Na via óptica, quando as fibras nervosas são danificadas, podem ocorrer dois tipos de degeneração.
Degeneração Walleriana (degeneração anterógrada) é o processo no qual o axônio degenera na porção distal (periférica) ao local da lesão quando o axônio é danificado. O citoesqueleto axonal e a bainha de mielina colapsam, e os macrófagos removem os fragmentos degenerados. Recebeu esse nome em homenagem a Augustus Waller, que o descreveu pela primeira vez em 1850 em experimentos de secção dos nervos glossofaríngeo e hipoglosso em sapos.
Degeneração retrógrada é o processo no qual o axônio degenera na porção proximal (em direção ao corpo celular) ao local da lesão. Leva à destruição do corpo celular e morte celular, sendo a regeneração impossível.
O nervo óptico é embriologicamente derivado do diencéfalo e faz parte do sistema nervoso central. Os axônios das células ganglionares da retina anteriores à lâmina cribrosa são amielínicos, mas tornam-se mielinizados por oligodendrócitos atrás do globo ocular. Nos nervos periféricos, uma célula de Schwann nutre um axônio, enquanto no sistema nervoso central, um oligodendrócito nutre vários axônios.
Nos nervos periféricos, as células de Schwann promovem a regeneração através de fatores de crescimento. Em contraste, no sistema nervoso central, o efeito promotor de regeneração dos oligodendrócitos é fraco, e a regeneração axonal no sistema nervoso central maduro é muito pobre.
Desmielinização refere-se à condição em que a bainha de mielina degenera e se desprende primariamente. A desmielinização rápida é frequentemente acompanhada de degeneração axonal. Doenças desmielinizantes típicas incluem esclerose múltipla, neuromielite óptica e leucodistrofia.
A degeneração walleriana é a degeneração que ocorre no lado distal (periférico) da lesão axonal, enquanto a degeneração retrógrada ocorre no lado proximal (em direção ao corpo celular) da lesão. A degeneração retrógrada leva à morte do corpo celular e torna a regeneração impossível, enquanto na degeneração walleriana dos nervos periféricos ainda pode haver possibilidade de regeneração. Ambas frequentemente ocorrem juntas após a mesma lesão.
O padrão dos sintomas varia conforme o local da lesão.
A evolução temporal da atrofia e degeneração do nervo óptico é um achado importante.
Degeneração Walleriana
Evolução após lesão: A degeneração começa dentro de 24 horas após a lesão nervosa. Leva cerca de 7 dias para completar a desintegração do citoesqueleto axonal e da bainha de mielina.
Sobrevivência proximal do nervo óptico: Os axônios proximais ao local da lesão podem parecer normais e funcionar por 3-4 semanas.
Achados de fundo de olho: O disco óptico distal à lesão torna-se atrófico e pálido ao longo de semanas a meses.
Degeneração Retrógrada
Cronologia da morte das CGR: A morte das células ganglionares da retina pode ocorrer 6-8 semanas após a lesão.
Padrão após lesão do trato óptico: Palidez do disco óptico temporal com defeitos da camada de fibras nervosas arqueadas superior e inferior no olho afetado. Atrofia em faixa no olho contralateral. Aparece em cerca de 1 mês.
Degeneração trans-sináptica: Lesão no LGN ou córtex visual pode causar atrofia do nervo óptico. Geralmente ocorre em lesões do lobo occipital durante o período fetal ou início da infância1).
A aparência fundoscópica da atrofia óptica varia conforme a causa.
RAPD (Defeito Pupilar Aferente Relativo): Em lesões do trato óptico, pode-se observar RAPD no olho contralateral. Lesões posteriores ao corpo geniculado lateral não afetam o reflexo pupilar à luz.
Achados de RM: A degeneração walleriana é detectada como sinal hiperintenso em T2 (sugerindo gliose) nas imagens ponderadas em T2. Na fase aguda, observa-se restrição à difusão na imagem ponderada em difusão (DWI)1)2).
Kihira et al. (2021) relataram o caso de uma mulher de 47 anos com perda progressiva da visão no olho esquerdo ao longo de 5 anos1). A tomografia de coerência óptica (OCT) confirmou atrofia do nervo óptico esquerdo, e a RM T2 mostrou sinal hiperintenso ao longo da radiação óptica esquerda. Este relato é notável como um caso de degeneração trans-sináptica a partir de atrofia do nervo óptico sem infarto ou doença inflamatória.
