लेबर वंशानुगत ऑप्टिक न्यूरोपैथी (LHON) माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (mtDNA) में बिंदु उत्परिवर्तन के कारण होने वाली मातृवंशीय तीव्र या अर्धतीव्र ऑप्टिक न्यूरोपैथी है। यह युवा पुरुषों में अधिक होती है और दोनों आँखों में गंभीर दृष्टि हानि और केंद्रीय स्कोटोमा उत्पन्न करती है। दृष्टि का पूर्वानुमान खराब है, और इसे 2015 में एक निर्दिष्ट दुर्लभ बीमारी घोषित किया गया।
तीन प्रमुख उत्परिवर्तन (mt3460, mt11778, mt14484) सभी मामलों का 95% से अधिक हिस्सा हैं2)। mt11778 (MT-ND4 जीन) सबसे आम है, जो एशिया में सभी मामलों का लगभग 90% हिस्सा है1)। प्रसार 1/31,000 से 1/68,000 है, और वाहक आवृत्ति अधिकतम 1/1,000 तक मानी जाती है2)। पैनेट्रेंस 2.5–17.5% तक कम होने के कारण, अधिकांश वाहक रोग विकसित नहीं करते हैं2)।
1871 थियोडोर लेबर : पारिवारिक ऑप्टिक शोष के रूप में पहली रिपोर्ट।
1988 वालेस एट अल. : mt11778 उत्परिवर्तन की पहचान, पहले माइटोकॉन्ड्रियल रोगजनक उत्परिवर्तन के रूप में स्थापित।
2015 : स्वास्थ्य, श्रम और कल्याण मंत्रालय द्वारा निर्दिष्ट दुर्लभ बीमारी के रूप में मान्यता।
QLHON कितनी दुर्लभ बीमारी है?
A
यह एक दुर्लभ बीमारी है जिसका प्रसार 1/31,000 से 1/68,000 तक है, और जापान में कुल रोगियों की संख्या लगभग 4,000 से 5,000 होने का अनुमान है। 2014 के राष्ट्रीय महामारी विज्ञान सर्वेक्षण में प्रति वर्ष 117 नए मामले बताए गए। यह एक निर्दिष्ट दुर्लभ बीमारी है और दुर्लभ बीमारी चिकित्सा व्यय सहायता प्रणाली के अंतर्गत आती है।
तीन प्रमुख उत्परिवर्तन LHON के कुल मामलों के 95% से अधिक में पाए जाते हैं2)। mt11778 दुनिया भर में सबसे आम है (यूरोप में लगभग 70%, एशिया में लगभग 90%)1)। 12 वर्ष या उससे कम आयु के रोगियों में स्वतः सुधार की दर उच्च होती है3)।
हाल के वर्षों में, mtDNA उत्परिवर्तन के अलावा परमाणु जीन उत्परिवर्तन के कारण LHON के मामले भी रिपोर्ट किए गए हैं1)।
PRICKLE3 (Xp11.23): ATP सिंथेज़ (कॉम्प्लेक्स V) में शामिल, पुरुष-प्रधान पैठ की व्याख्या करने वाला उम्मीदवार जीन।
YARS2 (गुणसूत्र 12): माइटोकॉन्ड्रियल टायरोसिल-टीआरएनए सिंथेटेज़। कॉम्प्लेक्स I और IV की शिथिलता में शामिल।
DNAJC30: ऑटोसोमल रिसेसिव LHON (arLHON) का कारण जीन। c.152A>G उत्परिवर्तन सबसे आम है। कॉम्प्लेक्स I मरम्मत तंत्र का चैपरोन प्रोटीन, 40% में द्विपक्षीय एक साथ शुरुआत, कम उम्र (12-14 वर्ष) और उच्च दृष्टि सुधार दर।
हृदय चालन असामान्यताएं और मल्टीपल स्क्लेरोसिस जैसे डिमाइलिनेटिंग घावों जैसी प्रणालीगत जटिलताओं वाले उपप्रकार मौजूद हैं। हार्डिंग सिंड्रोम महिलाओं में एक उपप्रकार है जिसमें LHON और मल्टीपल स्क्लेरोसिस जैसे घाव एक साथ होते हैं5)।
2014 में जापान में पहला राष्ट्रीय महामारी विज्ञान सर्वेक्षण किया गया था। वार्षिक नए मामलों की संख्या 117 (109 पुरुष, 8 महिलाएं) अनुमानित की गई, और 30 वर्ष की आयु से पहले 47% मामले होते हैं। पुरुष-महिला अनुपात 93.1% पुरुष था, जो एक महत्वपूर्ण लिंग अंतर दर्शाता है। जापान में कुल रोगियों की संख्या लगभग 4,000-5,000 अनुमानित है, और प्रसार अन्य देशों के समान या थोड़ा अधिक है।
