Il glioblastoma multiforme (GBM) è un astrocitoma di grado 4 secondo l’OMS, il più frequente tumore cerebrale maligno primitivo negli adulti. L’incidenza negli Stati Uniti è di circa 3 per 100.000 persone, con oltre 10.000 casi diagnosticati ogni anno. Rappresenta il 12–15% di tutti i tumori cerebrali e il 45,2% dei tumori maligni del SNC 3). L’età media alla diagnosi è di 64 anni, con un rapporto maschi:femmine di 1,5:1.
I segni neuro-oftalmologici derivano da uno o una combinazione dei seguenti tre meccanismi.
Il GBM primitivo del nervo ottico è estremamente raro, rappresentando lo 0,6-1,2% di tutti i tumori cerebrali, con solo circa 70 casi riportati in letteratura1). Il glioma ottico di tipo adulto è ad alto grado e colpisce prevalentemente uomini di mezza età. La prognosi vitale è di circa 6 mesi, con un decorso completamente diverso dal tipo pediatrico.
La sopravvivenza media in caso di coinvolgimento delle vie ottiche è di circa 8 mesi, rispetto ai 14,6 mesi del GBM non ottico.
Il GBM primitivo del nervo ottico rappresenta lo 0,6-1,2% di tutti i tumori cerebrali, con solo circa 70 casi riportati in letteratura mondiale 1). È una condizione molto rara e si deve notare che la diagnosi è spesso ritardata.
A seconda della parte delle vie ottiche colpita, si ottengono reperti neuro-oftalmologici caratteristici.
Lesione del nervo ottico
Riduzione dell’acuità visiva omolaterale: deficit visivo dell’occhio colpito.
Difetto del campo visivo: scotoma centrale, difetti periferici del campo visivo, ecc.
Anomalia della visione dei colori: può manifestarsi precocemente.
RAPD (difetto pupillare afferente relativo): reperto fortemente suggestivo di lesione del nervo ottico.
Modificazioni OCT: rilevate come assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche e danno del GCL 1).
Chiasma e retrochiasmatico
Emianopsia bitemporale: coinvolgimento del chiasma. Può essere associata a scotoma giunzionale.
Emianopsia omonima controlaterale: coinvolgimento retrochiasmatico (tratto ottico, radiazioni ottiche).
Atrofia ottica a banda: compare con RAPD controlaterale in caso di coinvolgimento del tratto ottico. Caratterizzata da pallore papillare temporale e nasale centrale.
RAPD tectale: una lesione del tetto mesencefalico può causare RAPD senza deficit visivo.
La papilla da stasi dovuta a ipertensione endocranica si manifesta inizialmente solo con offuscamento visivo e allargamento della macchia cieca di Mariotte. Se persiste a lungo, porta ad atrofia ottica con progressivo restringimento del campo visivo e calo visivo.
La direzione della risonanza magnetica varia in base alla sede della lesione. Per le lesioni anteriori al chiasma è indispensabile una sezione coronale orbitaria, mentre per le lesioni posteriori è utile una sezione assiale cerebrale.
Il pattern del difetto del campo visivo dipende dalla posizione del tumore. Il coinvolgimento del nervo ottico causa uno scotoma centrale omolaterale e difetti periferici del campo; il coinvolgimento del chiasma causa un’emianopsia bitemporale; il coinvolgimento posteriore al chiasma (tratto ottico, radiazioni ottiche) causa un’emianopsia omonima controlaterale.
Circa il 95% dei GBM è sporadico e solo circa il 5% è associato a sindromi ereditarie. L’insorgenza si divide in primaria e secondaria, con profili molecolari diversi.
Le principali alterazioni molecolari primarie e secondarie sono elencate di seguito.
| Tipo | Principali alterazioni molecolari |
|---|---|
| Primario | Amplificazione di EGFR, amplificazione di MDM2, mutazione di PTEN, delezione di CDKN2A |
| Secondario | Mutazione di IDH1, mutazione di p53, amplificazione di MET |
| Comune | Attivazione della via RAS/PI3K |
I fattori associati al rischio di metastasi extracraniche includono mutazioni di TP53, TERT, PTEN, cromosoma +7/−10 e tipo istologico sarcomatoide6). I fattori di rischio per la disseminazione leptomeningea riportati includono apertura ventricolare, chirurgia ripetuta, sesso maschile e infiltrazione ependimale3).
