시로에서의 순행성(왈러) 변성·역행성 변성

한눈에 보는 포인트

Waller 변성(순행성 변성)은 축삭 손상의 원위부에서 일어나는 변성이며, 역행성 변성은 근위부(세포체 쪽)에서 일어나는 변성이다.
시신경은 중추신경계의 일부이며, 말초신경과 달리 손상 후 재생 능력이 매우 제한적이다.
안저 소견(시신경 유두의 창백)으로 관찰되지만, 위축이 확인되기까지는 수주가 필요하다.
MRI의 T2 강조 영상, 확산 강조 영상(DWI), 확산 텐서 영상(DTI)이 변성의 시각화와 정량에 유용하다.
녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경병증, 압박성 병변, 외상, 뇌혈관 장애 등 다양한 질환이 원인이 된다.
치료는 기저 질환에 대한 것이 중심이며, 현재 시점에서 시신경 위축을 완전히 막는 치료는 존재하지 않는다.
시냅스 건너 변성(trans-synaptic degeneration)에 의해 시신경 위축에서 시방선으로의 변성이 파급될 수 있습니다.

1. 시각 경로에서의 순행성(월러) 변성·역행성 변성이란

시각 경로에서는 신경 섬유가 손상되면 두 방향의 변성이 일어날 수 있습니다.

**월러 변성(순행성 변성)**은 축삭이 손상되었을 때 손상 부위보다 원위(말초 쪽)에서 축삭이 변성되는 과정입니다. 축삭 골격과 수초가 붕괴되고, 대식세포가 변성된 조각을 제거합니다. 이는 Augustus Waller가 1850년 개구리의 설인신경과 설하신경 절단 실험에서 처음 기술한 데서 유래한 이름입니다.

역행성 변성은 손상 부위보다 근위(세포체 쪽)에서 축삭이 변성되는 과정입니다. 세포체의 파괴와 세포 사멸을 초래하며 재생은 불가능합니다.

시신경은 발생학적으로 간뇌에서 유래하며 중추신경계(CNS)의 일부입니다. 사판보다 앞쪽의 RGC(망막 신경절 세포) 축삭은 무수초이지만, 구후에서 희소돌기아교세포에 의해 수초화됩니다. 말초신경에서는 슈반 세포 하나가 축삭 하나를 영양하는 반면, 중추신경에서는 희소돌기아교세포 하나가 여러 축삭을 영양합니다.

말초신경에서는 슈반 세포가 성장 인자를 통해 재생을 촉진합니다. 반면, CNS에서는 희소돌기아교세포의 재생 촉진 작용이 약하고, 성숙한 중추신경의 축삭 재생은 매우 불량합니다.

탈수초는 수초가 일차적으로 변성·탈락하는 상태를 말합니다. 급속한 탈수초는 축삭 변성을 동반하는 경우가 많습니다. 대표적인 탈수초 질환에는 다발성 경화증, 시신경 척수염, 백질 디스트로피 등이 있습니다.

Q Waller 변성과 역행성 변성은 어떻게 다른가요?

Waller 변성은 축삭 손상의 원위부(말초부)에서 일어나는 변성이며, 역행성 변성은 손상 부위보다 근위부(세포체 쪽)에서 일어납니다. 역행성 변성은 세포체 사멸을 초래하여 재생이 불가능한 반면, 말초 신경의 Waller 변성에서는 재생의 여지가 남아 있는 경우가 있습니다. 두 변성은 종종 동일한 손상 후에 함께 발생합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

손상 부위에 따라 증상의 패턴이 다릅니다.

시력 저하: 시로의 어느 지점 손상에서도 발생할 수 있습니다. 진행성인 경우가 많습니다.
시야 결손: 손상 부위에 특이적인 패턴을 보입니다. 시신경에서는 한쪽 눈의 시력 저하나 암점, 시교차에서는 양측 이측 반맹, 시삭에서는 반대측 동측 반맹(비조화성·불완전), 외측 슬상체에서는 분절적인 구역상 동측 반맹을 나타냅니다.
색각 이상: 시신경 장애에 동반하여 후천성 색각 이상이 발생할 수 있습니다. 후천성 제3색각 이상(청황형)이 나타나는 경우가 있습니다.

