La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è una neuropatia ottica acuta o subacuta causata da mutazioni puntiformi del DNA mitocondriale (mtDNA) e trasmessa per via materna. Colpisce prevalentemente giovani uomini e causa una grave riduzione bilaterale della vista con scotoma centrale. La prognosi visiva è sfavorevole ed è stata riconosciuta come malattia rara designata nel 2015.
Le tre mutazioni principali (mt3460, mt11778, mt14484) rappresentano circa il 95% di tutti i casi. mt11778 (gene MT-ND4) è la più frequente, rappresentando circa il 90% dei casi in Asia 1). La prevalenza è di 1/31.000–1/68.000 e la frequenza dei portatori è stimata fino a 1/1.000 2). La penetranza è bassa (2,5–17,5%), quindi la maggior parte dei portatori non sviluppa la malattia 2).
È una malattia rara con una prevalenza di 1/31.000–1/68.000, e il numero totale di pazienti in Giappone è stimato in circa 4.000–5.000. Un’indagine epidemiologica nazionale del 2014 ha riportato 117 nuovi casi all’anno. È designata come malattia rara e rientra nel sistema di assistenza per le spese mediche per malattie rare.
| Sito di mutazione | Gene | Complesso | Frequenza in Giappone | Tasso di recupero spontaneo | Gravità |
|---|---|---|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | Complesso I | Più frequente | Qualche % (circa 11% nei soggetti di età ≥15 anni)3) | Grave |
| m.14484T>C | MT-ND6 | Complesso I | 2° | La più alta (37-71%) | Relativamente lieve |
| m.3460G>A | MT-ND1 | Complesso I | 3° | Intermedia | Grave |
Le tre mutazioni principali rappresentano circa il 95% dei casi nazionali. mt11778 è la più comune al mondo (circa 70% in Europa, circa 90% in Asia)1). Nei pazienti con esordio entro i 12 anni, il tasso di recupero spontaneo è elevato3).
Negli ultimi anni sono stati riportati anche casi di LHON dovuti a mutazioni di geni nucleari diversi dalle mutazioni del mtDNA1).
| Categoria | Condizione |
|---|---|
| Caso definito (definite) | Soddisfa tutti i criteri principali ①+②, o ①+③ |
| Caso probabile (probable) | Soddisfa il criterio principale ① o ③ + reperti di esame ①+② |
| Caso possibile (possible) | Soddisfa il criterio principale ① o ③ + reperti di esame ②+③ + eredità materna evidente |
| Portatore (carrier) | Parente materno di un caso definito, probabile o possibile, portatore della mutazione senza sintomi visivi |
Esistono sottotipi con complicanze sistemiche come anomalie della conduzione cardiaca e lesioni demielinizzanti simili alla sclerosi multipla. La sindrome di Harding è un sottotipo comune nelle donne, che associa LHON e lesioni simili alla sclerosi multipla2).
Nel 2014 è stata condotta la prima indagine epidemiologica nazionale in Giappone. Il numero annuale di nuovi casi è stato stimato in 117 (109 uomini, 8 donne) e il 47% dei casi si verifica prima dei 30 anni. Il rapporto maschi/femmine era del 93,1% per i maschi, mostrando una marcata differenza di genere. Il numero totale di pazienti in Giappone è stimato tra 4.000 e 5.000, con una prevalenza simile o leggermente superiore a quella di altri paesi.
La prevalenza è compresa tra 1/31.000 e 1/68.0002) e la frequenza dei portatori può arrivare a 1/1.000. Sono noti due picchi di insorgenza: giovane età adulta (10-30 anni) e mezza età2). Oltre l’80% dei pazienti sono uomini4).
Le mutazioni del mtDNA possono esistere come eteroplasmia (miscela di mtDNA mutato e normale all’interno della cellula). L’eteroplasmia si osserva nel 10-15% dei casi e un carico mutazionale inferiore al 60-75% potrebbe non causare la malattia.
Il fumo è un fattore di rischio consolidato ed è importante consigliare di smettere. Anche il consumo eccessivo di alcol e l’uso di farmaci antitubercolari (come l’etambutolo) sono implicati. L’aplogruppo J (aplogruppo del mtDNA) aumenta la penetranza1). Si ritiene che gli estrogeni abbiano un effetto neuroprotettivo e contribuiscano alla bassa incidenza nelle donne2).
