Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) ist eine akute oder subakute Optikusneuropathie, die durch Punktmutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) verursacht wird und maternal vererbt wird. Sie tritt vorwiegend bei jungen Männern auf und führt zu einer schweren beidseitigen Sehverschlechterung mit Zentralskotom. Die Sehprognose ist schlecht, und sie wurde 2015 als designierte seltene Krankheit anerkannt.
Die drei Hauptmutationen (mt3460, mt11778, mt14484) machen etwa 95 % aller Fälle aus. mt11778 (MT-ND4-Gen) ist die häufigste und verursacht in Asien etwa 90 % der Fälle 1). Die Prävalenz beträgt 1/31.000 bis 1/68.000, und die Trägerfrequenz wird auf bis zu 1/1.000 geschätzt 2). Die Penetranz ist niedrig (2,5–17,5 %), sodass die meisten Träger nicht erkranken 2).
Es handelt sich um eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von 1/31.000 bis 1/68.000, und die Gesamtzahl der Patienten in Japan wird auf etwa 4.000 bis 5.000 geschätzt. Eine nationale epidemiologische Studie aus dem Jahr 2014 berichtete über 117 Neuerkrankungen pro Jahr. Sie ist als seltene Krankheit eingestuft und fällt unter das System der Kostenübernahme für seltene Krankheiten.
| Mutationsort | Gen | Komplex | Häufigkeit in Japan | Spontane Erholungsrate | Schweregrad |
|---|---|---|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | Komplex I | Am häufigsten | Einige % (bei über 15-Jährigen etwa 11%)3) | Schwer |
| m.14484T>C | MT-ND6 | Komplex I | 2. | Am höchsten (37-71%) | Relativ mild |
| m.3460G>A | MT-ND1 | Komplex I | 3. | Mittel | Schwer |
Die drei Hauptmutationen machen etwa 95% der inländischen Fälle aus. mt11778 ist weltweit am häufigsten (Europa ca. 70%, Asien ca. 90%)1). Bei Patienten mit Erkrankungsbeginn unter 12 Jahren ist die spontane Erholungsrate hoch3).
In den letzten Jahren wurden auch LHON-Fälle aufgrund von Kern-Gen-Mutationen außerhalb der mtDNA-Mutationen berichtet1).
| Kategorie | Bedingung |
|---|---|
| Gesicherter Fall (definite) | Erfüllt alle Hauptkriterien ①+② oder ①+③ |
| Wahrscheinlicher Fall (probable) | Erfüllt Hauptkriterium ① oder ③ + Untersuchungsbefunde ①+② |
| Möglicher Fall (possible) | Erfüllt Hauptkriterium ① oder ③ + Untersuchungsbefunde ②+③ + eindeutige mütterliche Vererbung |
| Träger (carrier) | Mütterlicher Verwandter eines gesicherten, wahrscheinlichen oder möglichen Falls, der die Mutation trägt, aber keine Sehfunktionssymptome aufweist |
Es gibt Subtypen mit systemischen Komplikationen wie Herzleitungsstörungen und multiplen skleroseähnlichen demyelinisierenden Läsionen. Das Harding-Syndrom ist ein häufiger Subtyp bei Frauen, der LHON und multiple skleroseähnliche Läsionen kombiniert2).
Im Jahr 2014 wurde die erste nationale epidemiologische Erhebung in Japan durchgeführt. Die jährliche Anzahl neuer Fälle wurde auf 117 (109 Männer, 8 Frauen) geschätzt, und 47 % der Fälle treten vor dem 30. Lebensjahr auf. Das Geschlechterverhältnis betrug 93,1 % Männer, was einen deutlichen Unterschied zeigt. Die Gesamtzahl der Patienten in Japan wird auf etwa 4.000–5.000 geschätzt, mit einer Prävalenz, die mit anderen Ländern vergleichbar oder etwas höher ist.
Die Prävalenz liegt zwischen 1/31.000 und 1/68.0002), und die Trägerfrequenz kann bis zu 1/1.000 betragen. Zwei Erkrankungsgipfel sind bekannt: junges Erwachsenenalter (10–30 Jahre) und mittleres Alter2). Über 80 % der Patienten sind männlich4).
mtDNA-Mutationen können als Heteroplasmie (Mischung aus mutierter und normaler mtDNA in der Zelle) vorliegen. Bei 10–15 % der Fälle wird Heteroplasmie beobachtet, und eine Mutationslast unter 60–75 % kann zu keiner Erkrankung führen.
Rauchen ist ein etablierter Risikofaktor, und die Beratung zur Raucherentwöhnung ist wichtig. Übermäßiger Alkoholkonsum und die Einnahme von Tuberkulosemedikamenten (wie Ethambutol) werden ebenfalls als Faktoren genannt. Die Haplogruppe J (mtDNA-Haplogruppe) erhöht die Penetranz1). Östrogen wird eine neuroprotektive Wirkung zugeschrieben und trägt vermutlich zur niedrigen Inzidenz bei Frauen bei2).