प्रसार 1/31,000 से 1/68,000 है2), और वाहक आवृत्ति अधिकतम 1/1,000 तक मानी जाती है। दो चरम आयु ज्ञात हैं: युवा वयस्कता (10-30 वर्ष) और मध्य आयु2)। बड़े पैमाने पर अंतरराष्ट्रीय डेटाबेस में पुरुष-से-महिला अनुपात लगभग 3:1 था, और लगभग 75% रोगी पुरुष थे4)।
mtDNA उत्परिवर्तन कोशिका में उत्परिवर्ती और सामान्य mtDNA के मिश्रण (हेटरोप्लाज्मी) के रूप में मौजूद हो सकते हैं। 10-15% मामलों में हेटरोप्लाज्मी देखी जाती है, और 60-75% से कम उत्परिवर्तन भार रोग का कारण नहीं बन सकता है।
धूम्रपान एक स्थापित जोखिम कारक है, और धूम्रपान बंद करने की सलाह देना महत्वपूर्ण है। अत्यधिक शराब का सेवन और तपेदिक रोधी दवाओं (जैसे एथमब्यूटोल) का उपयोग भी शामिल है। m.11778G>A में J2 और m.14484T>C में J1 जैसे विशिष्ट हैप्लोग्रुप J उप-वंश रोग के जोखिम को प्रभावित करते हैं10)। एस्ट्रोजन LHON सेल मॉडल में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करता है और इसे महिलाओं में कम घटना दर में शामिल एक उम्मीदवार तंत्र माना जाता है11)।
दृष्टि में कमी : एक आंख में तेजी से दृष्टि हानि के साथ शुरू होता है, और कुछ हफ्तों से महीनों बाद दूसरी आंख में भी होता है। अंतिम सुधारित दृष्टि अक्सर लगभग 0.01 रहती है। गंभीर दृष्टि हानि के बावजूद, प्रकाश बोध आमतौर पर बना रहता है।
केंद्रीय स्कोटोमा : केंद्रीय दृश्य क्षेत्र दोष (केंद्रीय अंध स्थान का बढ़ना से लेकर सेंट्रो-सेकल स्कोटोमा) विशेषता है।
रंग दृष्टि असामान्यता : लाल-हरे रंग की दृष्टि असामान्यता के साथ।
दर्दरहित : ऑप्टिक न्यूरिटिस के विपरीत, आंख हिलाने पर दर्द नहीं होता।
RAPD : सामान्यतः स्पष्ट नहीं। दोनों आँखों में समान क्षति के कारण सापेक्ष दोष उत्पन्न करना कठिन।
CFF (क्रिटिकल फ्लिकर फ्रीक्वेंसी) : अधिकांश मामलों में सामान्य सीमा के भीतर या हल्की कमी।
OCT : लक्षण शुरू होने से पहले पेरिपैपिलरी RNFL मोटा होना देखा जा सकता है। वाहकों में भी देखे जाने की संभावना बताई गई है5)। तीव्र अवस्था में एडीमा जैसा दिखना दीर्घकालिक अवस्था में RNFL पतले होने में बदल जाता है5)। दोनों आँखों में एक साथ शुरुआत लगभग 25% मामलों में होती है, और क्रमिक शुरुआत लगभग 75% में, दूसरी आँख में शुरुआत का माध्यिका समय 8 सप्ताह है।
LHON plus : डिस्टोनिया, कंपन, हृदय चालन असामान्यताएं, और मल्टीपल स्केलेरोसिस जैसे डिमाइलिनेटिंग घावों जैसी न्यूरोलॉजिकल जटिलताओं वाले उपप्रकार (हार्डिंग सिंड्रोम आदि) मौजूद हैं5)।
① तीव्र से अर्धतीव्र, द्विनेत्री, दर्द रहित दृष्टि हानि और केंद्रीय स्कोटोमा। एक आंख में शुरू होने के कुछ सप्ताह से कुछ महीनों में दूसरी आंख में विकसित होना।
② तीव्र चरण: ऑप्टिक डिस्क की लालिमा और सूजन, पेरिपैपिलरी केशिकाओं का फैलाव और टेढ़ापन, रेटिनल तंत्रिका फाइबर का बढ़ना, पेरिपैपिलरी रक्तस्राव में से कम से कम एक।