임상 소견

시신경 위축과 변성의 시간 경과가 중요한 소견입니다.

월러 변성

손상 후 경과: 신경 손상 후 24시간 이내에 변성이 시작됩니다. 축삭 골격과 수초의 붕괴가 완료되는 데 약 7일이 소요됩니다.

시신경 근위부의 유예: 손상 부위보다 근위부의 축삭은 3~4주 동안 정상적으로 보이고 기능할 수 있습니다.

안저 소견: 손상의 원위부에 해당하는 시신경 유두가 수주에서 수개월에 걸쳐 위축되고 창백해집니다.

역행성 변성

RGC 사멸 시기: 손상 후 6~8주에 망막 신경절 세포(RGC) 사멸이 발생할 수 있습니다.

시삭(시신경교차 이후) 장애 후 패턴: 장애측 눈에서는 상하 아치형 신경섬유층 결손을 동반한 이측 시신경유두 창백. 반대측 눈에는 대상성 위축이 발생합니다. 약 1개월 경과 후 나타납니다.

시냅스 건너 변성: LGN(외측슬상체)이나 시각피질의 손상이 시신경 위축을 유발할 수 있습니다. 일반적으로 태아기, 유아기 초기의 후두엽 손상에서 발생하기 쉽습니다¹⁾.

시신경 위축의 안저 소견은 원인에 따라 형태가 다릅니다.

단순 위축(일차성): 안구 뒤 시각 경로 장애에 기인. 경계가 명확하고, 창백하며, 편평하고, 얕은 함몰, 표재 혈관 세협화. 안구 뒤 시신경염, 압박성 병변, Leber 유전성 시신경병증, 중독성/약물성 시신경병증이 원인이 됩니다.
염증성 위축(이차성): 유두 부종을 거쳐 발생. 신경교 증식, 경계 불명확, 미세혈관 수 감소. 전방 허혈성 시신경병증, 시신경 유두염, 포도막염이 원인이 됩니다.
녹내장성 시신경 위축: 깊은 함몰의 상하 방향 확대, 노치 형성, 사상판 후방의 만곡이 특징적입니다.
망막성 위축: 밀랍 모양의 황백색. 망막 변성 질환, 망막 순환 장애에 기인합니다.

RAPD(상대적 구심성 동공 장애): 시삭 장애에서는 반대측 눈에 RAPD가 나타날 수 있습니다. 외측슬상체 이후의 장애에서는 대광 반사에 영향을 미치지 않습니다.

MRI 소견: Wallerian 변성은 T2 강조 영상에서 T2 고신호(신경교증 시사)로 검출됩니다. 급성기에는 확산 강조 영상(DWI)에서 확산 제한이 관찰됩니다¹⁾²⁾.

Kihira 등(2021)은 47세 여성의 5년에 걸친 진행성 좌안 시력 저하 증례를 보고했습니다¹⁾. 광간섭단층촬영(OCT)에서 좌시신경 위축이 확인되었고, MRI T2 강조 영상에서 좌시방선을 따라 T2 고신호가 검출되었습니다. 경색·염증 질환을 동반하지 않은 시신경 위축에서의 시냅스 건너 변성 보고로 주목됩니다.

Q 시신경 위축이 안저 검사에서 확인될 때까지 얼마나 걸리나요?

Wallerian 변성은 손상 후 24시간 이내에 시작되지만, 축삭 근위부는 3~~4주 동안 정상으로 보일 수 있습니다. 역행성 변성에 의한 RGC 사멸은 6~~8주에 발생할 수 있습니다. 안저에서 시신경 유두 창백이 명확해지기까지는 손상 후 수주에서 수개월이 소요되는 경우가 많습니다.

