Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) — это острая или подострая оптическая нейропатия, вызванная точковыми мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК) и наследуемая по материнской линии. Она чаще встречается у молодых мужчин и вызывает двустороннее тяжелое снижение зрения с центральной скотомой. Прогноз для зрения плохой, и в 2015 году она была признана редким заболеванием.
Три основные мутации (mt3460, mt11778, mt14484) составляют около 95% всех случаев. mt11778 (ген MT-ND4) является наиболее частой, составляя около 90% случаев в Азии 1). Распространенность составляет от 1/31 000 до 1/68 000, а частота носительства оценивается до 1/1 000 2). Пенетрантность низкая (2,5–17,5%), поэтому большинство носителей не заболевают 2).
Это редкое заболевание с распространенностью от 1/31 000 до 1/68 000, общее число пациентов в Японии оценивается примерно в 4000–5000 человек. Национальное эпидемиологическое исследование 2014 года сообщило о 117 новых случаях в год. Оно отнесено к редким заболеваниям и подлежит системе субсидирования медицинских расходов на редкие болезни.
| Место мутации | Ген | Комплекс | Частота в Японии | Частота спонтанного восстановления | Степень тяжести |
|---|---|---|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | Комплекс I | Наиболее частый | Несколько % (около 11% у лиц старше 15 лет)3) | Тяжелая |
| m.14484T>C | MT-ND6 | Комплекс I | 2-й | Наивысшая (37-71%) | Относительно легкое |
| m.3460G>A | MT-ND1 | Комплекс I | 3-й | Промежуточная | Тяжелое |
Три основные мутации составляют около 95% случаев в стране. mt11778 является наиболее распространенной в мире (около 70% в Европе, около 90% в Азии)1). У пациентов с началом заболевания в возрасте до 12 лет частота спонтанного выздоровления высока3).
В последние годы также сообщается о случаях LHON, вызванных мутациями ядерных генов, отличных от мутаций мтДНК1).
| Категория | Условие |
|---|---|
| Определенный случай (definite) | Выполняет все главные критерии ①+② или ①+③ |
| Вероятный случай (probable) | Выполняет главный критерий ① или ③ + результаты обследования ①+② |
| Возможный случай (possible) | Выполняет главный критерий ① или ③ + результаты обследования ②+③ + очевидное наследование по материнской линии |
| Носитель (carrier) | Родственник по материнской линии определенного, вероятного или возможного случая, являющийся носителем мутации без симптомов нарушения зрения |
Существуют подтипы с системными осложнениями, такими как нарушения проводимости сердца и демиелинизирующие поражения, подобные рассеянному склерозу. Синдром Хардинга — это частый подтип у женщин, сочетающий LHON и поражения, подобные рассеянному склерозу2).
В 2014 году в Японии было проведено первое национальное эпидемиологическое исследование. Ежегодное число новых случаев составило 117 (109 мужчин, 8 женщин), причем 47% случаев возникают в возрасте до 30 лет. Соотношение мужчин и женщин составило 93,1% мужчин, что указывает на значительное различие. Общее число пациентов в Японии оценивается примерно в 4000–5000 человек, а распространенность сопоставима или несколько выше, чем в других странах.
Распространенность составляет от 1/31 000 до 1/68 0002), а частота носительства может достигать 1/1000. Известны два пика заболеваемости: молодой взрослый возраст (10–30 лет) и средний возраст2). Более 80% пациентов — мужчины4).
Мутации мтДНК могут существовать в виде гетероплазмии (смесь мутантной и нормальной мтДНК в клетке). Гетероплазмия наблюдается в 10–15% случаев, и нагрузка мутацией менее 60–75% может не приводить к заболеванию.
Курение является установленным фактором риска, и важно рекомендовать отказ от курения. Чрезмерное употребление алкоголя и прием противотуберкулезных препаратов (например, этамбутола) также упоминаются. Гаплогруппа J (гаплогруппа мтДНК) повышает пенетрантность1). Считается, что эстроген оказывает нейропротективное действие и способствует низкой заболеваемости у женщин2).
