Nelle vie ottiche, quando le fibre nervose vengono danneggiate, possono verificarsi due tipi di degenerazione.
La degenerazione walleriana (degenerazione anterograda) è il processo in cui l’assone degenera distalmente (lato periferico) rispetto al sito di lesione dopo un danno assonale. Il citoscheletro dell’assone e la guaina mielinica si disintegrano e i macrofagi rimuovono i detriti degenerati. Il nome deriva da Augustus Waller, che lo descrisse per la prima volta nel 1850 in esperimenti di sezione dei nervi glossofaringeo e ipoglosso nella rana.
La degenerazione retrograda è il processo in cui l’assone degenera prossimalmente (lato del corpo cellulare) rispetto al sito di lesione. Porta alla distruzione del corpo cellulare e alla morte cellulare, e la rigenerazione è impossibile.
Il nervo ottico deriva embriologicamente dal diencefalo e fa parte del sistema nervoso centrale (SNC). Gli assoni delle cellule gangliari retiniche (RGC) anteriormente alla lamina cribrosa sono amielinici, ma vengono mielinizzati dagli oligodendrociti in sede retrobulbare. Nei nervi periferici, una cellula di Schwann nutre un singolo assone, mentre nel SNC un oligodendrocita nutre più assoni.
Nei nervi periferici, le cellule di Schwann promuovono la rigenerazione tramite fattori di crescita. Al contrario, nel SNC l’effetto promuovente la rigenerazione degli oligodendrociti è debole e la rigenerazione assonale nel SNC maturo è estremamente scarsa.
La demielinizzazione si riferisce alla condizione in cui la guaina mielinica degenera e si perde primariamente. Una demielinizzazione rapida è spesso accompagnata da degenerazione assonale. Le malattie demielinizzanti rappresentative includono la sclerosi multipla, la neuromielite ottica e le leucodistrofie.
La degenerazione walleriana è una degenerazione che si verifica sul lato distale (periferico) di un danno assonale, mentre la degenerazione retrograda si verifica sul lato prossimale (verso il corpo cellulare) del danno. La degenerazione retrograda porta alla morte del corpo cellulare e rende impossibile la rigenerazione, mentre nella degenerazione walleriana dei nervi periferici può rimanere spazio per la rigenerazione. Entrambe spesso si verificano insieme dopo la stessa lesione.
I pattern sintomatici variano a seconda del sito della lesione.
Il decorso temporale dell’atrofia e della degenerazione del nervo ottico è un reperto importante.
Degenerazione walleriana
Decorso dopo la lesione : La degenerazione inizia entro 24 ore dal danno nervoso. Sono necessari circa 7 giorni per completare la distruzione del citoscheletro assonale e della guaina mielinica.
Risparmio prossimale del nervo ottico: gli assoni prossimali alla lesione possono apparire normali e funzionare per 3-4 settimane.
Esame del fondo oculare: la papilla ottica distale alla lesione diventa atrofica e pallida nel corso di settimane o mesi.
Degenerazione retrograda
Tempo di morte delle RGC: la morte delle cellule gangliari retiniche (RGC) può verificarsi 6-8 settimane dopo la lesione.
Pattern dopo lesione del tratto ottico: pallore temporale della papilla ottica con difetti arcuati superiori e inferiori dello strato delle fibre nervose nell’occhio colpito. Atrofia a banda nell’occhio controlaterale. Compare in circa 1 mese.
Degenerazione trans-sinaptica: lesioni del CGL (corpo genicolato laterale) o della corteccia visiva possono causare atrofia ottica. Di solito si verifica dopo lesioni del lobo occipitale in epoca fetale o nella prima infanzia1).
L’aspetto del fondo oculare nell’atrofia ottica varia a seconda della causa.
RAPD (difetto pupillare afferente relativo) : nelle lesioni del tratto ottico, si può osservare RAPD nell’occhio controlaterale. Le lesioni oltre il corpo genicolato laterale non influenzano il riflesso pupillare alla luce.
Risonanza magnetica (RM): La degenerazione walleriana si manifesta come iperintensità T2 (suggestiva di gliosi) nelle immagini pesate in T2. Nella fase acuta, si osserva restrizione della diffusione alla diffusione pesata (DWI)1)2).
Kihira et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 47 anni con progressiva riduzione dell’acuità visiva dell’occhio sinistro nell’arco di cinque anni1). La tomografia a coerenza ottica (OCT) ha confermato un’atrofia del nervo ottico sinistro, e la RM in T2 ha rilevato un’iperintensità T2 lungo le radiazioni ottiche sinistre. Questo caso è notevole come segnalazione di degenerazione trans-sinaptica da atrofia ottica senza infarto o malattia infiammatoria associata.
