視路における順行性（ワラー）変性・逆行性変性

ワラー変性（順行性変性）は軸索損傷の遠位側で起こる変性であり、逆行性変性は近位（細胞体側）で起こる変性である。
視神経は中枢神経系の一部であり、末梢神経と異なり損傷後の再生能力はきわめて限定的である。
眼底所見（視神経乳頭の蒼白）として観察されるが、萎縮が確認できるまでには数週間を要する。
MRIのT2強調画像・拡散強調画像（DWI）・拡散テンソル画像（DTI）が変性の可視化と定量に有用である。
緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性病変、外傷、脳血管障害など多様な疾患が原因となる。
治療は基礎疾患に対するものが中心であり、現時点で視神経萎縮を完全に止める治療は存在しない。
シナプス越え変性（trans-synaptic degeneration）により、視神経萎縮から視放線への変性が波及しうる。

1. 視路における順行性（ワラー）変性・逆行性変性とは

視路では、神経線維が損傷を受けると2方向の変性が起こりうる。

**ワラー変性（順行性変性）**は、軸索が損傷した際に損傷部よりも遠位（末梢側）で軸索が変性するプロセスである。軸索骨格と髄鞘が崩壊し、マクロファージが変性した破片を除去する。これはAugustus Wallerが1850年にカエルの舌咽神経と舌下神経の切断実験で最初に記述したことに由来する名称である。

逆行性変性は、損傷部よりも近位（細胞体側）で軸索が変性するプロセスである。細胞体の破壊と細胞死を招き、再生は不可能である。

視神経は発生学的に間脳に由来し、中枢神経系（CNS）の一部である。篩板より前方のRGC（網膜神経節細胞）軸索は無髄であるが、球後においてオリゴデンドロサイトにより髄鞘化される。末梢神経ではシュワン細胞1つが軸索1つを栄養するのに対し、中枢神経ではオリゴデンドロサイト1つが複数の軸索を栄養する。

末梢神経ではシュワン細胞が成長因子を介して再生を促す。一方、CNSではオリゴデンドロサイトの再生促進作用が弱く、成熟した中枢神経の軸索再生はきわめて不良である。

脱髄は髄鞘が一次的に変性・脱落する状態を指す。急速な脱髄は軸索変性を伴うことが多い。代表的な脱髄疾患には多発性硬化症・視神経脊髄炎・白質ジストロフィなどがある。

Q ワラー変性と逆行性変性はどう違うのか？

ワラー変性は軸索損傷の遠位側（末梢側）で起こる変性であり、逆行性変性は損傷部より近位（細胞体側）で起こる。逆行性変性は細胞体死を招き再生が不可能であるのに対し、末梢神経のワラー変性では再生の余地が残される場合がある。両者はしばしば同一の損傷後に併発する。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

損傷部位によって症状のパターンが異なる。

視力低下：視路のどの地点の損傷でも起こりうる。進行性のことが多い。
視野欠損：損傷部位に特異的なパターンを示す。視神経では片眼の視力低下や暗点。視交叉では両耳側半盲。視索では対側の同名半盲（非調和性・不完全）。外側膝状体では分節的な区画状同名半盲を呈する。
色覚異常：視神経障害に伴い後天性の色覚異常を生じうる。後天性第三色覚異常（青黄型）がみられることがある。

