las células madre del limbo: Mantiene la función de las células madre del epitelio corneal
Acción antiinflamatoria: Suprime la activación de NF-κB inducida por TLR3 y reduce la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno1). También contribuye a mejorar la tasa de supervivencia del injerto después del trasplante de córnea
Zambino et al. (2021) consideraron dos mecanismos para la resolución del hipopión inducido por senegermina: la resolución de la inflamación asociada al cierre del defecto epitelial y la acción inmunomoduladora del propio NGF (supresión de citocinas inflamatorias como IFN-γ y TNF-α)1).
7. Investigación reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
García-Delpech et al. (2022) administraron cenegermina a 5 pacientes con NK en estadio II-III, confirmando la curación de la úlcera y la mejora de la sensibilidad corneal en todos los casos. Durante un seguimiento a largo plazo de 4 años, no se observó recurrencia de la úlcera corneal en ningún caso 3).
Bu et al. (2022) reportaron los resultados del tratamiento en 4 casos (3 adultos y 1 niño de 9 años). Todos lograron el cierre epitelial y la mejora de la sensibilidad corneal, manteniendo la estabilidad corneal durante un seguimiento de hasta 32 meses. Sin embargo, se observó reactivación viral en 2 pacientes con queratitis herpética 2). El uso no indicado en una niña de 9 años también se mantuvo estable durante 31 meses, lo que sugiere eficacia en niños 2).
Estudio DEFENDO: Estudio prospectivo abierto de 8 semanas en NK en estadio 1. Se inscribieron 37 pacientes y se está realizando un seguimiento a largo plazo de 24 a 30 meses.
Estudio PROTEGO: Ensayo de fase III en ojo seco severo asociado con síndrome de Sjögren. Se administra cenegermina 20 μg/mL 3 veces al día durante 4 semanas. Se está evaluando la expansión de la indicación de NK a ojo seco5).
Estudio del registro IRIS: Se confirmó la eficacia del tratamiento con NGF a partir de datos de mundo real de una gran cohorte de 31,316 pacientes.
Costo-efectividad: En Alemania, cuesta alrededor de 20,000 euros por 8 semanas, y en 2020 el G-BA (Comité Federal Conjunto) lo retiró del mercado alemán 2). La reducción de costos es clave para su difusión.
Régimen de dosis baja y administración a largo plazo: Se está evaluando la administración a largo plazo con baja concentración y baja frecuencia para casos sin defecto epitelial, como la queratopatía neurotrófica post-LASIK.
Comparación con la regeneración del nervio corneal: El uso óptimo de cenegermina y la regeneración del nervio corneal en la queratopatía neurotrófica grave es un desafío futuro 6).
Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.
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