En la vía visual, cuando las fibras nerviosas se dañan, pueden ocurrir dos tipos de degeneración.
Degeneración walleriana (anterógrada) es el proceso en el que, tras una lesión axonal, el axón distal al sitio de la lesión se degenera. El citoesqueleto axonal y la mielina se desintegran, y los macrófagos eliminan los restos degenerados. Este nombre proviene de los experimentos de sección de los nervios glosofaríngeo e hipogloso en ranas realizados por Augustus Waller en 1850.
Degeneración retrógrada es el proceso en el que el axón proximal al sitio de la lesión (lado del cuerpo celular) se degenera. Conduce a la destrucción del cuerpo celular y a la muerte celular, y la regeneración es imposible.
El nervio óptico se origina embriológicamente en el diencéfalo y forma parte del sistema nervioso central (SNC). Los axones de las células ganglionares de la retina (CGR) anteriores a la lámina cribosa son amielínicos, pero en la porción retrobulbar son mielinizados por oligodendrocitos. Mientras que en los nervios periféricos una célula de Schwann nutre un solo axón, en el SNC un oligodendrocito nutre múltiples axones.
En los nervios periféricos, las células de Schwann promueven la regeneración a través de factores de crecimiento. En cambio, en el SNC, la acción promotora de la regeneración de los oligodendrocitos es débil, y la regeneración axonal en el SNC maduro es extremadamente pobre.
Desmielinización se refiere a la degeneración y pérdida primaria de la mielina. La desmielinización rápida a menudo se acompaña de degeneración axonal. Las enfermedades desmielinizantes representativas incluyen la esclerosis múltiple, la neuromielitis óptica y las leucodistrofias.
Q¿Cuál es la diferencia entre la degeneración walleriana y la degeneración retrógrada?
A
La degeneración walleriana es la degeneración que ocurre en el lado distal (periférico) de la lesión axonal, mientras que la degeneración retrógrada ocurre proximal al sitio de la lesión (lado del cuerpo celular). La degeneración retrógrada conduce a la muerte del cuerpo celular y la regeneración es imposible, mientras que en la degeneración walleriana de los nervios periféricos puede quedar espacio para la regeneración. Ambas a menudo ocurren simultáneamente después de la misma lesión.
El patrón de los síntomas varía según la ubicación de la lesión.
Disminución de la agudeza visual: puede ocurrir con lesiones en cualquier punto de la vía visual. A menudo es progresiva.
Defectos del campo visual: muestran patrones específicos según la ubicación de la lesión. En el nervio óptico: disminución de la agudeza visual o escotoma en un ojo. En el quiasma óptico: hemianopsia bitemporal. En el tracto óptico: hemianopsia homónima contralateral (no congruente, incompleta). En el cuerpo geniculado lateral: hemianopsia homónima segmentaria en forma de sector.
Anomalías de la visión cromática: pueden producirse anomalías adquiridas de la visión cromática asociadas con daño del nervio óptico. Puede observarse una tercera anomalía cromática adquirida (tipo azul-amarillo).
La evolución temporal de la atrofia y degeneración del nervio óptico es un hallazgo importante.
Degeneración walleriana
Evolución tras la lesión: La degeneración comienza dentro de las 24 horas posteriores a la lesión nerviosa. La desintegración del citoesqueleto axonal y la vaina de mielina tarda aproximadamente 7 días en completarse.
Supervivencia proximal del nervio óptico: Los axones proximales al sitio de la lesión pueden verse normales y funcionar durante 3 a 4 semanas.
Hallazgos fundoscópicos: La papila óptica distal a la lesión se atrofia y palidece en el transcurso de semanas a meses.
Degeneración retrógrada
Momento de la muerte de las CGR: La muerte de las células ganglionares de la retina (CGR) puede ocurrir entre 6 y 8 semanas después de la lesión.
Patrón tras lesión del quiasma óptico: palidez temporal de la papila óptica con defecto del arco de la capa de fibras nerviosas en el ojo afectado. Atrofia en banda en el ojo contralateral. Aparece en aproximadamente un mes.
Degeneración transináptica: las lesiones del LGN (cuerpo geniculado lateral) o de la corteza visual pueden causar atrofia óptica. Suele ocurrir con lesiones del lóbulo occipital en el período fetal o en la primera infancia1).