臨床所見

視神経萎縮と変性の時間経過が重要な所見である。

ワラー変性

損傷後の経過：神経損傷から24時間以内に変性が開始する。軸索骨格と髄鞘の崩壊が完了するまで約7日を要する。

視神経近位部の猶予：損傷部よりも近位の軸索は、3〜4週間は正常に見え機能しうる。

眼底所見：損傷の遠位に当たる視神経乳頭が数週間〜数か月の経過で萎縮・蒼白となる。

逆行性変性

RGC死の時期：損傷後6〜8週間で網膜神経節細胞（RGC）死が起こりうる。

視索障害後のパターン：障害側眼では上下弓状の神経線維層欠損を伴う耳側視神経乳頭蒼白。対側眼には帯状萎縮を生じる。1か月程度の経過で出現する。

シナプス越え変性：LGN（外側膝状体）や視覚野の損傷が視神経萎縮を引き起こしうる。通常、胎児期・乳児期早期の後頭葉損傷で生じやすい¹⁾。

視神経萎縮の眼底所見は原因によって形態が異なる。

単性萎縮（一次性）：球後視路障害に起因。辺縁明瞭、蒼白、平坦、浅い陥凹、表在血管狭細化。球後視神経炎・圧迫性病変・Leber遺伝性視神経症・中毒性/薬剤性視神経症が原因となる。
炎性萎縮（二次性）：乳頭腫脹を経て発生。グリア増生、辺縁不明瞭、微細血管数の減少。前部虚血性視神経症・視神経乳頭炎・ぶどう膜炎が原因となる。
緑内障性視神経萎縮：深い陥凹の上下方向拡大、ノッチ形成、篩板後方の彎曲が特徴的。
網膜性萎縮：ろう様黄白色。網膜変性疾患・網膜循環障害に起因する。

RAPD（相対的瞳孔求心路障害）：視索障害では対側眼にRAPDを認めることがある。外側膝状体以降の障害では対光反射に影響しない。

MRI所見：ワラー変性はT2強調画像上でT2高信号（グリオーシスを示唆）として検出される。急性期には拡散強調画像（DWI）で拡散制限が認められる¹⁾²⁾。

Kihiraら（2021）は、47歳女性の5年間にわたる進行性左眼視力低下の症例を報告した¹⁾。光干渉断層計（OCT）で左視神経萎縮が確認され、MRI T2強調画像で左視放線に沿ったT2高信号が検出された。梗塞・炎症疾患を伴わない視神経萎縮からのシナプス越え変性の報告として注目される。

Q 視神経萎縮が眼底検査で確認できるまでどのくらいかかるか？

ワラー変性は損傷後24時間以内に開始するが、軸索近位部は3〜4週間は正常に見える場合がある。逆行性変性によるRGC死は6〜8週間で起こりうる。眼底での視神経乳頭蒼白が明確になるまでは、損傷後数週間から数か月を要することが多い。

3. 原因とリスク要因

視路のワラー変性・逆行性変性をきたす主な原因疾患を以下に示す。

疾患カテゴリ	代表的疾患	主な変性の方向
緑内障	原発開放隅角緑内障など	逆行性・順行性
脱髄疾患	多発性硬化症、視神経脊髄炎	順行性
虚血性疾患	前部虚血性視神経症（AION）、PION、脳卒中	順行性・逆行性
圧迫性病変	下垂体腺腫、頭蓋咽頭腫、動脈瘤	逆行性
外傷	頭部外傷	順行性
遺伝性視神経症	LHON、ADOA、Wolfram症候群	逆行性
脳腫瘍	膠芽腫など	順行性
神経変性疾患	アルツハイマー病	逆行性

各原因疾患の特徴を以下に補足する。

緑内障：最も頻度が高い原因のひとつ。眼圧上昇によりRGC軸索が変性し不可逆的な視力障害を招く。視神経乳頭（ONH）の篩板部で順行性・逆行性の軸索輸送がともに遮断される⁴⁾。
虚血性視神経症：前部虚血性視神経症（AION）と後部虚血性視神経症（PION）がある。PIONは急性期に正常乳頭であり、後に視神経萎縮へ転じる。
圧迫性病変：下垂体腺腫・頭蓋咽頭腫・動脈瘤などが視交叉・視索を圧迫する。圧迫除去により視機能が改善する場合もあるが、視神経萎縮が明らかな場合は視機能予後が不良であることが多い。
遺伝性視神経症：Leber遺伝性視神経症（LHON、ミトコンドリア遺伝子変異）、常染色体優性視神経萎縮（ADOA、OPA1遺伝子変異）、Wolfram症候群などがある。現時点で有効な根本的治療はなく、ロービジョンケアが主体となる。
脳血管障害：虚血性・出血性脳卒中ともに視路のワラー変性を引き起こす。大脳脚の萎縮程度は大脳損傷の範囲と相関する²⁾。
神経変性疾患：アルツハイマー病（AD）では脳病変が視覚路に影響し逆行性変性を引き起こす可能性がある。OCTで網膜神経線維層（RNFL）・GC-IPLの菲薄化として検出される⁵⁾。
くも膜囊胞・大脳皮質低形成：先天的な圧迫によるワラー変性の原因となりうる²⁾。