Per la diagnosi definitiva è necessaria una biopsia. I criteri di valutazione sono le mutazioni IDH1/2, GFAP e Ki-671).
Le diagnosi differenziali sono presentate per sede.
| Sede | Principali diagnosi differenziali |
|---|---|
| Nervo ottico | Glioma del nervo ottico, meningioma del nervo ottico, linfoma del nervo ottico |
| Chiasma ottico | Adenoma ipofisario, craniofaringioma, meningioma |
L’obiettivo è la resezione nel margine di sicurezza massimo. Nel GBM primitivo del nervo ottico, la resezione completa è spesso difficile a causa della vicinanza alle strutture visive 1). In Giappone, in base alla localizzazione e all’estensione del tumore, si sceglie tra osservazione, chirurgia, chemioterapia e radioterapia.
La decompressione del chiasma ottico può talvolta migliorare la vista. D’altra parte, nei casi di atrofia ottica avanzata, il recupero visivo dopo decompressione è improbabile e la prognosi è sfavorevole.
Il protocollo di irradiazione standard è 60 Gy/30 frazioni/6 settimane 1).
Il protocollo Stupp (chirurgia + radioterapia + TMZ) fornisce una sopravvivenza mediana di circa 14,6 mesi.
La disseminazione leptomeningea si verifica nel 2-4% dei GBM (fino al 15-25%), con sopravvivenza molto breve di 0,2-9,7 mesi2). La LMS primaria è estremamente rara. Non esiste un trattamento standard; la chemioterapia intratecale e la radioterapia aggiuntiva hanno efficacia limitata.
Poiché il GBM primitivo del nervo ottico è adiacente alle strutture visive, la resezione completa è spesso difficile se si dà priorità alla conservazione funzionale 1). È comune eseguire una resezione il più sicura possibile seguita da radioterapia e chemioterapia.
La via centrale della proliferazione, invasione e angiogenesi del GBM è l’attivazione della via RAS/PI3K tramite amplificazione di EGFR. Inoltre, l’immunosoppressione del microambiente tumorale è caratteristica, con mancanza di infiltrazione di cellule T e aumento di cellule T regolatorie (Treg) e cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), che promuovono l’evasione immunitaria 4).
La principale via di disseminazione è attraverso lo spazio subaracnoideo 3). All’autopsia, si riscontra disseminazione spinale nel 25% dei casi.
L’impatto sulla via ottica deriva dai seguenti tre meccanismi.
La LITT provoca necrosi coagulativa al di sopra dei 46°C, mentre tra 33 e 43°C induce l’apertura della BEE (barriera emato-encefalica) e la morte cellulare immunogenica 4).
Chandar et al. (2023) hanno eseguito LITT in un caso di GBM di nuova diagnosi e hanno osservato un marcato aumento di CD8+ T e PD-L1 dopo il trattamento 4). Lo stesso paziente ha raggiunto una sopravvivenza libera da recidiva di 9 anni.
Long et al. (2025) hanno somministrato una tripla combinazione di inibitori del checkpoint immunitario (nivolumab, ipilimumab, relatlimab) prima dell’intervento chirurgico in GBM di nuova diagnosi5). Dopo il trattamento, le cellule T CD3+ infiltranti il tumore sono aumentate dal 9,8% al 32,7% e le cellule T attivate sono aumentate di 8,5 volte. In un caso è stata confermata una sopravvivenza libera da recidiva di 17 mesi, e attualmente è in fase di pianificazione lo studio GIANT.
L’immunoterapia come trattamento standard non è ancora stabilita. Tuttavia, la somministrazione neoadiuvante di tre inibitori dei checkpoint immunitari ha mostrato un marcato aumento dell’infiltrazione di linfociti T nel tumore5), e si attendono future sperimentazioni cliniche per la verifica.
Le metastasi extracraniche si verificano nello 0,4-2,0% dei GBM e la sopravvivenza mediana dopo metastasi è estremamente breve, pari a 1,5 mesi6). Le caratteristiche molecolari dei casi metastatici includono mutazioni di TP53, TERT e PTEN, che sono studiate come biomarcatori di rischio di metastasi6).
