Görme yolunda sinir lifleri hasar gördüğünde iki yönde dejenerasyon meydana gelebilir.
Waller dejenerasyonu (anterograd dejenerasyon), akson hasar gördüğünde hasar bölgesinin distalinde (periferik tarafta) aksonun dejenere olması sürecidir. Akson iskeleti ve miyelin kılıfı parçalanır, makrofajlar dejenere olmuş parçaları temizler. Bu isim, Augustus Waller’ın 1850’de kurbağanın glossofaringeal ve hipoglossal sinirlerini kesme deneyinde ilk kez tanımlamasından gelmektedir.
Retrograd dejenerasyon, hasar bölgesinin proksimalinde (hücre gövdesi tarafında) aksonun dejenere olması sürecidir. Hücre gövdesinin tahribatına ve hücre ölümüne yol açar, rejenerasyon mümkün değildir.
Optik sinir embriyolojik olarak diensefalondan köken alır ve merkezi sinir sisteminin (MSS) bir parçasıdır. Lamina kribrozanın önündeki RGC (retina ganglion hücresi) aksonları miyelinsizdir, ancak retrobulber alanda oligodendrositler tarafından miyelinlenir. Periferik sinirde bir Schwann hücresi bir aksonu beslerken, merkezi sinirde bir oligodendrosit birden fazla aksonu besler.
Periferik sinirde Schwann hücreleri büyüme faktörleri aracılığıyla rejenerasyonu teşvik eder. Buna karşılık, MSS’de oligodendrositlerin rejenerasyonu teşvik edici etkisi zayıftır ve olgun merkezi sinir aksonlarının rejenerasyonu oldukça zayıftır.
Demyelinizasyon, miyelin kılıfının birincil olarak dejenere olması ve dökülmesi durumudur. Hızlı demyelinizasyon sıklıkla aksonal dejenerasyonla birlikte görülür. Tipik demiyelinizan hastalıklar arasında multipl skleroz, nöromiyelitis optika ve lökodistrofi bulunur.
Waller dejenerasyonu, akson hasarının distal (periferik) tarafında meydana gelen dejenerasyondur; retrograd dejenerasyon ise hasar bölgesinin proksimalinde (hücre gövdesi tarafında) oluşur. Retrograd dejenerasyon hücre gövdesi ölümüne yol açar ve rejenerasyon mümkün değildir; buna karşılık periferik sinirdeki Waller dejenerasyonunda bazen rejenerasyon şansı kalabilir. İkisi sıklıkla aynı hasar sonrasında birlikte görülür.
Hasar bölgesine göre belirti paterni değişir.
Optik sinir atrofisi ve dejenerasyonunun zaman seyri önemli bir bulgudur.
Wallerian Dejenerasyonu
Hasar sonrası süreç: Sinir hasarından sonraki 24 saat içinde dejenerasyon başlar. Aksonal iskelet ve miyelin kılıfının tamamen bozulması yaklaşık 7 gün sürer.
Optik sinirin proksimal kısmındaki gecikme: Hasar bölgesinin proksimalindaki aksonlar 3-4 hafta boyunca normal görünebilir ve işlev görebilir.
Fundus bulguları: Hasarın distalindeki optik disk, birkaç hafta ila birkaç ay içinde atrofi ve solukluk gösterir.
Retrograd Dejenerasyon
RGC ölüm zamanı: Hasar sonrası 6-8 haftada retinal ganglion hücre (RGC) ölümü meydana gelebilir.
Optik traktus hasarı sonrası patern: Etkilenen gözde üst ve alt arkuat sinir lifi tabakası defektleriyle birlikte temporal optik disk solukluğu. Karşı gözde bant şeklinde atrofi oluşur. Yaklaşık 1 ay içinde ortaya çıkar.
Transsinaptik dejenerasyon: LGN (lateral genikulat cisim) veya görme korteksindeki hasar optik atrofiye neden olabilir. Genellikle fetal dönemde veya erken bebeklikteki oksipital lob hasarında daha sık görülür1).
Optik atrofinin fundus bulguları nedene bağlı olarak farklı şekillerdedir.
RAPD (rölatif afferent pupil defekti): Optik traktus hasarında karşı gözde RAPD görülebilir. Lateral genikulat cisim sonrası lezyonlarda ışık refleksi etkilenmez.
MRG bulguları: Wallerian dejenerasyon, T2 ağırlıklı görüntülerde T2 hiperintensitesi (gliozisi düşündüren) olarak saptanır. Akut dönemde difüzyon ağırlıklı görüntülemede (DWI) difüzyon kısıtlanması görülür1)2).
Kihira ve ark. (2021), 47 yaşında bir kadında 5 yıl süren ilerleyici sol göz görme azalması olgusunu bildirmiştir1). Optik koherens tomografide (OCT) sol optik atrofi doğrulanmış ve MRG T2 ağırlıklı görüntülerde sol optik radyasyon boyunca T2 hiperintensitesi saptanmıştır. İnfarkt veya inflamatuar hastalık olmaksızın optik atrofiden kaynaklanan transsinaptik dejenerasyon raporu olarak dikkat çekmektedir.