4. 診断と検査方法

眼底検査・OCT

視神経萎縮（蒼白な視神経乳頭）の確認が基本となる。視神経乳頭腫脹を経て萎縮に至る経路と、正常乳頭から直接萎縮に至る経路がある。

OCTは視神経萎縮の定量評価において中心的な役割を担う。

cpRNFL厚測定（乳頭周囲神経線維層厚）：すべてのRGCを間接的に評価する。乳頭腫脹がある急性期では信頼性が低下することがある。
黄斑部GCC（神経節細胞複合体）/GC-IPL厚測定：RGC障害を直接評価できる。乳頭腫脹の影響を受けにくく、cpRNFLより早期に菲薄化を検出できる場合がある。
正常値の個人差：正常の厚みは個人差が大きいため、実測値での経過観察や僚眼との比較が重要である。
総合的な評価：OCT所見は、視野・眼底所見・他の視機能検査との整合性を確認しながら解釈する。

OCTアンギオグラフィ（OCTA）：非侵襲的に網脈絡膜血管の微細構造を描出する。放射状乳頭周囲毛細血管（RPCs）の血管密度減少が神経線維層欠損部位と一致することが報告されている。

MRI

画像モダリティ	主な所見・用途
T2強調画像	ワラー変性のT2高信号（グリオーシス）、同側大脳脚萎縮¹⁾²⁾
DWI（拡散強調画像）	急性ワラー変性の検出（二次梗塞との鑑別が必要）²⁾
DTI（拡散テンソル画像）FA値	変性の定量、機能回復の予測因子（亜急性虚血相）²⁾

視放線のT2高信号は、白質軟化症・先行梗塞・脱髄疾患（多発性硬化症）との鑑別が必要である¹⁾。

視野検査・対光反射

視野検査：損傷部位の同定に有用。視神経では中心暗点/盲点中心暗点、視交叉では両耳側半盲、視索では対側同名半盲を認める。
RAPD（相対的瞳孔求心路障害）：視索障害では対側眼にRAPDを認めることがある。外側膝状体以降の障害では対光反射に影響しない。
中心フリッカ値：視神経疾患の診断に有用な補助検査である。

Q OCTで視神経萎縮をどのように評価するか？

cpRNFL厚と黄斑部GCC厚の測定が中心となる。急性期に乳頭腫脹がある場合には、GCC解析がcpRNFLより早期に菲薄化を検出できる利点がある。正常値は個人差が大きく、実測値での経過観察や僚眼との比較が重要である。視野・眼底所見・他の視機能検査との整合性確認も欠かせない。

5. 標準的な治療法

視路のワラー変性・逆行性変性に対する実証された再生療法は、現時点では存在しない。治療は基礎疾患に対するものが中心となる。

基礎疾患の治療

緑内障：眼圧下降療法（点眼薬・手術）が基本。早期からの介入により変性の進行を抑制できる場合がある。
視神経乳頭浮腫・うっ血乳頭：原疾患（頭蓋内圧亢進の原因）の治療。
圧迫性病変（腫瘍・動脈瘤）：圧迫除去により視機能が改善する場合がある。ただし視神経萎縮がすでに明らかな段階では視機能の予後が不良であることが多い。
鼻性視神経症：副鼻腔病変の外科的掻爬に加え、必要に応じて視神経管開放術を施行する。