A degeneração walleriana começa dentro de 24 horas após a lesão, mas a porção proximal do axônio pode parecer normal por 3 a 4 semanas. A morte das células ganglionares da retina (RGC) por degeneração retrógrada pode ocorrer em 6 a 8 semanas. A palidez do disco óptico no fundo de olho pode levar de semanas a meses após a lesão para se tornar evidente.
Abaixo estão as principais causas de degeneração walleriana e degeneração retrógrada na via óptica.
| Categoria da doença | Doenças representativas | Direção principal da degeneração |
|---|---|---|
| Glaucoma | Glaucoma de ângulo aberto primário, etc. | Retrógrada e anterógrada |
| Doenças desmielinizantes | Esclerose múltipla, neuromielite óptica | Antrógrado |
| Doenças isquêmicas | Neuropatia óptica isquêmica anterior (AION), PION, acidente vascular cerebral | Antrógrado e retrógrado |
| Lesões compressivas | Adenoma hipofisário, craniofaringioma, aneurisma | Retrógrado |
| Trauma | Traumatismo craniano | Antrógrado |
| Neuropatia óptica hereditária | LHON, ADOA, síndrome de Wolfram | Retrógrado |
| Tumor cerebral | Glioblastoma, etc. | Antrógrado |
| Doenças neurodegenerativas | Doença de Alzheimer | Retrógrado |
As características de cada doença causadora são complementadas a seguir.
O básico é a confirmação da atrofia do nervo óptico (disco óptico pálido). Existe uma via que leva à atrofia após edema do disco óptico e outra que leva diretamente à atrofia a partir de um disco normal.
A OCT desempenha um papel central na avaliação quantitativa da atrofia do nervo óptico.
Angiografia por OCT (OCTA): Visualiza não invasivamente a microestrutura dos vasos retinianos e coroidais. A redução da densidade vascular dos capilares peripapilares radiais (RPCs) foi relatada como correspondente às áreas de defeito da camada de fibras nervosas.
| Modalidade de imagem | Principais achados e usos |
|---|---|
| Imagem ponderada em T2 | Sinal T2 alto na degeneração walleriana (gliose), atrofia do pedúnculo cerebral ipsilateral 1)2) |
| DWI (Imagem ponderada por difusão) | Detecção de degeneração walleriana aguda (necessita diferenciação de infarto secundário) 2) |
| Valor de FA na DTI (Imagem por tensor de difusão) | Quantificação da degeneração, preditor de recuperação funcional (fase isquêmica subaguda) 2) |
O sinal T2 alto na radiação óptica requer diferenciação de leucomalácia, infarto prévio e doenças desmielinizantes (esclerose múltipla) 1).
A medição da espessura da cpRNFL e da espessura do GCC macular é central. Na fase aguda com edema de papila, a análise do GCC tem a vantagem de detectar afinamento mais precocemente do que a cpRNFL. Os valores normais variam muito entre indivíduos, sendo importante o acompanhamento dos valores medidos e a comparação com o olho contralateral. A verificação da consistência com os achados de campo visual, fundoscopia e outros testes de função visual também é essencial.
Atualmente, não existe terapia regenerativa comprovada para a degeneração walleriana e degeneração retrógrada da via óptica. O tratamento é focado na doença de base.
Após lesão axonal, no lado distal, o citoesqueleto axonal e a mielina se desintegram, e os macrófagos removem os fragmentos (degeneração walleriana). Nos nervos periféricos, as células de Schwann promovem a regeneração por meio de fatores de crescimento. No sistema nervoso central (SNC), o efeito promotor de regeneração dos oligodendrócitos é fraco, e a regeneração axonal no SNC maduro é deficiente ou impossível.
Na degeneração retrógrada, o axônio degenera próximo ao local da lesão, levando à destruição do corpo celular e morte celular. A atrofia retrógrada das CGR após lesão do trato óptico é inevitável, e a morte das CGR pode ocorrer em 6 a 8 semanas.
As CGR, assim como os neurônios do SNC, apresentam degeneração axonal, destruição da mielina, formação de cicatriz e degeneração secundária, com capacidade regenerativa limitada após lesão5).
O transporte dentro do axônio (fluxo axonal) é classificado por direção e velocidade.
Transporte Anterógrado
Transporte rápido: 400–1.000 mm/dia. Envolvido no transporte de vesículas sinápticas e componentes de membrana.
Transporte de velocidade intermediária: 5–400 mm/dia.