Akute Befunde
Rötung und Schwellung der Papille : Gleichmäßig rot und geschwollen.
Peripapilläre Teleangiektasien und Schlängelung : Können sich bis zur temporalen Netzhaut erstrecken.
Verdickung der retinalen Nervenfaserschicht : Peripapillär zu beobachten.
Peripapilläre Blutungen : Selten zu beobachten.
Chronische Befunde
Optikusatrophie : Hauptsächlich Atrophie des papillomakulären Bündels.
RNFL-Ausdünnung : Allmählicher Übergang von der ödematösen Verdickung der akuten Phase.
Endstadium : Blasse Papille. Die Atrophie des papillomakulären Bündels tritt zuerst auf und wird schließlich zirkumferenziell.
| Stadium | Befunde |
|---|---|
| Asymptomatische Phase (Träger) | Temporale pRNFL-Verdickung im OCT. Fundus kann minimale Pseudopapillenschwellung und Teleangiektasien aufweisen. |
| Subakute Phase (bis 6 Monate) | Papillenrötung und -schwellung (Pseudödem), peripapilläre Teleangiektasien und Schlängelung, keine Fluoreszein-Leckage in der FA, Zentralskotom. |
| Dynamische Phase (6–12 Monate) | Rückgang des pRNFL-Ödems, anhaltende Verschlechterung von Sehschärfe und Gesichtsfeld. |
| Chronische Phase (ab 12 Monaten) | Etablierte Optikusatrophie (Papillenblässe), pRNFL-Ausdünnung, verminderte Sehschärfe und fixierter zentraler Gesichtsfeldausfall. |
Hauptkriterium 1) Hauptsymptome
Hauptkriterium 2) Untersuchungsbefunde
| Erkrankung | Differenzialdiagnostische Merkmale |
|---|---|
| Optikusneuritis | RAPD deutlich positiv, Schmerz bei Augenbewegung, KM-Anreicherung des N. opticus im MRT, Fluoreszein-Leckage in der FAG |
| Toxische Optikusneuropathie | Einnahme von Ethambutol etc., symmetrisch beidseits, Besserung nach Absetzen möglich |
| Autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA) | Beginn im Schulalter, autosomal-dominanter Erbgang (OPA1-Mutation), langsame Progression, leichte Sehminderung |
| Kompressive Optikusneuropathie | Raumforderung in MRT/CT, meist einseitig |
| Nutritionelle Optikusneuropathie | Vitamin-B12- und Folsäuremangel, schlechter Allgemeinernährungszustand |
Bei LHON wird die Abgrenzung zur Optikusneuritis durch folgende Punkte ermöglicht: ① schmerzlos (kein Schmerz bei Augenbewegung), ② keine Fluoreszein-Leckage aus der Papille in der Fluoreszenzangiographie, ③ keine KM-Anreicherung des N. opticus im MRT, ④ unauffälliger RAPD (beidseits gleich starke Schädigung), ⑤ mögliche mütterliche Familienanamnese. Insbesondere das Fehlen einer Leckage in der Fluoreszenzangiographie ist der wichtigste differenzialdiagnostische Befund.
Es gibt keine etablierte Standardbehandlung. Die Raucherentwöhnung ist von größter Bedeutung, und auch übermäßiger Alkoholkonsum sollte vermieden werden.
Idebenon ist ein synthetisches Derivat von Coenzym Q10, das die innere Mitochondrienmembran leicht passiert und auch die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Es fördert den Elektronentransfer von Komplex I zu Komplex III der Atmungskette und unterstützt die ATP-Produktion 1).
| Behandlungsgruppe | CRR auf Augenebene | Patientenzahl |
|---|---|---|
| Natürlicher Verlauf (ohne Behandlung) | 17 % (95 %-KI 7–30 %) | 316 Augen |
| Idebenon | 31 % (95 %-KI 24–40 %) | 313 Augen |
| Lenadogen nolparvovec (Gentherapie) | 59 % (95 %-KI 54–64 %) | 348 Augen |
Es wurde ein Wirkungsgradient festgestellt: Gentherapie > Idebenon > natürlicher Verlauf.
Idebenon ist in Japan nicht zugelassen. In Europa (Raxone®) ist es für LHON-Patienten ab der Adoleszenz zugelassen, und einige Patienten importieren es für den persönlichen Gebrauch. In Japan werden derzeit Coenzym Q10 sowie Vitamin-B-Komplex- und Vitamin-C-Präparate nach Ermessen der einzelnen Einrichtungen eingesetzt. Es wird empfohlen, einen Spezialisten zu konsultieren, um sich über die zukünftige Zulassung in Japan zu informieren.