Los hallazgos de fondo de ojo en la atrofia óptica varían según la causa.
Atrofia simple (primaria): debida a lesiones retrobulbares. Borde nítido, pálido, plano, excavación poco profunda, estrechamiento de vasos superficiales. Causada por neuritis óptica retrobulbar, lesiones compresivas, neuropatía óptica hereditaria de Leber, neuropatía óptica tóxica/farmacológica.
Atrofia inflamatoria (secundaria): ocurre tras edema de papila. Proliferación glial, bordes borrosos, disminución de vasos finos. Causada por neuropatía óptica isquémica anterior, papilitis, uveítis.
Atrofia óptica glaucomatosa: caracterizada por excavación profunda con extensión vertical, formación de muescas y curvatura posterior de la lámina cribosa.
Atrofia retiniana: color amarillo céreo. Debida a enfermedades degenerativas de la retina o trastornos circulatorios retinianos.
RAPD (defecto pupilar aferente relativo): en lesiones del quiasma, puede observarse RAPD en el ojo contralateral. Las lesiones posteriores al cuerpo geniculado lateral no afectan el reflejo pupilar.
Hallazgos en RM: la degeneración walleriana se detecta como hiperintensidad en T2 en imágenes potenciadas en T2 (sugiere gliosis). En la fase aguda, se observa restricción de la difusión en imágenes potenciadas en difusión (DWI)1)2).
Kihira et al. (2021) reportaron el caso de una mujer de 47 años con pérdida progresiva de la visión en el ojo izquierdo durante 5 años1). La tomografía de coherencia óptica (OCT) confirmó atrofia del nervio óptico izquierdo, y las imágenes de RM potenciadas en T2 mostraron hiperintensidad a lo largo de la radiación óptica izquierda. Se destaca como un reporte de degeneración transináptica a partir de atrofia del nervio óptico sin enfermedad isquémica o inflamatoria asociada.
Q¿Cuánto tiempo tarda en ser detectable la atrofia del nervio óptico en el examen de fondo de ojo?
A
La degeneración walleriana comienza dentro de las 24 horas posteriores a la lesión, pero la porción proximal del axón puede verse normal durante 3 a 4 semanas. La muerte de las células ganglionares de la retina (RGC) por degeneración retrógrada puede ocurrir en 6 a 8 semanas. La palidez de la papila óptica en el fondo de ojo suele tardar varias semanas o meses en hacerse evidente.
A continuación se complementan las características de cada enfermedad causal.
Glaucoma: una de las causas más frecuentes. El aumento de la presión intraocular degenera los axones de las CGR, provocando una pérdida irreversible de la visión. En la lámina cribosa de la cabeza del nervio óptico (ONH), se bloquea tanto el transporte axonal anterógrado como el retrógrado4).
Neuropatía óptica isquémica: incluye la neuropatía óptica isquémica anterior (AION) y la posterior (PION). La PION presenta una papila normal en la fase aguda y posteriormente progresa a atrofia óptica.
Lesiones compresivas: adenomas hipofisarios, craneofaringiomas, aneurismas, etc., comprimen el quiasma y la cinta óptica. La descompresión puede mejorar la función visual, pero si la atrofia óptica es evidente, el pronóstico visual suele ser malo.
Neuropatías ópticas hereditarias: incluyen la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, mutación del ADN mitocondrial), la atrofia óptica dominante autosómica (ADOA, mutación del gen OPA1) y el síndrome de Wolfram. Actualmente no existe un tratamiento curativo eficaz; el manejo se centra en la rehabilitación de baja visión.
Enfermedad cerebrovascular: tanto el accidente cerebrovascular isquémico como el hemorrágico pueden causar degeneración walleriana de la vía óptica. El grado de atrofia del pedúnculo cerebral se correlaciona con la extensión del daño cerebral2).
Enfermedades neurodegenerativas: en la enfermedad de Alzheimer (EA), las lesiones cerebrales pueden afectar la vía visual y causar degeneración retrógrada. Se detecta mediante OCT como adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) y de la capa de células ganglionares y plexiforme interna (GC-IPL)5).
Quistes aracnoideos e hipoplasia cortical cerebral: pueden causar degeneración walleriana por compresión congénita2).