Reperti della fase acuta
Arrossamento e gonfiore della papilla ottica : uniformemente rossa e gonfia.
Teleangectasie e tortuosità dei capillari peripapillari : possono estendersi verso la retina temporale.
Ispessimento dello strato delle fibre nervose retiniche : osservato intorno alla papilla.
Emorragie peripapillari : osservate raramente.
Reperti della fase cronica
Atrofia ottica : prevalentemente atrofia del fascio papillomaculare.
Assottigliamento della RNFL : transizione graduale dall’ispessimento edematoso della fase acuta.
Immagine finale : papilla ottica pallida. L’atrofia del fascio papillomaculare precede e alla diventa circonferenziale.
| Stadio | Reperti |
|---|---|
| Fase asintomatica (portatore) | Ispessimento del pRNFL temporale all’OCT. Il fundus può presentare minimo pseudoedema papillare e teleangectasie. |
| Fase subacuta (fino a 6 mesi) | Arrossamento e gonfiore papillare (pseudoedema), teleangectasie e tortuosità peripapillari, assenza di perdita di fluoresceina all’angiografia, scotoma centrale. |
| Fase dinamica (6-12 mesi) | Regressione dell’edema del pRNFL, persistente peggioramento dell’acuità visiva e del campo visivo. |
| Fase cronica (oltre 12 mesi) | Atrofia ottica stabilizzata (pallore papillare), assottigliamento del pRNFL, riduzione dell’acuità visiva e deficit centrale del campo visivo fisso. |
Criterio principale 1) Segni principali
Criterio principale 2) Risultati degli esami
| Malattia | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Neurite ottica | RAPD chiaramente positivo, dolore ai movimenti oculari, enhancement del nervo ottico alla RMN, perdita di fluoresceina alla fluorangiografia |
| Neuropatia ottica tossica | Anamnesi di assunzione di etambutolo, bilaterale simmetrica, possibile miglioramento dopo sospensione del farmaco |
| Atrofia ottica autosomica dominante (ADOA) | Esordio in età scolare, ereditarietà autosomica dominante (mutazione OPA1), progressione lenta, lieve calo visivo |
| Neuropatia ottica compressiva | Lesione occupante spazio alla RMN/TC, spesso unilaterale |
| Neuropatia ottica nutrizionale | Carenza di vitamina B12 e acido folico, cattivo stato nutrizionale generale |
Nella LHON, la differenziazione dalla neurite ottica si basa sui seguenti punti: ① indolore (nessun dolore ai movimenti oculari), ② assenza di perdita di fluoresceina dalla papilla alla fluorangiografia, ③ assenza di enhancement del nervo ottico alla RMN, ④ RAPD non evidente (danno bilaterale simmetrico), ⑤ possibile anamnesi familiare materna. In particolare, l’assenza di perdita alla fluorangiografia è il reperto differenziale più importante.
Non esiste un trattamento standard consolidato. La cessazione del fumo è fondamentale e si raccomanda anche di evitare il consumo eccessivo di alcol.
L’idebenone è un derivato sintetico del coenzima Q10, che attraversa facilmente la membrana mitocondriale interna e supera anche la barriera emato-encefalica. Promuove il trasferimento di elettroni dal complesso I al complesso III della catena di trasporto degli elettroni e aiuta la produzione di ATP 1).
| Gruppo di trattamento | CRR a livello oculare | Numero di pazienti |
|---|---|---|
| Decorso naturale (senza trattamento) | 17% (IC 95% 7–30%) | 316 occhi |
| Idebenone | 31% (IC 95% 24–40%) | 313 occhi |
| Lenadogene nolparvovec (terapia genica) | 59% (IC 95% 54–64%) | 348 occhi |
È stato osservato un gradiente di efficacia: terapia genica > idebenone > decorso naturale.
L’idebenone non è approvato in Giappone. In Europa (Raxone®) è approvato per i pazienti con LHON a partire dall’adolescenza e alcuni pazienti lo importano per uso personale. In Giappone, attualmente, il coenzima Q10 e gli integratori di vitamine del gruppo B e C vengono utilizzati a discrezione dei singoli istituti. Si consiglia di consultare uno specialista per conoscere le future approvazioni nazionali.