3. 원인과 위험 요인

시각 경로의 Wallerian 변성·역행성 변성을 일으키는 주요 원인 질환은 다음과 같습니다.

질환 범주	대표적 질환	주요 변성 방향
녹내장	원발개방각녹내장 등	역행성·순행성
탈수초 질환	다발성 경화증, 시신경척수염	순행성
허혈성 질환	전방허혈시신경병증(AION), PION, 뇌졸중	순행성·역행성
압박성 병변	뇌하수체 선종, 두개인두종, 동맥류	역행성
외상	두부 외상	순행성
유전성 시신경병증	LHON, ADOA, Wolfram 증후군	역행성
뇌종양	교모세포종 등	순행성
신경퇴행성 질환	알츠하이머병	역행성

각 원인 질환의 특징을 아래에 보충 설명한다.

녹내장: 가장 빈도가 높은 원인 중 하나. 안압 상승으로 인해 RGC 축삭이 변성되어 비가역적인 시력 장애를 초래한다. 시신경 유두(ONH)의 사상판 부위에서 순행성 및 역행성 축삭 수송이 모두 차단된다⁴⁾.
허혈성 시신경병증：전방허혈성시신경병증(AION)과 후방허혈성시신경병증(PION)이 있다. PION은 급성기에 유두가 정상이며, 이후 시신경 위축으로 진행된다.
압박성 병변：뇌하수체 선종, 두개인두종, 동맥류 등이 시교차·시삭을 압박한다. 압박 제거로 시기능이 개선되는 경우도 있지만, 시신경 위축이 명확한 경우 시기능 예후가 좋지 않은 경우가 많다.
유전성 시신경병증：레베르 유전성 시신경병증(LHON, 미토콘드리아 유전자 변이), 상염색체 우성 시신경 위축(ADOA, OPA1 유전자 변이), Wolfram 증후군 등이 있다. 현재 효과적인 근본 치료는 없으며, 저시력 관리가 주가 된다.
뇌혈관 장애：허혈성·출혈성 뇌졸중 모두 시각 경로의 발러 변성을 유발한다. 대뇌각 위축 정도는 대뇌 손상 범위와 상관관계가 있다²⁾.
신경퇴행성 질환：알츠하이머병(AD)에서는 뇌 병변이 시각 경로에 영향을 미쳐 역행성 변성을 유발할 수 있다. OCT에서 망막신경섬유층(RNFL)·GC-IPL의 얇아짐으로 검출된다⁵⁾.
거미막 낭종·대뇌 피질 저형성：선천적 압박에 의한 발러 변성의 원인이 될 수 있다²⁾.

4. 진단과 검사 방법

안저 검사·OCT

시신경 위축(창백한 시신경 유두)의 확인이 기본입니다. 시신경 유두 부종을 거쳐 위축에 이르는 경로와 정상 유두에서 직접 위축에 이르는 경로가 있습니다.

OCT는 시신경 위축의 정량 평가에서 중심적인 역할을 담당합니다.

cpRNFL 두께 측정(유두 주위 신경섬유층 두께): 모든 RGC를 간접적으로 평가합니다. 유두 부종이 있는 급성기에서는 신뢰성이 떨어질 수 있습니다.
황반부 GCC(신경절 세포 복합체)/GC-IPL 두께 측정: RGC 장애를 직접 평가할 수 있습니다. 유두 부종의 영향을 받기 어렵고, cpRNFL보다 조기에 얇아짐을 검출할 수 있는 경우가 있습니다.
정상치의 개인차: 정상 두께는 개인차가 크므로, 실측치로 경과 관찰하거나 반대쪽 눈과의 비교가 중요합니다.
종합적 평가: OCT 소견은 시야, 안저 소견, 다른 시기능 검사와의 일관성을 확인하면서 해석합니다.

OCT 혈관조영술(OCTA) : 비침습적으로 망막맥락막 혈관의 미세 구조를 시각화합니다. 방사상 시신경유두주위 모세혈관(RPCs)의 혈관 밀도 감소가 신경섬유층 결손 부위와 일치하는 것으로 보고되었습니다.