La degenerazione walleriana inizia entro 24 ore dal danno, ma la porzione prossimale dell’assone può apparire normale per 3-4 settimane. La morte delle cellule gangliari retiniche (RGC) per degenerazione retrograda può avvenire in 6-8 settimane. Il pallore della papilla ottica al fondo oculare diventa evidente spesso dopo settimane o mesi.
Le principali cause di degenerazione walleriana e retrograda delle vie ottiche sono elencate di seguito.
| Categoria di malattia | Malattie rappresentative | Direzione principale della degenerazione |
|---|---|---|
| Glaucoma | Glaucoma primario ad angolo aperto, ecc. | Retrogrado e anterogrado |
| Malattie demielinizzanti | Sclerosi multipla, neuromielite ottica | Anterogrado |
| Malattie ischemiche | Neuropatia ottica ischemica anteriore (NOIA), PION, ictus | Anterogrado e retrogrado |
| Lesione compressiva | Adenoma ipofisario, craniofaringioma, aneurisma | Retrogrado |
| Trauma | Trauma cranico | Antegrado |
| Neuropatia ottica ereditaria | LHON, ADOA, sindrome di Wolfram | Retrogrado |
| Tumore cerebrale | Glioblastoma, ecc. | Anterogrado |
| Malattie neurodegenerative | Malattia di Alzheimer | Retrogrado |
Le caratteristiche di ciascuna malattia causale sono integrate di seguito.
La conferma dell’atrofia ottica (papilla ottica pallida) è fondamentale. Esiste un percorso che porta all’atrofia attraverso l’edema papillare e un percorso che porta direttamente all’atrofia da una papilla normale.
L’OCT svolge un ruolo centrale nella valutazione quantitativa dell’atrofia ottica.
Angiografia OCT (OCTA) : visualizza in modo non invasivo la microvascolarizzazione retinica e coroidale. È stata riportata una riduzione della densità vascolare dei capillari peripapillari radiali (RPC) in corrispondenza dei difetti dello strato delle fibre nervose.
| Modalità di imaging | Principali reperti e usi |
|---|---|
| Imaging pesato in T2 | Iperintensità T2 della degenerazione walleriana (gliosi), atrofia del peduncolo cerebrale omolaterale 1)2) |
| DWI (imaging pesato in diffusione) | Rilevamento della degenerazione walleriana acuta (necessaria differenziazione dall’infarto secondario) 2) |
| DTI (imaging del tensore di diffusione) Valore FA | Quantificazione della degenerazione, fattore predittivo del recupero funzionale (fase ischemica subacuta) 2) |
L’iperintensità T2 delle radiazioni ottiche richiede una differenziazione dalla leucomalacia, dall’infarto pregresso e dalle malattie demielinizzanti (sclerosi multipla)1).
La misurazione dello spessore del cpRNFL e del GCC maculare è centrale. In caso di edema papillare acuto, l’analisi GCC ha il vantaggio di rilevare un assottigliamento più precocemente rispetto al cpRNFL. I valori normali variano notevolmente tra individui, quindi il monitoraggio dei valori misurati e il confronto con l’occhio controlaterale sono importanti. È essenziale anche verificare la coerenza con il campo visivo, i reperti del fundus e altri test di funzionalità visiva.
Attualmente non esiste una terapia rigenerativa comprovata per la degenerazione walleriana e retrograda delle vie ottiche. Il trattamento si concentra principalmente sulla malattia di base.
Dopo un danno assonale, il citoscheletro assonale e la mielina si disintegrano distalmente e i macrofagi rimuovono i detriti (degenerazione walleriana). Nei nervi periferici, le cellule di Schwann promuovono la rigenerazione tramite fattori di crescita. Nel SNC, l’effetto promuovente la rigenerazione degli oligodendrociti è debole e la rigenerazione assonale nel SNC maturo è scarsa o impossibile.
Nella degenerazione retrograda, l’assone prossimale alla lesione degenera, portando alla distruzione del corpo cellulare e alla morte cellulare. L’atrofia retrograda delle cellule gangliari retiniche dopo una lesione del tratto ottico è inevitabile e la morte delle cellule gangliari retiniche può verificarsi in 6-8 settimane.
Le RGC, come i neuroni del SNC, mostrano degenerazione assonale, distruzione della mielina, formazione di cicatrici e degenerazione secondaria, con capacità rigenerativa limitata dopo il danno 5).
Il trasporto all’interno dell’assone (flusso assonale) è classificato in base alla direzione e alla velocità.
Trasporto anterogrado
Trasporto rapido: 400–1.000 mm/giorno. Coinvolto nel trasporto di vescicole sinaptiche e componenti di membrana.
Trasporto intermedio: 5–400 mm/giorno.
Trasporto lento: 0,5–5 mm/giorno. Coinvolto nel trasporto di proteine necessarie per il mantenimento dell’assone.