La base es la confirmación de la atrofia óptica (disco óptico pálido). Existen dos vías: una que pasa por la inflamación del disco óptico hasta llegar a la atrofia, y otra que va directamente del disco normal a la atrofia.
La OCT desempeña un papel central en la evaluación cuantitativa de la atrofia óptica.
Medición del grosor de la capa de fibras nerviosas peripapilares (cpRNFL): evalúa indirectamente todas las células ganglionares de la retina (CGR). En la fase aguda con inflamación del disco, la fiabilidad puede disminuir.
Medición del complejo de células ganglionares (GCC) o del grosor de la capa de células ganglionares y plexiforme interna (GC-IPL) en la mácula: permite evaluar directamente el daño de las CGR. Es menos afectado por la inflamación del disco y puede detectar adelgazamiento más temprano que la cpRNFL.
Variabilidad individual de los valores normales: el grosor normal varía mucho entre individuos, por lo que es importante el seguimiento con mediciones seriadas y la comparación con el ojo contralateral.
Evaluación integral: los hallazgos de la OCT deben interpretarse verificando la coherencia con el campo visual, los hallazgos del fondo de ojo y otras pruebas de función visual.
Angiografía por OCT (OCTA): visualiza de forma no invasiva la microestructura de los vasos coriorretinianos. Se ha reportado que la disminución de la densidad vascular de los capilares peripapilares radiales (RPCs) coincide con las áreas de defecto de la capa de fibras nerviosas.
Cuantificación de degeneración, factor predictivo de recuperación funcional (fase isquémica subaguda) 2)
La hiperintensidad en T2 de la radiación óptica requiere diferenciación de leucoencefalomalacia, infarto previo y enfermedades desmielinizantes (esclerosis múltiple) 1).
Examen de campo visual: Útil para identificar la ubicación de la lesión. En el nervio óptico se observa escotoma central/escotoma centrocecal, en el quiasma ópticohemianopsia bitemporal, y en el tracto óptico hemianopsia homónima contralateral.
RAPD (defecto pupilar aferente relativo): En lesiones del tracto óptico, puede observarse RAPD en el ojo contralateral. Las lesiones posteriores al cuerpo geniculado lateral no afectan el reflejo pupilar a la luz.
Valor de flicker central: Es una prueba auxiliar útil para el diagnóstico de enfermedades del nervio óptico.
Q¿Cómo se evalúa la atrofia del nervio óptico mediante OCT?
A
La medición del grosor de la cpRNFL y del GCC macular es fundamental. En la fase aguda, cuando hay edema del disco óptico, el análisis del GCC tiene la ventaja de detectar el adelgazamiento más temprano que la cpRNFL. Los valores normales varían ampliamente entre individuos, por lo que es importante el seguimiento con mediciones seriadas y la comparación con el ojo contralateral. También es esencial verificar la coherencia con los hallazgos del campo visual, del fondo de ojo y de otras pruebas de función visual.
Actualmente no existe una terapia regenerativa demostrada para la degeneración walleriana y retrógrada de la vía visual. El tratamiento se centra en la enfermedad subyacente.
Glaucoma: La reducción de la presión intraocular (colirios, cirugía) es fundamental. La intervención temprana puede frenar la progresión de la degeneración en algunos casos.
Edema de papila / papiledema: Tratamiento de la enfermedad primaria (causa de hipertensión intracraneal).
Lesiones compresivas (tumores, aneurismas): La descompresión puede mejorar la función visual en algunos casos. Sin embargo, cuando la atrofia óptica ya es evidente, el pronóstico visual suele ser malo.
Neuropatía óptica rinosinusal: Además del legrado quirúrgico de la lesión sinusal, se realiza descompresión del canal óptico si es necesario.
Vitamina B12 oral: a veces se administra en casos de larga evolución.
Fármacos para mejorar la circulación: se considera su administración cuando se sospecha insuficiencia circulatoria.
Neuropatías ópticas hereditarias (ADOA, LHON, síndrome de Wolfram): actualmente no existe un tratamiento curativo eficaz; el manejo se centra en la rehabilitación de baja visión y el asesoramiento al paciente.