MRI

영상 양식	주요 소견 및 용도
T2 강조 영상	Waller 변성의 T2 고신호(아교증), 동측 대뇌각 위축¹⁾²⁾
DWI(확산 강조 영상)	급성 Waller 변성 검출(이차 경색과의 감별 필요)²⁾
DTI(확산 텐서 영상) FA 값	변성의 정량, 기능 회복의 예측 인자(아급성 허혈기) ²⁾

시방선의 T2 고신호는 백질연화증, 선행 경색, 탈수초 질환(다발성 경화증)과의 감별이 필요하다¹⁾.

시야 검사·대광 반사

시야 검사: 손상 부위의 동정에 유용하다. 시신경에서는 중심 암점/맹점 중심 암점, 시교차에서는 양측 이측 반맹, 시삭에서는 반대측 동측 반맹을 보인다.
RAPD(상대적 구심성 동공 장애): 시삭 장애에서는 반대측 눈에 RAPD를 보일 수 있다. 외측 슬상체 이후의 장애에서는 대광 반사에 영향을 미치지 않는다.
중심 플리커 값: 시신경 질환의 진단에 유용한 보조 검사이다.

Q OCT에서 시신경 위축을 어떻게 평가하는가?

cpRNFL 두께와 황반부 GCC 두께 측정이 중심이 됩니다. 급성기에 유두 부종이 있는 경우 GCC 분석이 cpRNFL보다 조기에 얇아짐을 검출할 수 있는 장점이 있습니다. 정상값은 개인차가 크므로 실측값으로 경과 관찰하거나 반대쪽 눈과 비교하는 것이 중요합니다. 시야, 안저 소견, 다른 시기능 검사와의 일관성 확인도 필수적입니다.

5. 표준적인 치료법

시로의 발러 변성·역행성 변성에 대한 입증된 재생 치료는 현재로서는 존재하지 않습니다. 치료는 기저 질환에 대한 것이 중심이 됩니다.

기저 질환의 치료

녹내장: 안압 하강 요법(점안약·수술)이 기본입니다. 조기부터의 중재로 변성 진행을 억제할 수 있는 경우가 있습니다.
시신경 유두 부종·울혈 유두: 원질환(두개내압 항진의 원인)의 치료.
압박성 병변(종양·동맥류): 압박 제거로 시기능이 개선되는 경우가 있습니다. 단, 시신경 위축이 이미 명확한 단계에서는 시기능의 예후가 좋지 않은 경우가 많습니다.
비성 시신경증: 부비동 병변의 외과적 소파에 더해 필요에 따라 시신경관 개방술을 시행합니다.

시신경 위축에 대한 대증 요법

비타민 B12 경구 투여: 장기 경과 환자에게 투여되는 경우가 있습니다.
순환 개선제: 순환 부전이 의심될 때 투여를 고려합니다.
유전성 시신경병증(ADOA, LHON, Wolfram 증후군): 현재 효과적인 근본 치료는 없으며, 저시력 관리와 환자 상담이 주를 이룹니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

순행성(월러) 변성과 역행성 변성의 메커니즘

축삭 손상 후, 원위측에서는 축삭 골격과 미엘린(수초)이 붕괴되고, 대식세포가 파편을 제거합니다(월러 변성). 말초 신경에서는 슈반 세포가 성장 인자를 통해 재생을 촉진합니다. 중추신경계(CNS)에서는 희소돌기아교세포의 재생 촉진 작용이 약하여, 성숙한 중추 신경의 축삭 재생은 불량하거나 불가능합니다.

역행성 변성에서는 손상부 근위에서 축삭이 변성되어, 세포체의 파괴와 세포 사멸을 초래합니다. 시삭(시신경로) 손상 후 역행성 망막신경절세포(RGC) 위축은 필연적으로 발생하며, 6~8주 내에 RGC 사멸이 일어날 수 있습니다.