③ दीर्घकालिक चरण: पैपिलोमैक्यूलर बंडल पर केंद्रित ऑप्टिक शोष।
मुख्य मानदंड 2) जांच निष्कर्ष
① विशिष्ट आधार युग्म पर माइटोकॉन्ड्रियल जीन मिसेंस उत्परिवर्तन।
② तीव्र चरण एमआरआई/सीटी: रेट्रोबुलबार ऑप्टिक तंत्रिका में कोई असामान्यता नहीं।
③ तीव्र चरण फ्लोरेसिन एंजियोग्राफी: फैली हुई टेढ़ी पेरिपैपिलरी केशिकाओं से फ्लोरेसिन रिसाव नहीं।
माइटोकॉन्ड्रियल जेनेटिक टेस्ट: mt3460, mt11778, और mt14484 बिंदु उत्परिवर्तनों (point mutations) की खोज करें (आउटसोर्स परीक्षण उपलब्ध है)। लक्षित जीन अनुक्रमण (targeted gene sequencing), अगली पीढ़ी का अनुक्रमण पैनल (NGS panel), और माइटोकॉन्ड्रियल जीन अनुक्रमण उपलब्ध हैं2)।
फ्लोरेसिन एंजियोग्राफी (FAG): ऑप्टिक डिस्क से फ्लोरेसिन रिसाव की अनुपस्थिति की पुष्टि करें। ऑप्टिक न्यूरिटिस से विभेदन के लिए आवश्यक जांच।
OCT: तीव्र चरण में RNFL मोटाई से दीर्घकालिक चरण में RNFL पतलेपन में संक्रमण का मूल्यांकन।
कक्षीय MRI/CT: तीव्र चरण में रेट्रोबुलबार ऑप्टिक तंत्रिका असामान्यता की अनुपस्थिति की पुष्टि।
दृश्य क्षेत्र परीक्षण: केंद्रीय स्कोटोमा, सीकोसेंट्रल स्कोटोमा का पता लगाना।
QLHON को ऑप्टिक न्यूरिटिस से अलग करने के मुख्य बिंदु क्या हैं?
A
LHON में, निम्नलिखित बिंदुओं द्वारा इसे ऑप्टिक न्यूरिटिस से अलग किया जाता है: ① दर्द रहित (नेत्र गति में दर्द नहीं), ② फ्लोरेसिन एंजियोग्राफी में पैपिला से फ्लोरेसिन रिसाव का अभाव, ③ MRI में ऑप्टिक तंत्रिका का कंट्रास्ट एन्हांसमेंट नहीं, ④ RAPD स्पष्ट नहीं (दोनों आँखों में समान क्षति), ⑤ मातृ पक्ष में पारिवारिक इतिहास संभव। विशेष रूप से, फ्लोरेसिन एंजियोग्राफी में ‘रिसाव का अभाव’ सबसे महत्वपूर्ण विभेदक निष्कर्ष है।
आइडेबेनोन कोएंजाइम Q10 का एक सिंथेटिक व्युत्पन्न है, जो माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली को आसानी से पार करता है और रक्त-मस्तिष्क बाधा को भी पार करता है। यह इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला में कॉम्प्लेक्स I से कॉम्प्लेक्स III तक इलेक्ट्रॉन स्थानांतरण को बढ़ावा देता है और ATP उत्पादन में सहायता करता है 1)।
RHODOS परीक्षण (संभावित डबल-ब्लाइंड RCT) 6): 85 रोगी जिनमें तीन प्रमुख उत्परिवर्तन थे (शुरुआत के 5 वर्षों के भीतर) को 6 महीने तक प्रतिदिन 900 mg आइडेबेनोन दिया गया। प्लेसीबो-नियंत्रित तुलनात्मक परीक्षण के रूप में आयोजित किया गया।
LEROS परीक्षण (गैर-यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण) 7): 24 महीने पर CRR (नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण सुधार) दर सब-एक्यूट/डायनामिक चरण की आंखों में 47.9% और क्रोनिक चरण की आंखों में 31.9% थी। चरण-विशिष्ट विश्लेषणों में, 24 महीने तक अच्छे परिणाम देखे गए।
यूरोपीय अनुमोदन: EU और इज़राइल में किशोरावस्था के बाद के रोगियों के लिए अनुमोदित (Raxone®, Chiesi) 3)। अमेरिका में अनुमोदित नहीं।