6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad
Después de una lesión axonal, en el lado distal se produce la desintegración del citoesqueleto axonal y la mielina, y los macrófagos eliminan los restos (degeneración Walleriana). En los nervios periféricos, las células de Schwann promueven la regeneración a través de factores de crecimiento. En el SNC, la acción promotora de la regeneración de los oligodendrocitos es débil, y la regeneración axonal en el SNC maduro es deficiente o imposible.
En la degeneración retrógrada, el axón se degenera proximalmente al sitio de la lesión, lo que lleva a la destrucción del cuerpo celular y la muerte celular. La atrofia retrógrada de las CGR después de una lesión del quiasma es inevitable, y la muerte de las CGR puede ocurrir en 6 a 8 semanas.
Las CGR, al igual que las neuronas del SNC, muestran degeneración axonal, destrucción de la mielina, formación de cicatrices y degeneración secundaria, y su capacidad de regeneración después de una lesión es limitada5).
El transporte dentro del axón (flujo axonal) se clasifica según la dirección y la velocidad.
Transporte anterógrado
Transporte rápido: 400–1,000 mm/día. Participa en el transporte de componentes de membrana como las vesículas sinápticas.
Transporte de velocidad intermedia: 5–400 mm/día.
Transporte lento: 0.5–5 mm/día. Participa en el transporte de proteínas necesarias para el mantenimiento axonal.
Transporte retrógrado
Velocidad: 50–300 mm/día.
Función: Participa en la transmisión de información desde la periferia al cuerpo celular y en el reciclaje de desechos.
Mitocondrias: Las mitocondrias dañadas o envejecidas regresan al cuerpo celular de las CGR mediante transporte retrógrado para “recargarse”. En el glaucoma, el flujo axonal se interrumpe a nivel de la lámina cribosa, progresando la atrofia del nervio óptico.
En el glaucoma, los axones de las células ganglionares de la retina (RGC) son más susceptibles al daño en la lámina cribosa de la cabeza del nervio óptico (ONH)4).
Pitha y colaboradores (2024) reportaron el mecanismo detallado del daño axonal de las CGR en el glaucoma4). El estrés mecánico inducido por la presión intraocular es significativamente mayor en la ONH (lámina cribosa) que en la retina, y la tensión circunferencial y el gradiente de presión translaminal actúan sobre los axones de las CGR. Las αCGR grandes (especialmente las de tipo OFF) son más susceptibles al daño selectivo, y los axones grandes de las CGR que pasan por los polos superior e inferior de la ONH se dañan preferentemente.
La vía por la cual el estrés mecánico en la lámina cribosa bloquea el transporte axonal es la siguiente.
Alteración del transporte axonal: el transporte axonal anterógrado y retrógrado se bloquea en la cabeza del nervio óptico (ONH). La alteración del transporte axonal de factores neurotróficos (BDNF, NGF) induce apoptosis4).
Vía de respuesta al estrés JNK: c-Jun se regula al alza en las CGR y los astrocitos. Se ha demostrado que los ratones con deficiencia de Jnk2/Jnk3 mejoran la supervivencia de las CGR4).
Canales mecanorreceptores: TRPV1 (muerte de RGC por entrada de Ca²⁺), Piezo 1 y 2 (transmisión de Ca²⁺), y pannexina-1 están involucrados4).
Disfunción mitocondrial: el estrés por presión intraocular reduce el movimiento mitocondrial en la cabeza del nervio óptico (ONH)4).
Toxicidad por glutamato: La obstrucción del flujo axonal reduce los factores neurotróficos y aumenta la concentración de glutamato extracelular, promoviendo la apoptosis de las CGR.
El fenómeno en el que la degeneración de una neurona en un lado de la sinapsis afecta al otro lado a través de la sinapsis se denomina «degeneración transináptica». Se han reportado casos en los que la degeneración se extiende desde la atrofia del nervio óptico hasta la radiación óptica1), y también se conoce la degeneración transináptica retrógrada después de un accidente cerebrovascular del lóbulo occipital (Jindahra et al., 2012) 1). Generalmente, se dice que ocurre con mayor frecuencia en lesiones del lóbulo occipital durante el período fetal o la primera infancia.
En la EA (enfermedad de Alzheimer), las lesiones cerebrales pueden afectar las conexiones neurales de la vía visual, lo que podría provocar el adelgazamiento de la RNFL y la GC-IPL 5). Sin embargo, en la EA de tipo atrofia cortical posterior, también se ha informado que la diferencia en la RNFL peripapilar con el grupo de control puede ser difícil de distinguir 5).
