La disautonomía familiar (FD) es un trastorno del neurodesarrollo autosómico recesivo también conocido como síndrome de Riley-Day. En 1949, Riley y Day describieron por primera vez anomalías sensoriales y autonómicas generalizadas caracterizadas por disminución de la producción de lágrimas, sudoración excesiva, hipersalivación, disminución de los reflejos tendinosos profundos y fluctuaciones de la presión arterial en niños de ascendencia judía asquenazí.
Actualmente, la FD se clasifica como tipo III de la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria (HSAN) 1). La prevalencia entre los judíos asquenazíes es de aproximadamente 1/3,700, y la frecuencia de portadores se estima entre 1/27 y 1/32. Otros tipos de HSAN no muestran una predisposición étnica tan fuerte.
En 2001, se identificó el gen causante como IKAP (proteína asociada a quinasa I-κB)/ELP-1 (proteína elongadora 1) en el brazo largo del cromosoma 9. La mutación más común es una sustitución T→C en el sitio donante de splicing del intrón 20, que causa un splicing anormal del gen IKAP y altera el desarrollo de las neuronas sensoriales 1).
Q¿Por qué es más común en los judíos asquenazíes?
A
Esto se debe a que la frecuencia de portadores de la mutación del gen IKAP causante es muy alta en la población judía asquenazí, aproximadamente de 1/27 a 1/32. Esto se debe a un fenómeno genético poblacional llamado efecto fundador. Otros tipos de HSAN no presentan este sesgo étnico.
Los síntomas oculares de la FD son progresivos y se observan los siguientes síntomas subjetivos.
Disminución de lágrimas: La secreción basal y la producción de lágrimas emocionales se reducen notablemente. Es característico que no salgan lágrimas al llorar.
Ausencia de dolor ocular: Debido a la disminución de la sensibilidad corneal (parte de la neuropatía sistémica), hay insensibilidad al dolor ocular causado por cuerpos extraños o irritantes.
Disminución de la agudeza visual: Progresiva, empeora con la edad. Puede llevar a ceguera legal.
Los hallazgos neuroftalmológicos y los signos sistémicos de la FD son diversos.
Hallazgos neuroftalmológicos
Alacrima neurogénica: El signo ocular más común. Reducción marcada de la producción de lágrimas basales y emocionales.
Hipoestesia corneal: Parte de la neuropatía sistémica. Alto riesgo de defectos epiteliales corneales, abrasiones y cicatrices.
Lagoftalmos: El cierre incompleto del párpado exacerba la sequedad corneal.
Atrofia óptica: Más pronunciada en el lado temporal. Acompañada de pérdida de la capa de fibras nerviosas de la retina en el haz papilomacular.
Hallazgos en OCT: Adelgazamiento de la capa de células ganglionares de la retina macular y de la capa de fibras nerviosas de la retina. La periferia está relativamente preservada.
Anomalías oculomotoras: Puede observarse enlentecimiento de los movimientos sacádicos y de las respuestas optocinéticas.
Signos sistémicos principales
Crisis autonómica: Episodios de hipertensión transitoria, taquicardia, sudoración difusa, vómitos y cambios de personalidad1).
Hipotensión ortostática: Causa mareos y síncope. A largo plazo, puede provocar insuficiencia renal.
Disfagia: Incoordinación orofaríngea. Alto riesgo de neumonía por aspiración.
Ausencia de papilas fungiformes en la lengua: Causa alteración del gusto. También es un hallazgo diagnóstico característico.
Anomalías esqueléticas: Baja estatura, escoliosis. El aplanamiento del labio superior también es característico.
La neuropatía óptica de aparición tardía se registra a menudo después de la primera década de vida, y con las mejoras recientes en las tasas de supervivencia, este hallazgo se está volviendo evidente en más pacientes.
Q¿Por qué disminuye la visión en la FD?
A
Hay dos vías. Primero, la pérdida progresiva de células ganglionares de la retina y de la capa de fibras nerviosas de la retina debido a la atrofia óptica (especialmente el haz papilomacular) causa disminución de la visión, defectos del campo visual central y anomalías de la visión cromática. Segundo, el daño epitelial corneal crónico debido a alacrimia, disminución de la sensibilidad corneal y lagoftalmos conduce a cicatrización corneal.
La causa de la FD es una mutación puntual en el gen IKAP/ELP-1 en el brazo largo del cromosoma 9. Se han descubierto tres mutaciones, pero la más común es una sustitución T→C en el sitio donante de splicing del intrón 20.