Le mutazioni puntiformi del mtDNA causano la disfunzione delle subunità del complesso I della catena di trasporto degli elettroni (ND1/ND4/ND6). Gli elettroni non trasferiti generano specie reattive dell’ossigeno (ROS), inducendo l’apoptosi delle cellule gangliari della retina (RGC). Il doppio danno della ridotta sintesi di ATP e dell’aumentata produzione di ROS costituisce il nucleo della patologia1).
La maggior parte dei portatori non sviluppa la malattia (penetranza 2,5–17,5%)2). Il fatto che non si manifesti fino a una certa età suggerisce il coinvolgimento di fattori ambientali (fumo, alcol, farmaci). I geni modificatori nucleari (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) potrebbero influenzare la penetranza e le differenze di sesso1).
Le mutazioni del mtDNA sono ereditate per via materna senza differenze di sesso, ma circa l’80% dei soggetti affetti sono maschi. È stato suggerito che le mutazioni del gene PRICKLE3 sul cromosoma X influenzino la funzione dell’ATP sintasi (complesso V) e che nelle femmine il cromosoma X controlaterale possa compensare1).
Gli assoni di piccolo diametro del fascio papillomaculare sono i più vulnerabili. La ragione è la lunga porzione non mielinizzata vicino alla papilla, che richiede un elevato fabbisogno energetico. L’atrofia ottica inizia nel fascio papillomaculare e alla fine si estende a tutta la circonferenza.
Nella maggior parte dei casi permangono una riduzione dell’acuità visiva e un difetto centrale del campo visivo. L’acuità visiva corretta finale è spesso intorno a 0,01. Sebbene raro, in alcuni casi si osserva un miglioramento fino a 1,0 anche dopo atrofia ottica. Il tasso di miglioramento della funzione visiva varia a seconda del tipo di mutazione genetica.
| Mutazione | Tasso di recupero spontaneo | Prognosi |
|---|---|---|
| mt11778 | Qualche % al 14-20% (circa 11% nei soggetti di età ≥15 anni)3) | La peggiore |
| mt14484 | La più alta (37-71%) | Relativamente buona |
| mt3460 | Intermedia | Forma grave |
Nello studio LEROS, l’effetto terapeutico è persistito fino a 24 mesi, con un miglioramento continuo7). Nella coorte gallese, a 24 mesi è stata osservata una differenza significativa: CRR 71% vs 24% nel gruppo con decorso naturale (p<0,001)2). Il picco di miglioramento dell’acuità visiva si verifica intorno ai 27 mesi, seguito da una tendenza al mantenimento o a un lieve declino2).
Si tratta di una formulazione che utilizza un vettore AAV2 contenente il gene MT-ND4 wild-type, con l’aggiunta di una sequenza segnale di traslocazione mitocondriale3). Utilizza un metodo di espressione allotopica per introdurre il gene ND4 nelle cellule gangliari della retina tramite iniezione intravitreale.
Sono in corso ricerche per ripristinare la degenerazione delle cellule gangliari retiniche (RGC) tramite il trasferimento di miRNA mediante esosomi derivati da MSC del midollo osseo. Sono allo studio anche il ripristino della funzione mitocondriale tramite trapianto di iPSC-MSC e il trasferimento intercellulare di mitocondri sani attraverso nanotubi tunnel (TNT). Tutte queste applicazioni cliniche per la LHON sono ancora in fase preclinica.
L’arLHON causata da mutazione di DNAJC30 è caratterizzata da esordio precoce e alto tasso di recupero visivo. DNAJC30 è una proteina chaperone per la riparazione del complesso I ed è considerata un bersaglio terapeutico specifico. A causa della sovrapposizione clinica con la LHON tipica, si raccomanda un test genetico con pannello attivo nei casi a esordio precoce. È stata riportata anche una LHON nucleare da mutazione di MCAT8).
È stato suggerito che le modifiche OCT (ispessimento dello strato di fibre nervose retiniche) prima dell’insorgenza dei sintomi visivi nei portatori potrebbero essere un marker predittivo5). La validazione dell’efficacia di interventi preventivi (come la somministrazione precoce di idebenone) è una sfida futura.
Nei bambini, la LHON viene spesso scambiata per ambliopia. Se il trattamento dell’ambliopia è inefficace, si raccomanda un test genetico tenendo presente la LHON9).