視神経萎縮に対する対症療法

ビタミンB12内服：長期経過例に対して投与されることがある。
循環改善薬：循環不全が疑われる場合に投与が検討される。
遺伝性視神経症（ADOA、LHON、Wolfram症候群）：現時点で有効な根本的治療はなく、ロービジョンケアと患者カウンセリングが主体となる。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

順行性（ワラー）変性と逆行性変性のメカニズム

軸索損傷後、遠位側では軸索骨格とミエリン（髄鞘）が崩壊し、マクロファージが破片を除去する（ワラー変性）。末梢神経ではシュワン細胞が成長因子を介して再生を促す。CNS（中枢神経系）ではオリゴデンドロサイトの再生促進作用が弱く、成熟した中枢神経の軸索再生は不良または不可能である。

逆行性変性では損傷部近位で軸索が変性し、細胞体の破壊と細胞死を招く。視索障害後の逆行性RGC萎縮は必発であり、6〜8週間でRGC死が起こりうる。

RGCはCNSニューロンと同様に、軸索変性・ミエリン破壊・瘢痕形成・二次変性を示し、損傷後の再生能力は限定的である⁵⁾。

軸索流の詳細

軸索内の輸送（軸索流）は方向と速度により分類される。

順行性輸送

高速輸送：400〜1,000 mm/日。シナプス小胞など膜成分の輸送に関与する。

中間速輸送：5〜400 mm/日。

低速輸送：0.5〜5 mm/日。軸索維持に必要な蛋白質の輸送に関与する。

逆行性輸送

速度：50〜300 mm/日。

機能：末梢から細胞体への情報伝達・老廃物の再利用に関与する。

ミトコンドリア：損傷・老化したミトコンドリアは逆行輸送によりRGC細胞体に戻り「再充電」される。緑内障では篩板部で軸索流が障害され視神経萎縮が進行する。

緑内障における軸索損傷のメカニズム

緑内障においてRGC軸索が最も損傷を受けやすいのは、視神経乳頭（ONH）の篩板（lamina cribrosa）においてである⁴⁾。

Pithaら（2024）は緑内障におけるRGC軸索損傷の詳細な機序を報告した⁴⁾。眼圧による機械的ストレスは網膜よりONH（篩板）において著しく大きく、周方向フープ応力と経篩板圧較差がRGC軸索に作用する。大型αRGC（特にOFF型）がより選択的に障害を受けやすく、ONHの上極・下極を通る大型RGC軸索が優先的に障害される。

篩板での機械的ストレスが軸索輸送を遮断する経路は以下の通りである。

軸索輸送障害：順行性・逆行性の軸索輸送がONHで遮断される。神経栄養因子（BDNF、NGF）の軸索輸送障害によりアポトーシスが誘導される⁴⁾。
JNKストレス応答経路：c-JunがRGCとアストロサイトで上方制御される。Jnk2/Jnk3欠損マウスではRGC生存率の改善が示されている⁴⁾。
機械受容チャネル：TRPV1（Ca²⁺流入によるRGC死）、Piezo 1&2（Ca²⁺伝達）、pannexin-1が関与する⁴⁾。
ミトコンドリア機能障害：眼圧ストレスによりONHでのミトコンドリア運動が減少する⁴⁾。
グルタミン酸毒性：軸索流障害により神経栄養因子が減少し、細胞外グルタミン酸濃度が上昇してRGCのアポトーシスが促進される。

シナプス越え変性（Trans-synaptic Degeneration）

シナプスの一方側のニューロン変性がシナプスを越えてもう一方に影響する現象を「シナプス越え変性」と呼ぶ。視神経萎縮から視放線へ変性が波及した症例が報告されており¹⁾、後頭葉脳卒中後の逆行性シナプス越え変性（Jindahraら、2012）も知られている¹⁾。通常は胎児期・乳児期早期の後頭葉損傷でより頻繁に発生するとされる。

AD（アルツハイマー病）においては、脳病変が視覚路の神経結合に影響することでRNFLとGC-IPLの菲薄化が生じる可能性がある⁵⁾。ただし後部皮質萎縮型ADでは乳頭周囲RNFLで対照群との差が識別困難な場合も報告されている⁵⁾。