Q¿Por qué el glaucoma daña selectivamente la papila óptica?
A
El estrés mecánico debido a la presión intraocular es significativamente mayor en la ONH (lámina cribosa) que en la retina. El esfuerzo de aro circunferencial y el gradiente de presión translaminar actúan sobre los axones, bloqueando tanto el transporte axonal anterógrado como el retrógrado 4). Esta carga mecánica promueve la apoptosis de las CGR a través de mecanismos complejos como la deficiencia de factores neurotróficos, la disfunción mitocondrial y la entrada de calcio.
7. Investigación reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Se están realizando investigaciones para cuantificar la degeneración walleriana en la fase subaguda tras un accidente cerebrovascular utilizando el valor de anisotropía fraccional (FA) de la imagen por tensor de difusión (DTI), con el fin de predecir la recuperación funcional2). Se ha demostrado que el grado de atrofia del pedúnculo cerebral se correlaciona con la extensión del daño cerebral, y se espera su aplicación clínica como biomarcador de imagen2).
Hustings & Lemmerling (2021) reportaron sistemáticamente los hallazgos de RM de la degeneración walleriana causada por diversas etiologías, como accidente cerebrovascular isquémico, accidente cerebrovascular hemorrágico, tumor cerebral, traumatismo, quiste aracnoideo e hipoplasia cortical cerebral2). Se destaca que en la fase aguda se requiere una interpretación cuidadosa basada en el contexto clínico para evitar confusiones con un infarto secundario.
Modelo de rata WLDS e investigación sobre protección axonal
En modelos experimentales de ratas con el gen de retardo de la degeneración walleriana (WLDS), se demostró un efecto protector axonal primario. Sin embargo, aún se produjo degeneración retrógrada, que finalmente condujo a la muerte del cuerpo celular. Este modelo se utiliza como herramienta básica para evaluar por separado las terapias de protección axonal y las de protección del cuerpo celular.
Diagnóstico in vivo de la atrofia óptica cavitaria de Schnabel (SCONA) mediante SD-OCT
Weber y colaboradores (2025) publicaron la primera correlación entre la SD-OCT y los hallazgos histopatológicos de la atrofia óptica cavernosa de Schnabel (SCONA)3). Tradicionalmente, la SCONA solo podía diagnosticarse histológicamente, pero demostraron que es posible detectarla in vivo como seudoquistes hiporreflectivos dentro de la lámina cribosa mediante el escaneo ONH-RC de la modalidad BMO-MRW. La prevalencia en estudios histológicos de ancianos se estima en aproximadamente 1.7-2.1%3), y se espera que sea una nueva herramienta diagnóstica para diferenciarla de la atrofia óptica glaucomatosa.
Posibilidad de neuroprotección y medicina regenerativa
Inhibidores de JNK, inhibición del canal TRPV1, antagonistas del glutamato: se encuentran en fase de investigación como fármacos candidatos para la protección de las células ganglionares de la retina (RGC) en el glaucoma4).
Medicina regenerativa con células iPS: se investigan enfoques de medicina regenerativa, como el uso de células iPS, como opciones terapéuticas futuras para la atrofia óptica.
Kihira S, Arnold AC, Pawha PS, Villablanca P, Nael K. Trans-synaptic degeneration of the optic radiation from optic nerve atrophy. Radiology Case Reports. 2021;16:855-857.
Hustings N, Lemmerling M. MRI of Wallerian Degeneration in the Brainstem: A Pictorial Essay. Journal of the Belgian Society of Radiology. 2021;105(1):58, 1-6.
Weber C, Mercieca K, Weller JM, Bulirsch LM, Ach T, Holz FG, Loeffler KU, Herwig-Carl MC. SD-OCT-histopathologic correlation in Schnabel’s cavernous optic nerve atrophy. Eye. 2025;39:1203-1210.
Pitha I, Kambhampati S, Oglesby E, Bhatt A, Quigley HA. [Review: Mechanosensitive channels and 眼圧 effects on RGC axons at the ONH]. Progress in Retinal and Eye Research. 2024. (Author manuscript, PMC 2024)
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2021;92:983-994.
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