Punktmutationen der mtDNA führen zu einer Funktionsstörung der Untereinheiten des Komplexes I der Elektronentransportkette (ND1/ND4/ND6). Nicht übertragene Elektronen erzeugen reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die die Apoptose retinaler Ganglienzellen (RGC) induzieren. Die doppelte Schädigung durch verminderte ATP-Synthese und erhöhte ROS-Produktion bildet den Kern der Pathologie1).
Die meisten Träger erkranken nicht (Penetranz 2,5–17,5 %)2). Da die Krankheit erst ab einem bestimmten Alter auftritt, wird eine Beteiligung von Umweltfaktoren (Rauchen, Alkohol, Medikamente) vermutet. Nukleäre Modifikatorgene (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) könnten Penetranz und Geschlechtsunterschiede beeinflussen1).
mtDNA-Mutationen werden maternal vererbt und weisen keinen Geschlechtsunterschied auf, dennoch sind etwa 80 % der Betroffenen männlich. Es wird vermutet, dass Mutationen im PRICKLE3-Gen auf dem X-Chromosom die Funktion der ATP-Synthase (Komplex V) beeinträchtigen und dass bei Frauen das kontralaterale X-Chromosom dies kompensieren könnte1).
Die Axone kleinen Durchmessers des papillomakulären Bündels sind am anfälligsten. Grund dafür ist der lange nicht myelinisierte Abschnitt nahe der Papille, der einen hohen Energiebedarf hat. Die Optikusatrophie beginnt im papillomakulären Bündel und erstreckt sich schließlich auf den gesamten Umfang.
Bei den meisten Fällen bleiben eine verminderte Sehschärfe und ein zentrales Gesichtsfelddefizit bestehen. Die endgültige korrigierte Sehschärfe liegt oft bei etwa 0,01. Selten gibt es Fälle, in denen sich die korrigierte Sehschärfe auch nach einer Optikusatrophie auf 1,0 verbessert. Die Verbesserungsrate der Sehfunktion variiert je nach Art der Genmutation.
| Mutation | Spontane Erholungsrate | Prognose |
|---|---|---|
| mt11778 | Einige % bis 14–20 % (bei über 15-Jährigen etwa 11 %)3) | Am schlechtesten |
| mt14484 | Am höchsten (37–71 %) | Relativ gut |
| mt3460 | Mittel | Schwere Form |
In der LEROS-Studie hielt der Behandlungseffekt bis zu 24 Monate an, und die Besserung setzte sich fort7). In der walisischen Kohorte wurde nach 24 Monaten ein signifikanter Unterschied festgestellt: CRR 71 % vs. 24 % in der Gruppe mit natürlichem Verlauf (p<0,001)2). Der Höhepunkt der Sehverbesserung liegt bei etwa 27 Monaten, danach zeigt sich eine Tendenz zur Stabilisierung oder leichten Abnahme2).
Es handelt sich um ein Präparat, bei dem das Wildtyp-MT-ND4-Gen in einen AAV2-Vektor verpackt und eine mitochondriale Translokationssignalsequenz hinzugefügt wurde3). Es verwendet eine allotopische Expressionsmethode, bei der das ND4-Gen durch intravitreale Injektion in retinale Ganglienzellen eingebracht wird.
Es wird daran geforscht, die Degeneration retinaler Ganglienzellen (RGC) durch miRNA-Transfer mittels Exosomen aus Knochenmark-MSCs zu verbessern. Auch die Wiederherstellung der Mitochondrienfunktion durch iPSC-MSC-Transplantation und der interzelluläre Transfer gesunder Mitochondrien über tunnelnanotubes (TNT) werden untersucht. Alle diese Ansätze für LHON befinden sich noch im präklinischen Stadium.
Die durch DNAJC30-Mutation verursachte arLHON zeichnet sich durch ein junges Erkrankungsalter und eine hohe Visuserholungsrate aus. DNAJC30 ist ein Chaperonprotein für die Reparatur von Komplex I und gilt als spezifisches therapeutisches Ziel. Aufgrund der klinischen Überlappung mit der typischen LHON wird bei jungen Patienten eine aktive Genpanel-Testung empfohlen. Auch eine nukleäre LHON durch MCAT-Mutation wurde berichtet8).
Es wurde vermutet, dass OCT-Veränderungen (RNFL-Verdickung) vor dem Auftreten von Sehstörungen bei Trägern ein prädiktiver Marker sein könnten5). Die Validierung der Wirksamkeit präventiver Interventionen (z. B. frühe Idebenon-Gabe) ist eine zukünftige Herausforderung.
Bei Kindern wird LHON oft mit Amblyopie verwechselt. Wenn die Amblyopiebehandlung unwirksam ist, wird ein Gentest unter Berücksichtigung von LHON empfohlen9).