RGC는 CNS 뉴런과 마찬가지로 축삭 변성, 미엘린 파괴, 반흔 형성, 이차 변성을 나타내며, 손상 후 재생 능력은 제한적입니다⁵⁾.

축삭 흐름의 상세

축삭 내 수송(축삭 흐름)은 방향과 속도에 따라 분류됩니다.

순행성 수송

고속 수송: 400~1,000mm/일. 시냅스 소포 등 막 성분의 수송에 관여합니다.

중간 속도 수송: 5~400mm/일.

저속 수송: 0.5~5mm/일. 축삭 유지에 필요한 단백질의 수송에 관여합니다.

역행성 수송

속도: 50~300mm/일.

기능: 말초에서 세포체로의 정보 전달 및 노폐물 재활용에 관여합니다.

미토콘드리아: 손상되거나 노화된 미토콘드리아는 역행 수송을 통해 RGC 세포체로 돌아와 ‘재충전’됩니다. 녹내장에서는 사상판 부위에서 축삭 수송이 장애되어 시신경 위축이 진행됩니다.

녹내장에서의 축삭 손상 메커니즘

녹내장에서 RGC 축삭이 가장 손상되기 쉬운 부위는 시신경유두(ONH)의 사상판(lamina cribrosa)입니다⁴⁾.

Pitha 등(2024)은 녹내장에서 RGC 축삭 손상의 상세한 기전을 보고했습니다⁴⁾. 안압에 의한 기계적 스트레스는 망막보다 ONH(사상판)에서 현저히 크며, 원주 방향 후프 응력과 경사상판 압력차가 RGC 축삭에 작용합니다. 대형 αRGC(특히 OFF형)가 더 선택적으로 손상되기 쉬우며, ONH의 상극·하극을 통과하는 대형 RGC 축삭이 우선적으로 손상됩니다.

사상판에서의 기계적 스트레스가 축삭 수송을 차단하는 경로는 다음과 같습니다.

축삭 수송 장애: 순행성 및 역행성 축삭 수송이 ONH에서 차단됩니다. 신경영양인자(BDNF, NGF)의 축삭 수송 장애로 인해 세포자멸사가 유도됩니다⁴⁾.
JNK 스트레스 반응 경로: c-Jun이 RGC와 성상세포에서 상향 조절됩니다. Jnk2/Jnk3 결핍 마우스에서는 RGC 생존율이 개선되는 것으로 나타났습니다⁴⁾.
기계수용 채널: TRPV1(Ca²⁺ 유입에 의한 RGC 사멸), Piezo 1&2(Ca²⁺ 전달), pannexin-1이 관여합니다⁴⁾.
미토콘드리아 기능 장애: 안압 스트레스로 인해 ONH에서 미토콘드리아 운동이 감소합니다⁴⁾.
글루타메이트 독성: 축삭류 장애로 신경영양인자가 감소하고, 세포외 글루타메이트 농도가 상승하여 RGC의 세포자멸사가 촉진됩니다.

시냅스 건너 변성(Trans-synaptic Degeneration)

시냅스 한쪽의 뉴런 변성이 시냅스를 건너 다른 쪽에 영향을 미치는 현상을 ‘시냅스 건너 변성’이라고 합니다. 시신경 위축에서 시방선으로 변성이 파급된 증례가 보고되었으며¹⁾, 후두엽 뇌졸중 후의 역행성 시냅스 건너 변성(Jindahra 등, 2012)도 알려져 있습니다¹⁾. 일반적으로 태아기·유아기 초기의 후두엽 손상에서 더 자주 발생하는 것으로 알려져 있습니다.

알츠하이머병(AD)에서는 뇌 병변이 시각 경로의 신경 연결에 영향을 미쳐 RNFL과 GC-IPL의 얇아짐이 발생할 수 있습니다⁵⁾. 다만 후부 피질 위축형 AD에서는 유두 주변 RNFL에서 대조군과의 차이를 식별하기 어려운 경우도 보고되었습니다⁵⁾.

Q 녹내장에서는 왜 시신경 유두가 선택적으로 손상되는가?