Wallerian dejenerasyon hasardan sonra 24 saat içinde başlar, ancak aksonun proksimal kısmı 3-4 hafta normal görünebilir. Retrograd dejenerasyona bağlı RGC ölümü 6-8 haftada gerçekleşebilir. Fundusta optik disk solukluğunun belirginleşmesi genellikle hasardan sonra haftalar ila aylar alır.
Görme yollarında Wallerian ve retrograd dejenerasyona yol açan başlıca hastalıklar aşağıda listelenmiştir.
| Hastalık Kategorisi | Temsili Hastalıklar | Başlıca Dejenerasyon Yönü |
|---|---|---|
| Glokom | Primer açık açılı glokom vb. | Retrograd ve anterograd |
| Demiyelinizan hastalıklar | Multipl skleroz, nöromiyelitis optika | Anterograd |
| İskemik hastalıklar | Anterior iskemik optik nöropati (AION), PION, inme | Anterograd ve retrograd |
| Kompresif lezyon | Hipofiz adenomu, kraniyofarenjiyom, anevrizma | Retrograd |
| Travma | Kafa travması | Antegrad |
| Kalıtsal optik nöropati | LHON, ADOA, Wolfram sendromu | Retrograd |
| Beyin tümörü | Glioblastoma vb. | Antegrad |
| Nörodejeneratif hastalıklar | Alzheimer hastalığı | Retrograd |
Aşağıda her bir nedensel hastalığın özellikleri ek olarak açıklanmıştır.
Optik sinir atrofisinin (soluk optik disk) doğrulanması temeldir. Optik disk ödeminden atrofiye giden bir yol ve normal diskten doğrudan atrofiye giden bir yol vardır.
OCT, optik sinir atrofisinin kantitatif değerlendirmesinde merkezi bir rol oynar.
OCT anjiyografi (OCTA): Retina ve koroid damarlarının mikro yapısını non-invaziv olarak görüntüler. Radyal peripapiller kapillerlerdeki (RPC’ler) damar yoğunluğu azalmasının, sinir lifi tabakası defektleriyle uyumlu olduğu bildirilmiştir.
| Görüntüleme yöntemi | Ana bulgular/kullanım alanları |
|---|---|
| T2 ağırlıklı görüntüleme | Wallerian dejenerasyonda T2 hiperintensitesi (gliozis), ipsilateral serebral pedinkül atrofisi 1)2) |
| DWI (diffüzyon ağırlıklı görüntüleme) | Akut Wallerian dejenerasyonun saptanması (sekonder enfarktüsten ayırt edilmelidir) 2) |
| DTI (difüzyon tensör görüntüleme) FA değeri | Dejenerasyonun kantifikasyonu, fonksiyonel iyileşme için prediktif faktör (subakut iskemik faz) 2) |
Optik radyasyondaki T2 hiperintensitesi, lökomalazi, önceki enfarktüs ve demiyelinizan hastalıklardan (multipl skleroz) ayırt edilmelidir 1).
cpRNFL kalınlığı ve makula GCC kalınlığı ölçümü merkezi rol oynar. Akut dönemde papil ödemi varsa, GCC analizi cpRNFL’den daha erken incelmeyi tespit edebilme avantajına sahiptir. Normal değerler bireyler arasında büyük farklılık gösterir; bu nedenle gerçek ölçümlerle takip ve diğer gözle karşılaştırma önemlidir. Görme alanı, fundus bulguları ve diğer görsel fonksiyon testleriyle tutarlılığın doğrulanması da gereklidir.
Görme yollarının Wallerian dejenerasyonu ve retrograd dejenerasyonu için kanıtlanmış bir rejeneratif tedavi şu anda mevcut değildir. Tedavi, altta yatan hastalığa yöneliktir.
Akson hasarından sonra distal tarafta akson iskeleti ve miyelin kılıfı bozulur, makrofajlar kalıntıları temizler (Waller dejenerasyonu). Periferik sinirlerde Schwann hücreleri büyüme faktörleri aracılığıyla rejenerasyonu teşvik eder. MSS’de (merkezi sinir sistemi) oligodendrositlerin rejenerasyonu teşvik edici etkisi zayıftır ve olgun MSS aksonlarının rejenerasyonu zayıf veya imkansızdır.
Retrograd dejenerasyonda hasar bölgesinin proksimalinde akson dejenere olur, hücre gövdesinin tahribatına ve hücre ölümüne yol açar. Optik trakt hasarı sonrası retrograd RGC atrofisi kaçınılmazdır ve 6-8 hafta içinde RGC ölümü meydana gelebilir.
RGC’ler, MSS nöronları gibi akson dejenerasyonu, miyelin yıkımı, skar oluşumu ve sekonder dejenerasyon gösterir; hasar sonrası rejenerasyon kapasiteleri sınırlıdır5).
Akson içi taşıma (aksonal akış) yön ve hıza göre sınıflandırılır.
Antegrad Taşıma
Hızlı taşıma: 400-1.000 mm/gün. Sinaptik veziküller gibi membran bileşenlerinin taşınmasında rol oynar.
Orta hızda taşıma: 5-400 mm/gün.