जापान में अनुमोदित नहीं: कोएंजाइम Q10 और विटामिन B, C की खुराक संस्थान के विवेक पर उपयोग की जाती है। कुछ रोगी स्वयं आइडेबेनोन का व्यक्तिगत आयात करके मौखिक रूप से लेते हैं।
वास्तविक दुनिया का डेटा (वेल्स कोहोर्ट)2): 12 रोगियों को औसत 30.2 महीनों के लिए इडेबेबोन 300 mg × 3 बार/दिन देने के परिणामस्वरूप, 27 महीनों पर अधिकतम CRR 86% की रिपोर्ट की गई, और 24 महीनों पर दृष्टि तीक्ष्णता (visual acuity) LogMAR 2.22 से सुधरकर 1.48 हो गई।
पुरानी अवस्था में भी प्रभावी होने की संभावना: एक मामले में शुरुआत के 18 साल बाद उपचार शुरू करने पर 15वें महीने में CRR प्राप्त हुई 2)।
mt11778 उत्परिवर्तन के लिए उपचार प्रभावकारिता तुलना (मेटा-विश्लेषण) 3)
इडेबेनोन जापान में अनुमोदित नहीं है। यूरोप (Raxone®) में यह किशोरावस्था के बाद LHON रोगियों के लिए अनुमोदित है, और कुछ रोगी व्यक्तिगत रूप से आयात करके इसका सेवन करते हैं। जापान में, वर्तमान में कोएंजाइम Q10 और विटामिन B समूह तथा C की खुराक का उपयोग प्रत्येक संस्थान के निर्णय पर किया जाता है। भविष्य में देश में अनुमोदन की स्थिति के बारे में किसी विशेषज्ञ से परामर्श करने की सलाह दी जाती है।
mtDNA बिंदु उत्परिवर्तन के कारण इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला कॉम्प्लेक्स I की उपइकाइयाँ (ND1/ND4/ND6) निष्क्रिय हो जाती हैं। संचारित न हुए इलेक्ट्रॉनों से प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियाँ (ROS) उत्पन्न होती हैं, जो रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाओं (RGC) में एपोप्टोसिस को प्रेरित करती हैं। ATP संश्लेषण में कमी और ROS उत्पादन में वृद्धि का दोहरा विकार रोग के मूल में है1)।
अधिकांश वाहकों में रोग विकसित नहीं होता (पैनेट्रेंस 2.5–17.5%)2)। एक निश्चित आयु तक रोग प्रकट न होने से पर्यावरणीय कारकों (धूम्रपान, शराब, दवाएँ) की भूमिका का अनुमान लगाया जाता है। परमाणु आनुवंशिक कारक (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) भी LHON के पैथोलॉजिकल अभिव्यक्ति में शामिल हो सकते हैं1)।
mtDNA उत्परिवर्तन मातृवंशीय होते हैं और इनमें लिंग भेद नहीं होता, लेकिन लगभग 75% रोगी पुरुष होते हैं4)। X गुणसूत्र पर PRICKLE3 ATP सिंथेज़ (कॉम्प्लेक्स V) के कार्य में शामिल है और LHON के लिंग अंतर को संशोधित करने वाले उम्मीदवार जीन के रूप में अध्ययन किया जा रहा है1)।
पैपिलोमैक्यूलर बंडल के छोटे व्यास के अक्षतंतु सबसे अधिक संवेदनशील होते हैं। इसका कारण पैपिला के पास लंबा अनमाइलिनेटेड भाग है, जिसमें ऊर्जा की अधिक मांग होती है। ऑप्टिक शोष पैपिलोमैक्यूलर बंडल से शुरू होता है और अंततः पूरी परिधि तक फैल जाता है।
अधिकांश मामलों में दृष्टि में कमी और केंद्रीय दृश्य क्षेत्र दोष बना रहता है। अंतिम सुधारित दृष्टि अक्सर लगभग 0.01 होती है। दुर्लभ होते हुए भी, ऑप्टिक तंत्रिका शोष के बाद भी सुधारित दृष्टि 1.0 तक सुधरने के उदाहरण हैं। दृश्य कार्य में सुधार की दर आनुवंशिक उत्परिवर्तन प्रकार के अनुसार भिन्न होती है।