Признаки острой стадии
Покраснение и отёк диска зрительного нерва : равномерное покраснение и отёк.
Телеангиэктазии и извитость перипапиллярных капилляров : могут распространяться на височную часть сетчатки.
Утолщение слоя нервных волокон сетчатки : наблюдается вокруг диска.
Перипапиллярные кровоизлияния : наблюдаются редко.
Признаки хронической стадии
Атрофия зрительного нерва : преимущественно атрофия папилломакулярного пучка.
Истончение RNFL : постепенный переход от отёчного утолщения острой стадии.
Конечная картина : бледный диск зрительного нерва. Атрофия папилломакулярного пучка возникает первой и в конечном итоге становится циркулярной.
| Стадия | Признаки |
|---|---|
| Бессимптомная стадия (носитель) | Утолщение височного pRNFL на ОКТ. На глазном дне могут наблюдаться минимальный псевдоотек диска зрительного нерва и телеангиэктазии. |
| Подострая стадия (до 6 месяцев) | Покраснение и отек диска зрительного нерва (псевдоотек), перипапиллярные телеангиэктазии и извитость, отсутствие просачивания флуоресцеина при ФАГ, центральная скотома. |
| Динамическая стадия (6–12 месяцев) | Регресс отека pRNFL, продолжающееся ухудшение остроты зрения и полей зрения. |
| Хроническая стадия (после 12 месяцев) | Установленная атрофия зрительного нерва (побледнение диска), истончение pRNFL, снижение остроты зрения и фиксированный центральный дефект поля зрения. |
Основной критерий 1) Главные признаки
Основной критерий 2) Результаты обследований
| Заболевание | Ключевые моменты дифференциальной диагностики |
|---|---|
| Неврит зрительного нерва | RAPD четко положительный, боль при движении глаз, контрастирование зрительного нерва на МРТ, флуоресцентное просачивание на ФАГ |
| Токсическая оптическая нейропатия | Прием этамбутола и др., симметричное двустороннее поражение, возможное улучшение после отмены препарата |
| Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва (ADOA) | Начало в школьном возрасте, аутосомно-доминантное наследование (мутация OPA1), медленное прогрессирование, легкое снижение зрения |
| Компрессионная оптическая нейропатия | Объемное образование на МРТ/КТ, чаще одностороннее |
| Алиментарная оптическая нейропатия | Дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты, плохое общее питание |
При LHON дифференциация от неврита зрительного нерва проводится по следующим пунктам: ① безболезненность (отсутствие боли при движении глаз), ② отсутствие флуоресцентного просачивания из диска зрительного нерва на флуоресцентной ангиографии, ③ отсутствие контрастирования зрительного нерва на МРТ, ④ невыраженный RAPD (двустороннее одинаковое поражение), ⑤ возможен семейный анамнез по материнской линии. Особенно отсутствие просачивания на флуоресцентной ангиографии является наиболее важным дифференциально-диагностическим признаком.
Установленного стандартного лечения не существует. Отказ от курения имеет первостепенное значение, также рекомендуется избегать чрезмерного употребления алкоголя.
Идебенон является синтетическим производным коэнзима Q10, легко проникает через внутреннюю мембрану митохондрий и также преодолевает гематоэнцефалический барьер. Он способствует переносу электронов от комплекса I к комплексу III дыхательной цепи и помогает выработке АТФ 1).
| Группа лечения | CRR на уровне глаза | Количество пациентов |
|---|---|---|
| Естественное течение (без лечения) | 17% (95% ДИ 7–30%) | 316 глаз |
| Идебенон | 31% (95% ДИ 24–40%) | 313 глаз |
| Ленадоген нолпарвовек (генная терапия) | 59% (95% ДИ 54–64%) | 348 глаз |
Был выявлен градиент эффективности: генная терапия > идебенон > естественное течение.