Yavaş taşıma: 0,5-5 mm/gün. Akson bakımı için gerekli proteinlerin taşınmasında rol oynar.
Retrograd taşıma
Hız: 50-300 mm/gün.
Fonksiyon: Periferden hücre gövdesine sinyal iletimi ve atık maddelerin geri dönüşümünde rol oynar.
Mitokondri: Hasar görmüş veya yaşlanmış mitokondriler retrograd taşıma ile RGC hücre gövdesine geri döner ve “yeniden şarj” edilir. Glokomda, lamina kribroza bölgesinde aksonal akış bozulur ve optik atrofi ilerler.
Glokomda RGC aksonlarının en kolay hasar gördüğü yer, optik sinir başındaki (ONH) lamina cribrosadır 4).
Pitha ve ark. (2024) glokomda RGC akson hasarının ayrıntılı mekanizmasını bildirmiştir 4). Göz içi basıncına bağlı mekanik stres, retinaya kıyasla ONH’de (lamina cribrosa) belirgin şekilde daha fazladır; çevresel halka gerilimi ve translaminar basınç farkı RGC aksonlarına etki eder. Büyük αRGC’ler (özellikle OFF tipi) daha seçici olarak hasara duyarlıdır ve ONH’nin üst ve alt kutuplarından geçen büyük RGC aksonları öncelikli olarak hasar görür.
Lamina cribrosadaki mekanik stresin aksonal taşımayı bloke etme yolları şunlardır:
Sinapsın bir tarafındaki nöron dejenerasyonunun sinapsı geçerek diğer tarafı etkilemesi olgusuna “trans-sinaptik dejenerasyon” denir. Optik sinir atrofisinden optik radyasyona yayılan dejenerasyon vakaları bildirilmiştir 1) ve oksipital lob inmesi sonrası retrograd trans-sinaptik dejenerasyon (Jindahra ve ark., 2012) da bilinmektedir 1). Genellikle fetal dönemde veya erken bebeklik döneminde oksipital lob hasarında daha sık görüldüğü belirtilmektedir.
Alzheimer hastalığında (AH), beyin lezyonlarının görme yolundaki sinir bağlantılarını etkilemesiyle RNFL ve GC-IPL incelmesi oluşabilir 5). Ancak posterior kortikal atrofi tipi AH’de peripapiller RNFL’de kontrol grubuna göre farkın ayırt edilmesinin zor olduğu durumlar da bildirilmiştir 5).
Göz içi basıncının mekanik stresi, retinaya kıyasla ONH’de (lamina cribrosa) belirgin şekilde daha fazladır. Çevresel hoop stresi ve translaminar basınç farkı aksonlara etki ederek anterograd ve retrograd aksonal taşımayı bloke eder 4). Bu mekanik yük, nörotrofik faktör eksikliği, mitokondriyal disfonksiyon ve kalsiyum girişi gibi karmaşık mekanizmalarla RGC apoptozunu hızlandırır.
Difüzyon tensör görüntüleme (DTI) fraksiyonel anizotropi (FA) değerleri kullanılarak inme sonrası Wallerian dejenerasyonun subakut dönemde kantifiye edilmesi ve fonksiyonel iyileşmenin tahmin edilmesi üzerine araştırmalar devam etmektedir2). Serebral pedinkül atrofisinin derecesinin serebral hasarın kapsamı ile korele olduğu gösterilmiş olup, görüntüleme biyobelirteci olarak klinik uygulamaya geçmesi beklenmektedir2).
Hustings & Lemmerling (2021), iskemik inme, hemorajik inme, beyin tümörü, travma, araknoid kist ve serebral kortikal hipoplazi gibi çeşitli nedenlere bağlı Wallerian dejenerasyonun MRG bulgularını sistematik olarak raporlamıştır2). Akut dönemde sekonder enfarktüs ile karıştırılmaması için klinik bağlama dayalı dikkatli yorumlama gerektiği vurgulanmıştır.
Wallerian dejenerasyonu yavaşlatan gen (WLDS) taşıyan sıçan deney modellerinde, birincil akson koruyucu etki gösterilmiştir. Ancak retrograd dejenerasyon hala meydana gelmiş ve sonuçta hücre gövdesi ölümüne yol açmıştır. Bu model, akson koruma tedavisi ile hücre gövdesi koruma tedavisini ayrı ayrı değerlendirmek için temel bir araç olarak kullanılmaktadır.
Weber ve ark. (2025), Schnabel kavernöz optik atrofi (SCONA)‘nin SD-OCT ve histopatolojik bulgularının ilk korelasyon raporunu yayınladı3). SCONA daha önce yalnızca histolojik tanı ile mümkünken, BMO-MRW modalitesinin ONH-RC taraması ile lamina kribrozada düşük reflektanslı psödokist olarak in vivo tespit edilebileceğini gösterdiler. Yaşlı bireylerde histolojik çalışmalarda prevalansın yaklaşık %1.7-2.1 olduğu bildirilmiştir3) ve glokomatöz optik atrofiden ayırıcı tanıda yeni bir tanı aracı olarak umut vaat etmektedir.