Trasporto retrogrado
Velocità: 50–300 mm/giorno.
Funzione: Coinvolto nella trasmissione di informazioni dalla periferia al corpo cellulare e nel riciclo dei rifiuti.
Mitocondri : i mitocondri danneggiati o invecchiati tornano al corpo cellulare delle CGR mediante trasporto retrogrado per essere «ricaricati». Nel glaucoma, il flusso assonale è ostacolato a livello della lamina cribrosa, portando alla progressione dell’atrofia del nervo ottico.
Nel glaucoma, gli assoni delle cellule gangliari retiniche (RGC) sono più suscettibili al danno a livello della lamina cribrosa della testa del nervo ottico (ONH)4).
Pitha et al. (2024) hanno riportato il meccanismo dettagliato del danno assonale delle RGC nel glaucoma 4). Lo stress meccanico dovuto alla pressione intraoculare è significativamente maggiore a livello dell’ONH (lamina cribrosa) rispetto alla retina, e lo stress circonferenziale a cerchio e il gradiente di pressione trans-laminare agiscono sugli assoni delle RGC. I grandi αRGC (in particolare di tipo OFF) sono più selettivamente vulnerabili, e i grandi assoni delle RGC che passano attraverso i poli superiore e inferiore dell’ONH vengono danneggiati preferenzialmente.
Il percorso attraverso il quale lo stress meccanico a livello della lamina cribrosa blocca il trasporto assonale è il seguente.
La degenerazione di un neurone su un lato della sinapsi che colpisce l’altro lato è chiamata ‘degenerazione trans-sinaptica’. Sono stati riportati casi di diffusione dell’atrofia ottica alle radiazioni ottiche1), ed è nota anche la degenerazione trans-sinaptica retrograda dopo ictus occipitale (Jindahra et al., 2012)1). Di solito si verifica più frequentemente dopo lesioni occipitali nel periodo fetale o nella prima infanzia.
Nella malattia di Alzheimer (AD), le lesioni cerebrali che influenzano le connessioni nervose della via visiva possono causare un assottigliamento della RNFL e del GC-IPL 5). Tuttavia, nell’AD con atrofia corticale posteriore, è stato riportato che la differenza nella RNFL peripapillare rispetto al gruppo di controllo può essere difficile da distinguere 5).
Lo stress meccanico dovuto alla pressione intraoculare è significativamente maggiore a livello della testa del nervo ottico (ONH, lamina cribrosa) rispetto alla retina. La sollecitazione circonferenziale a cerchio e il gradiente di pressione translaminare agiscono sugli assoni, bloccando sia il trasporto assonale anterogrado che retrogrado 4). Questo carico meccanico promuove l’apoptosi delle cellule gangliari retiniche (RGC) attraverso meccanismi complessi come la carenza di fattori neurotrofici, la disfunzione mitocondriale e l’afflusso di calcio.
La ricerca sta progredendo per quantificare la degenerazione walleriana post-ictus in fase subacuta utilizzando i valori di anisotropia frazionaria (FA) dell’imaging con tensore di diffusione (DTI) e prevedere il recupero funzionale2). È stato dimostrato che il grado di atrofia del peduncolo cerebrale è correlato all’estensione del danno cerebrale e si prevede la sua applicazione clinica come biomarcatore di imaging2).
Hustings & Lemmerling (2021) hanno riportato sistematicamente i reperti RM della degenerazione walleriana dovuta a varie cause, tra cui ictus ischemico, ictus emorragico, tumori cerebrali, traumi, cisti aracnoidee e ipoplasia corticale cerebrale2). Si sottolinea che in fase acuta è necessaria un’attenta interpretazione basata sul contesto clinico per evitare confusione con un infarto secondario.
In un modello sperimentale di ratto portatore del gene della degenerazione walleriana lenta (WLDS), è stato dimostrato un effetto protettivo assonale primario. Tuttavia, si è verificata ancora una degenerazione retrograda, portando infine alla morte del corpo cellulare. Questo modello viene utilizzato come strumento di base per valutare separatamente la terapia di protezione assonale e la terapia di protezione del corpo cellulare.
Weber et al. (2025) hanno pubblicato la prima correlazione tra SD-OCT e reperti istopatologici dell’atrofia ottica cavitaria di Schnabel (SCONA)3). La SCONA era precedentemente diagnosticabile solo istologicamente, ma hanno dimostrato che può essere rilevata in vivo come pseudocisti ipoecogena nella lamina cribrosa mediante scansione ONH-RC in modalità BMO-MRW. La prevalenza negli studi istologici negli anziani è di circa l’1,7-2,1%3), e questo strumento è promettente come nuovo strumento diagnostico per la differenziazione dall’atrofia ottica glaucomatosa.