Esta mutación causa un splicing anormal del ARNm, lo que resulta en lo siguiente:
Eliminación del exón 20 por splicing: Se produce una mutación de cambio de marco que genera un codón de parada prematuro, dando lugar a una proteína IKAP truncada.
Anomalía específica de tejido: En las neuronas se produce principalmente ARNm mutante de IKAP, mientras que en otras células coexisten formas normales y mutantes.
Alteración de la inervación: La deficiencia de IKAP durante el desarrollo embrionario provoca un fallo en la inervación sensorial primaria, con pérdida de los ganglios de la raíz dorsal y las neuronas simpáticas.
El mecanismo de las crisis autonómicas implica una alteración de las neuronas aferentes de los barorreceptores arteriales, lo que lleva a una descarga simpática descontrolada1).
Actualmente, la prueba de ADN del gen IKAP es la primera opción para el diagnóstico definitivo. Antes de que estuviera disponible la prueba genética, el diagnóstico se realizaba mediante una combinación de las siguientes características clínicas.
Los principales criterios de diagnóstico clínico se muestran a continuación.
Hallazgo diagnóstico
Descripción
Alacrima
Reducción marcada en la producción de lágrimas
Ausencia de papilas fungiformes
No se observan papilas fungiformes en la lengua
Pérdida del reflejo rotuliano
Reflejos tendinosos profundos disminuidos o ausentes
Además, la prueba de histamina intradérmica (sin inducción de una respuesta de enrojecimiento normal) también se utilizaba para el diagnóstico. Sin embargo, otros tipos de HSAN también pueden no inducir una respuesta a la histamina intradérmica, por lo que se requiere una evaluación cuidadosa de los hallazgos clínicos. La biopsia del nervio sural revela una marcada reducción de los axones amielínicos.
Enfermedades del sistema nervioso autónomo a diferenciar
En el diagnóstico diferencial de la FD se deben considerar las siguientes enfermedades del sistema nervioso autónomo.
Síndrome de Adie: Presenta pupila tónica y anomalías de los reflejos tendinosos. La prueba de instilación de pilocarpina clorhidrato al 0.125% muestra miosis por hipersensibilidad por denervación.
Síndrome de Ross: Además del síndrome de Adie, se acompaña de síntomas autonómicos como hipotensión ortostática y anomalías en la sudoración. Tiene similitudes con la disfunción autonómica en la FD.
Síndrome de Horner: Causado por una lesión del sistema nervioso simpático ocular, que presenta miosis, ptosis y disminución de la lagrimación. La detección de hipersensibilidad por denervación con apraclonidina clorhidrato al 1% (Iopidine) en gotas oftálmicas es útil.
La crisis autonómica es una complicación aguda importante en pacientes con FD, causada por la activación descontrolada del sistema nervioso simpático debido a una alteración en la retroalimentación de los barorreceptores 1).
Primera línea: Benzodiazepina (potencia la neurotransmisión inhibitoria a través de los receptores GABA) + Clonidina (agonista alfa-adrenérgico central que suprime la liberación periférica de norepinefrina) 1)
Betabloqueante (Labetalol): Reduce la presión arterial y la frecuencia cardíaca mediante antagonismo competitivo de las catecolaminas 1)
Carbidopa: Inhibidor de la síntesis de dopamina. Eficaz para los vómitos, pero su efecto sobre la presión arterial no está claro 1)
Si se presenta hiperemia ocular, se debe evaluar rápidamente la posibilidad de blefaritis crónica, conjuntivitis bacteriana y queratitis fúngica. La blefaritis crónica se trata con una combinación de antibióticos tópicos y ungüentos de corticosteroides. Si hay estrabismo significativo, la cirugía correctiva temprana es beneficiosa para mantener la función visual.
Q¿Por qué ocurren vómitos en las crisis autonómicas?
A
Durante una crisis, junto con la descarga de catecolaminas, también se libera dopamina en el torrente sanguíneo. Esta dopamina activa los receptores D2/D3 en la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema, induciendo el vómito1).
6. Fisiopatología y mecanismos detallados de inicio
IKAP es una proteína que muestra la mayor expresión en el tejido nervioso y la retina, y se expresa ampliamente en todo el cuerpo. Estudios in vitro e in vivo sugieren las siguientes funciones.