LEROS परीक्षण में, उपचार प्रभाव 24 महीने तक बना रहा और सुधार जारी रहा7)। वेल्स कोहोर्ट में, 24 महीने में CRR 71% बनाम प्राकृतिक पाठ्यक्रम समूह में 24% (p<0.001) का महत्वपूर्ण अंतर देखा गया2)। दृष्टि सुधार का शिखर लगभग 27 महीने पर होता है, उसके बाद स्थिर या थोड़ी गिरावट की प्रवृत्ति होती है2)।
यह एक AAV2 वेक्टर पर वाइल्ड-टाइप MT-ND4 जीन को ले जाने वाला और माइटोकॉन्ड्रियल स्थानांतरण सिग्नल अनुक्रम जोड़कर तैयार किया गया फॉर्मूलेशन है3)। यह इंट्राविट्रियल इंजेक्शन द्वारा रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाओं में ND4 जीन पहुँचाने के लिए एलोटोपिक अभिव्यक्ति विधि का उपयोग करता है।
नैदानिक परीक्षण : REVEAL (चरण I/II), RESCUE, REVERSE, REFLECT (चरण III), और RESTORE (दीर्घकालिक अनुवर्ती) आयोजित किए गए थे3)।
विपरीत आँख प्रभाव : एक आँख में इंजेक्शन से दोनों आँखों में दृष्टि सुधार देखा गया, जिसे ‘विपरीत आँख प्रभाव’ कहा जाता है और यह पुनरुत्पादनीय रूप से देखा गया3)।
मेटा-विश्लेषण में CRR : 59% (प्राकृतिक पाठ्यक्रम 17% और आइडेबेनोन 31% से काफी अधिक)3)।
वर्तमान स्थिति : गैर-अनुमोदित है, और यूरोप में विपणन प्राधिकरण आवेदन अप्रैल 2023 में वापस ले लिया गया था12)।
अस्थि मज्जा से प्राप्त MSC एक्सोसोम द्वारा miRNA स्थानांतरण के माध्यम से RGC अध:पतन की बहाली के लिए अनुसंधान चल रहा है। iPSC-MSC प्रत्यारोपण द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल कार्य की बहाली और टनल नैनोट्यूब (TNT) के माध्यम से स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रिया के अंतरकोशिकीय स्थानांतरण पर भी विचार किया जा रहा है। LHON के लिए ये सभी नैदानिक अनुप्रयोग प्रीक्लिनिकल चरण में हैं।
ऑटोसोमल रिसेसिव LHON (arLHON) के लिए नया दृष्टिकोण1)
DNAJC30 उत्परिवर्तन के कारण होने वाली arLHON में कम उम्र में शुरुआत और उच्च दृष्टि सुधार दर की विशेषता है। DNAJC30 कॉम्प्लेक्स I की मरम्मत करने वाला एक चैपरोन प्रोटीन है और इसे एक विशिष्ट चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में देखा जाता है। सामान्य LHON के साथ नैदानिक ओवरलैप के कारण, कम उम्र में शुरुआत वाले मामलों में सक्रिय जीन पैनल परीक्षण की सिफारिश की जाती है। MCAT उत्परिवर्तन के कारण परमाणु जीन-संबंधी LHON की भी सूचना मिली है8)।
वाहकों में भी दृष्टि हानि से पहले OCT पर क्षणिक और खंडीय RNFL मोटा होना देखा जा सकता है5)। इस निष्कर्ष का रोग की भविष्यवाणी करने का प्रदर्शन और निवारक हस्तक्षेपों (जैसे प्रारंभिक आइडेबेनोन प्रशासन) की प्रभावशीलता का सत्यापन भविष्य की चुनौतियाँ हैं।
बच्चों में, इसे अक्सर एम्ब्लियोपिया समझ लिया जाता है। यदि एम्ब्लियोपिया उपचार अप्रभावी है, तो LHON को ध्यान में रखते हुए आनुवंशिक परीक्षण की सिफारिश की जाती है9)।
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