Идебенон не одобрен в Японии. В Европе (Raxone®) он одобрен для пациентов с LHON начиная с подросткового возраста, и некоторые пациенты импортируют его для личного использования. В Японии в настоящее время по решению каждого учреждения используются коэнзим Q10 и добавки витаминов группы B и C. Рекомендуется проконсультироваться со специалистом относительно будущего одобрения в стране.
Точечные мутации мтДНК вызывают дисфункцию субъединиц комплекса I электрон-транспортной цепи (ND1/ND4/ND6). Непереданные электроны генерируют активные формы кислорода (АФК), что индуцирует апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (RGC). Двойное повреждение — снижение синтеза АТФ и увеличение продукции АФК — составляет основу патологии1).
Большинство носителей не заболевают (пенетрантность 2,5–17,5%)2). Поскольку заболевание не проявляется до определенного возраста, предполагается участие факторов окружающей среды (курение, алкоголь, лекарства). Ядерные гены-модификаторы (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) могут влиять на пенетрантность и половые различия1).
Мутации мтДНК наследуются по материнской линии и не имеют половых различий, однако около 80% заболевших — мужчины. Предполагается, что мутации гена PRICKLE3 на X-хромосоме влияют на функцию АТФ-синтазы (комплекс V), и у женщин противоположная X-хромосома может это компенсировать1).
Аксоны малого диаметра папилломакулярного пучка наиболее уязвимы. Причина — длинный немиелинизированный участок вблизи диска зрительного нерва, требующий высокой энергетической потребности. Атрофия зрительного нерва начинается в папилломакулярном пучке и в конечном итоге распространяется на всю окружность.
У большинства пациентов сохраняются снижение остроты зрения и центральная скотома. Конечная корригированная острота зрения часто составляет около 0,01. Хотя это редко, но в некоторых случаях острота зрения улучшается до 1,0 даже после атрофии зрительного нерва. Степень улучшения зрительных функций варьирует в зависимости от типа генной мутации.
| Мутация | Частота спонтанного восстановления | Прогноз |
|---|---|---|
| mt11778 | Несколько % до 14–20 % (около 11 % у лиц старше 15 лет)3) | Наихудший |
| mt14484 | Наивысшая (37–71 %) | Относительно благоприятный |
| mt3460 | Средняя | Тяжелая форма |
В исследовании LEROS терапевтический эффект сохранялся до 24 месяцев, улучшение продолжалось7). В валлийской когорте через 24 месяца наблюдалась значительная разница: CRR 71% против 24% в группе естественного течения (p<0,001)2). Пик улучшения зрения приходится примерно на 27 месяцев, после чего наблюдается тенденция к стабилизации или небольшому снижению2).
Это препарат, в котором ген MT-ND4 дикого типа упакован в вектор AAV2 с добавлением сигнала митохондриальной транслокации3). Он использует метод аллотопической экспрессии, при котором ген ND4 вводится в ганглиозные клетки сетчатки путем интравитреальной инъекции.
Проводятся исследования по восстановлению дегенерации ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) путем переноса miRNA с помощью экзосом МСК костного мозга. Также рассматриваются восстановление функции митохондрий с помощью трансплантации iPSC-МСК и межклеточный перенос здоровых митохондрий через туннельные нанотрубки (TNT). Все эти подходы для LHON находятся на доклинической стадии.
arLHON, вызванная мутацией DNAJC30, характеризуется ранним возрастом начала и высокой частотой восстановления зрения. DNAJC30 является шаперонным белком репарации комплекса I и рассматривается как специфическая терапевтическая мишень. Из-за клинического сходства с обычной LHON рекомендуется активное генетическое панельное тестирование у пациентов с ранним началом. Также сообщалось о ядерной LHON, вызванной мутацией MCAT8).
Было высказано предположение, что изменения ОКТ (утолщение слоя нервных волокон сетчатки) до появления зрительных симптомов у носителей могут быть предиктивным маркером5). Проверка эффективности профилактических вмешательств (например, раннее введение идебенона) является будущей задачей.
У детей LHON часто ошибочно принимают за амблиопию. Если лечение амблиопии неэффективно, рекомендуется генетическое тестирование с учетом LHON9).