Migración, supervivencia y mielinización neuronal: Desempeña un papel importante en los procesos de desarrollo
Ramificación axonal: Contribuye a la formación de patrones de ramificación adecuados de los nervios periféricos
Transporte retrógrado de factores neurotróficos: Transmite señales desde los tejidos diana al cuerpo celular neuronal
La mutación más común del gen IKAP (sustitución T→C en el intrón 20) provoca la exclusión variable del exón 20 durante el empalme. Esto produce un cambio de marco, generando una proteína IKAP significativamente acortada debido a un codón de parada prematuro.
Esta anomalía de empalme es específica de tejido. En las neuronas, tiende a producirse predominantemente ARNm mutante de IKAP, mientras que en otras células, los ARNm normal y mutante coexisten en proporciones variables. Se desconoce la causa de esta especificidad tisular.
La deficiencia de IKAP durante el desarrollo embrionario conduce a una falla en la inervación sensorial primaria de los tejidos diana. Como resultado, se pierden neuronas del ganglio de la raíz dorsal y simpáticas. Es característica una pérdida marcada de neuronas sensoriales amielínicas, lo que provoca una disminución de los reflejos tendinosos profundos y una alteración generalizada de la sensación de dolor y temperatura.
Los estudios con OCT han demostrado que la neuropatía óptica en la FD se caracteriza por una reducción de la capa de células ganglionares de la retina macular y sus axones, la CFNR, mientras que las células ganglionares más periféricas están relativamente preservadas. La atrofia óptica suele ser más pronunciada en el lado temporal del disco óptico, lo que refleja un daño selectivo del haz papilomacular.
La causa fundamental es el daño a las neuronas sensoriales que transmiten información aferente desde los barorreceptores arteriales. Este daño provoca la pérdida de retroalimentación al sistema nervioso central, resultando en una descarga simpática incontrolada 1).
Durante una crisis, se produce una oleada de catecolaminas (epinefrina y norepinefrina). Al mismo tiempo, se libera dopamina en la sangre, activando los receptores D2/D3 en la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema, induciendo así el vómito 1).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en etapa de investigación)
Dado que la FD es causada por anomalías en el splicing, existe un creciente interés en el tratamiento mediante la modificación del splicing. Dos fármacos en particular están atrayendo la atención.
Kinetina: Se ha demostrado que supera los defectos de splicing y aumenta la expresión de IKAP de tipo salvaje
Fosfatidilserina: Se ha informado que restaura la expresión de IKAP de manera similar a la kinetina
Sin embargo, actualmente se están realizando ensayos a largo plazo para determinar si el aumento de los niveles de IKAP puede prevenir o retrasar un mayor deterioro de las características neurológicas como la atrofia óptica.
Se ha informado la eficacia de la dexmedetomidina (un agonista adrenérgico α2 central) para las crisis autonómicas refractarias que no responden al tratamiento convencional.
Subedi et al. (2022) reportaron un caso de crisis autonómica refractaria en un paciente varón de 19 años con FD. El paciente no respondió a labetalol, diazepam ni clonidina. Se inició dexmedetomidina a 0,4 μg/kg/h y se aumentó en 0,1 μg/kg/h cada 30 minutos. En 3 horas, la presión arterial se normalizó y los síntomas desaparecieron1).
En un estudio retrospectivo de 9 pacientes con FD, se observó una disminución de la presión arterial y la frecuencia cardíaca después del uso de dexmedetomidina en 10 de 14 hospitalizaciones1).
Sin embargo, no se han realizado estudios prospectivos sobre dexmedetomidina, y la rareza de la FD dificulta la realización de estudios con suficiente potencia estadística1).
Perspectivas de investigación en enfermedades autonómicas raras
Rand et al. (2023) discutieron el futuro de la investigación en enfermedades autonómicas raras, proponiendo la recopilación de datos del mundo real mediante dispositivos portátiles, los avances en terapia génica y edición genética, y la posibilidad de recopilación colaborativa internacional de datos utilizando registros de pacientes. Más del 80% de las enfermedades raras tienen un componente genético, y se están acumulando ejemplos exitosos de tratamiento o cura mediante terapia génica2).
Q¿Puede la terapia de modificación del splicing curar la FD?
A
Aunque se ha demostrado que la kinetina y la fosfatidilserina aumentan la expresión de la proteína IKAP, aún no está claro si esto puede prevenir o retrasar la progresión de trastornos neurológicos como la atrofia óptica. Los ensayos a largo plazo están en curso y, por ahora, se trata de un tratamiento en fase de investigación.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
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