안압에 의한 기계적 스트레스는 망막보다 ONH(사상판)에서 현저히 큽니다. 원주 방향 후프 응력과 경사상판 압력 차이가 축삭에 작용하여 순행성 및 역행성 축삭 수송을 모두 차단합니다⁴⁾. 이 기계적 부하로 인해 신경영양인자 결핍, 미토콘드리아 기능 장애, 칼슘 유입 등의 복합적 기전으로 RGC의 세포자멸사가 촉진됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

DTI를 이용한 기능 회복 예측

확산 텐서 영상(DTI)의 분할 이방성(FA) 값을 이용하여 뇌졸중 후 월러 변성을 아급성기에 정량화하고 기능 회복을 예측하는 연구가 진행되고 있습니다²⁾. 대뇌각 위축 정도가 대뇌 손상 범위와 상관관계가 있는 것으로 나타나 영상 바이오마커로서의 임상 적용이 기대됩니다²⁾.

Hustings & Lemmerling(2021)은 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌종양, 외상, 거미막 낭종, 대뇌 피질 저형성 등 다양한 원인에 의한 월러 변성의 MRI 소견을 체계적으로 보고했습니다²⁾. 급성기에는 이차 경색과의 오인을 피하기 위해 임상 맥락에 기반한 신중한 해석이 필요함이 강조되었습니다.

WLDS 랫드 모델과 축삭 보호 연구

월러 변성 지연 유전자(WLDS)를 가진 랫드 실험 모델에서는 일차적인 축삭 보호 효과가 나타났습니다. 그러나 역행성 변성은 여전히 발생하여 최종적으로 세포체 사멸을 초래했습니다. 이 모델은 축삭 보호 요법과 세포체 보호 요법을 분리하여 평가하는 기초 도구로 활용되고 있습니다.

Schnabel 해면성 시신경 위축(SCONA)의 SD-OCT를 이용한 생체 내 진단

Weber 등(2025)은 Schnabel 해면성 시신경 위축(SCONA)의 SD-OCT와 병리조직 소견의 첫 상관 보고를 발표했습니다³⁾. SCONA는 기존에는 조직학적 진단만 가능했지만, BMO-MRW 모달리티의 ONH-RC 스캔을 통해 사판 내 저반사 가성 낭종으로 생체 내 검출이 가능함을 보여주었습니다. 고령자의 조직학적 검토에서 유병률은 약 1.7~2.1%로 알려져 있으며³⁾, 녹내장성 시신경 위축과의 감별에 있어 새로운 진단 도구로 기대됩니다.

신경 보호·재생 의학의 가능성

JNK 억제제·TRPV1 채널 억제·글루타메이트 길항제: 녹내장성 RGC 보호를 목적으로 한 후보 치료제로서 연구 단계에 있습니다⁴⁾.
iPS 세포를 이용한 재생 의학: 시신경 위축에 대한 iPS 세포 등의 재생 의학적 접근이 미래의 치료 옵션으로 연구되고 있습니다.

8. 참고 문헌

Kihira S, Arnold AC, Pawha PS, Villablanca P, Nael K. Trans-synaptic degeneration of the optic radiation from optic nerve atrophy. Radiology Case Reports. 2021;16:855-857.
Hustings N, Lemmerling M. MRI of Wallerian Degeneration in the Brainstem: A Pictorial Essay. Journal of the Belgian Society of Radiology. 2021;105(1):58, 1-6.
Weber C, Mercieca K, Weller JM, Bulirsch LM, Ach T, Holz FG, Loeffler KU, Herwig-Carl MC. SD-OCT-histopathologic correlation in Schnabel’s cavernous optic nerve atrophy. Eye. 2025;39:1203-1210.
Pitha I, Kambhampati S, Oglesby E, Bhatt A, Quigley HA. [Review: Mechanosensitive channels and 眼圧 effects on RGC axons at the ONH]. Progress in Retinal and Eye Research. 2024. (Author manuscript, PMC 2024)
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2021;92:983-994.