Q 緑内障ではなぜ視神経乳頭が選択的に障害されるのか？

眼圧による機械的ストレスは網膜よりONH（篩板）で著しく大きい。周方向フープ応力と経篩板圧較差が軸索に作用し、順行性・逆行性の軸索輸送をともに遮断する⁴⁾。この機械的負荷により神経栄養因子欠乏・ミトコンドリア機能障害・カルシウム流入などの複合的な機序でRGCのアポトーシスが促進される。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

DTIを用いた機能回復予測

拡散テンソル画像（DTI）の分画異方性（FA）値を用いて、脳卒中後のワラー変性を亜急性期に定量化し、機能回復を予測する研究が進んでいる²⁾。大脳脚萎縮の程度が大脳損傷の範囲と相関することが示されており、画像バイオマーカーとしての臨床応用が期待されている²⁾。

Hustings & Lemmerling（2021）は、虚血性脳卒中・出血性脳卒中・脳腫瘍・外傷・くも膜囊胞・大脳皮質低形成など多様な原因によるワラー変性のMRI所見を系統的に報告した²⁾。急性期には二次梗塞との誤認を避けるために臨床文脈に基づいた慎重な解釈が必要であることが強調されている。

WLDSラットモデルと軸索保護研究

ワラー変性遅延遺伝子（WLDS）を持つラットの実験モデルでは、一次的な軸索保護効果が示された。しかし逆行性変性は依然として発生し、最終的に細胞体死を招いた。このモデルは軸索保護療法と細胞体保護療法を分離して評価する基礎的ツールとして活用されている。

Schnabel空洞性視神経萎縮（SCONA）のSD-OCTによる生体内診断

Weberら（2025）は、Schnabel空洞性視神経萎縮（SCONA）のSD-OCTと病理組織所見の初の相関報告を発表した³⁾。SCONAは従来は組織学的診断のみが可能であったが、BMO-MRWモダリティのONH-RCスキャンにより篩板内の低反射偽嚢胞として生体内での検出が可能であることを示した。高齢者の組織学的検討での有病率は約1.7〜2.1%とされ³⁾、緑内障性視神経萎縮との鑑別における新たな診断ツールとして期待されている。

神経保護・再生医療の可能性

JNK阻害薬・TRPV1チャネル阻害・グルタミン酸拮抗薬：緑内障性RGC保護を目的とした候補治療薬として研究段階にある⁴⁾。
iPS細胞を用いた再生医療：視神経萎縮に対するiPS細胞などの再生医療的アプローチが将来的な治療選択肢として研究されている。

8. 参考文献

Kihira S, Arnold AC, Pawha PS, Villablanca P, Nael K. Trans-synaptic degeneration of the optic radiation from optic nerve atrophy. Radiology case reports. 2021;16(4):855-857. doi:10.1016/j.radcr.2021.01.017. PMID:33552339; PMCID:PMC7850934.
Hustings N, Lemmerling M. MRI of Wallerian Degeneration in the Brainstem: A Pictorial Essay. Journal of the Belgian Society of Radiology. 2021;105(1):58. doi:10.5334/jbsr.2585. PMID:34712899; PMCID:PMC8516011.
Weber C, Mercieca K, Weller JM, Bulirsch LM, Ach T, Holz FG, et al. SD-OCT-histopathologic correlation in Schnabel’s cavernous optic nerve atrophy. Eye (London, England). 2025;39(6):1203-1210. doi:10.1038/s41433-025-03603-w. PMID:39827237; PMCID:PMC11978856.
Pitha I, Kambhampati S, Oglesby E, Bhatt A, Quigley HA. [Review: Mechanosensitive channels and 眼圧 effects on RGC axons at the ONH]. Progress in Retinal and Eye Research. 2024. (Author manuscript, PMC 2024)
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY.. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983-994. doi:10.1136/jnnp-2020-325347. PMID:34108266.