Transporte lento: 0,5–5 mm/dia. Envolvido no transporte de proteínas necessárias para a manutenção do axônio.
Transporte Retrógrado
Velocidade: 50–300 mm/dia.
Função: Envolvido na transmissão de informações da periferia para o corpo celular e na reciclagem de resíduos.
Mitocôndrias: Mitocôndrias danificadas ou envelhecidas retornam ao corpo celular do RGC via transporte retrógrado para serem recarregadas. No glaucoma, o fluxo axonal é obstruído na lâmina cribrosa, levando à atrofia progressiva do nervo óptico.
No glaucoma, os axônios das RGC são mais suscetíveis a danos na lâmina cribrosa (lamina cribrosa) da cabeça do nervo óptico (ONH)4).
Pitha et al. (2024) relataram o mecanismo detalhado da lesão axonal das CGR no glaucoma4). O estresse mecânico devido à pressão intraocular é significativamente maior na CNO (lâmina cribrosa) do que na retina, com tensão circunferencial de aro e gradiente de pressão trans-laminar atuando sobre os axônios das CGR. CGR alfa grandes (especialmente do tipo OFF) são mais seletivamente suscetíveis a danos, e os axônios grandes das CGR que passam pelos polos superior e inferior da CNO são preferencialmente danificados.
A via pela qual o estresse mecânico na lâmina cribrosa interrompe o transporte axonal é a seguinte.
O fenômeno em que a degeneração neuronal de um lado da sinapse afeta o outro através da sinapse é chamado de “degeneração trans-sináptica”. Casos foram relatados onde a degeneração se espalhou da atrofia óptica para a radiação óptica 1), e a degeneração trans-sináptica retrógrada após acidente vascular cerebral do lobo occipital (Jindahra et al., 2012) também é conhecida 1). Geralmente, acredita-se que ocorra com mais frequência em lesões do lobo occipital durante o período fetal ou início da infância.
Na doença de Alzheimer (DA), as lesões cerebrais podem afetar as conexões neurais da via visual, resultando em afinamento da RNFL e da GC-IPL 5). No entanto, na DA do tipo atrofia cortical posterior, foram relatados casos em que a diferença na RNFL peripapilar em relação ao grupo controle é difícil de distinguir 5).
O estresse mecânico devido à pressão intraocular é significativamente maior na ONH (lâmina cribrosa) do que na retina. A tensão circunferencial e o gradiente de pressão translaminar atuam nos axônios, bloqueando o transporte axonal anterógrado e retrógrado 4). Essa carga mecânica promove a apoptose das células ganglionares da retina por meio de mecanismos complexos, como deficiência de fatores neurotróficos, disfunção mitocondrial e influxo de cálcio.
Pesquisas estão em andamento usando valores de anisotropia fracionada (FA) da imagem por tensor de difusão (DTI) para quantificar a degeneração walleriana na fase subaguda após o acidente vascular cerebral e prever a recuperação funcional 2). O grau de atrofia do pedúnculo cerebral mostrou-se correlacionado com a extensão da lesão cerebral, sendo promissor como biomarcador de imagem para aplicação clínica 2).
Hustings & Lemmerling (2021) relataram sistematicamente achados de ressonância magnética da degeneração walleriana causada por diversas causas, como acidente vascular cerebral isquêmico, acidente vascular cerebral hemorrágico, tumores cerebrais, trauma, cisto aracnoide e hipoplasia cortical cerebral 2). Enfatizou-se a necessidade de interpretação cuidadosa com base no contexto clínico na fase aguda para evitar confusão com infarto secundário.
O modelo experimental de ratos portadores do gene de retardamento da degeneração walleriana (WLDS) mostrou um efeito protetor axonal primário. No entanto, a degeneração retrógrada ainda ocorre, levando eventualmente à morte celular. Este modelo é usado como ferramenta básica para avaliar terapias de proteção axonal e proteção celular separadamente.
Weber et al. (2025) publicaram a primeira correlação entre SD-OCT e achados histopatológicos na Atrofia Óptica Cavernosa de Schnabel (SCONA)3). A SCONA era anteriormente diagnosticável apenas por histologia, mas a varredura ONH-RC com a modalidade BMO-MRW demonstrou que pode ser detectada in vivo como um pseudocisto hipoecoico dentro da lâmina cribrosa. A prevalência em estudos histológicos em idosos é de aproximadamente 1,7–2,1%3), sendo esperada como uma nova ferramenta diagnóstica para diferenciar da atrofia óptica glaucomatosa.
