Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва (ADOA) — это наследственная оптическая нейропатия, характеризующаяся двусторонней прогрессирующей атрофией зрительного нерва. Номер OMIM: 165500. Это самая распространенная наследственная оптическая нейропатия с предполагаемой распространенностью от 1:12 000 до 1:50 0002).
Наследственные оптические нейропатии делятся на две основные категории: ADOA, вызванная мутациями ядерных генов и менделевским наследованием, и наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), вызванная мутациями митохондриальной ДНК и материнским наследованием. Аутосомно-рецессивная атрофия зрительного нерва включает синдром Вольфрама. ADOA и LHON имеют общий патогенез — дегенерацию ганглиозных клеток сетчатки (RGC) вследствие митохондриальной дисфункции, но различаются по клинической картине и генетическим причинам6).
Распространенность оценивается от 1:12 000 до 1:50 000, что делает ее самой частой наследственной оптической нейропатией2). В Великобритании общая распространенность всех наследственных оптических нейропатий составляет около 1:25 0006).
Типичное начало приходится на первое-второе десятилетие жизни. Из-за медленного прогрессирования многие пациенты не могут точно определить время начала.
Да. В отчете Tachibana и соавт. (2025) была идентифицирована новая мутация OPA1 у пациента, сохранявшего максимальную корригированную остроту зрения 0,8/0,6 в возрасте 56 лет2). Пенетрантность варьирует от 43 до 100%, и у бессимптомных носителей аномалии могут быть обнаружены только с помощью ОКТ.
Три основных признака: диск зрительного нерва, цветовое зрение и поле зрения.
ADOA может иметь фенотип DOA plus (DOA plus) с системными нарушениями помимо атрофии зрительного нерва. У 20–30% пациентов наблюдаются сопутствующие нарушения слуха, периферическая нейропатия, миопатия, атаксия, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO) и др. 3).
Типичная форма (DOA)
Симптомы: Двустороннее медленно прогрессирующее снижение зрения.
Изменения диска зрительного нерва: Височная клиновидная бледность является ключевым признаком.
Системные симптомы: Только атрофия зрительного нерва.
Острота зрения: Более 80% пациентов сохраняют остроту зрения ≥ 0,1.
DOA plus
Частота: Встречается у 20–30% пациентов 3).
Осложнения: Нарушения слуха, периферическая нейропатия, миопатия, атаксия, CPEO и др.
Тяжелая форма: Биаллельные мутации OPA1 приводят к синдрому Бера (раннее начало, тяжелое нарушение зрения, атаксия, судороги) 3).
Более 60% случаев ADOA вызваны мутациями гена OPA1 6). OPA1 расположен на хромосоме 3q28-q29, идентифицировано более 500 патогенных мутаций 6). В Японии мутация c.2708_2711 delTTAG известна как частая мутация.
В OPA1-отрицательных случаях необходимо искать другие генетические мутации. Основные гены-причины перечислены ниже.
| Ген | Связанное заболевание | Примечания |
|---|---|---|
| OPA1 | ADOA (типичная форма, DOA плюс) | Более 60% от общего числа6) |
| AFG3L2 | Атрофия зрительного нерва 12 типа (OAT12), SCA28 | Около 3% наследственных оптических нейропатий1) |
| OPA3 | Доминантная атрофия зрительного нерва + катаракта/глухота (синдром Костеффа) | OMIM #258501 |
| WFS1 | Синдром Вольфрама-подобный | OMIM #222370, #614296 |
| DNM1L | Атрофия зрительного нерва 5 типа (OPA5) | Регуляция деления митохондрий |
Brodsky и соавт. (2023) идентифицировали атрофию зрительного нерва 12 типа, вызванную мутацией c.1064C>T (p.Thr355Met) гена AFG3L2, у отца и дочери восточноафриканского (сомалийского) происхождения1). В когортном исследовании 2186 случаев AFG3L2 входил в топ-10 генов наследственной оптической нейропатии, составляя 14 из 451 случая (3%).
Да. Идентифицировано несколько генов, включая AFG3L2, OPA3, WFS1, DNM1L (OPA5). В частности, AFG3L2 составляет около 3% наследственных оптических нейропатий1), и при отрицательном результате по OPA1 важно провести исчерпывающий поиск с помощью экзомного/геномного секвенирования.
При выявленном в школьном возрасте двустороннем нарушении развития зрения неясной причины следует заподозрить данное заболевание. Семейный анамнез подобных симптомов является важной подсказкой, но из-за неполной пенетрантности семейный анамнез может отсутствовать.
В случае 56-летнего мужчины, описанном Tachibana и соавт. (2025), белое поле зрения HFA 24-2 было нормальным, но сине-желтое поле зрения выявило снижение чувствительности2). ОКТ показала истончение височного RNFL, а КЧСМ была снижена до 30/31 Гц (норма >39 Гц).
| Заболевание | Тип начала | Тип наследования | Дифференциальные признаки |
|---|---|---|---|
| LHON | Острое-подострое | Материнское | Преимущественно у молодых мужчин, тяжелое |
| ADOA | Медленное и скрытое | Аутосомно-доминантный | Детский возраст, двустороннее симметричное |
| Глаукома | Медленное | Многофакторный | Повышение внутриглазного давления, расширение экскавации диска зрительного нерва |
| Компрессионная оптическая нейропатия | Медленное до подострого | Ненаследственный | Поражение хиазмы на МРТ |
Другие дифференциальные диагнозы: токсическая оптическая нейропатия (этамбутол и др.), алиментарная оптическая нейропатия, скрытая макулярная дистрофия, колбочковая дистрофия, функциональная амблиопия, психогенное зрительное расстройство.
Установленного эффективного лечения не существует. Основу лечения составляют помощь при слабовидении и консультирование пациентов.
Для снижения окислительного стресса были предложены следующие средства, но ни одно из них не является стандартной терапией.
Важно объяснить аутосомно-доминантный тип наследования и предоставить информацию о риске тяжелого течения (синдром Бера) при биаллельной мутации 3).
Снижение остроты зрения обычно прогрессирует медленно и протекает более мягко по сравнению с LHON. Более 80% пациентов сохраняют корригированную остроту зрения 0,1 и выше, но в некоторых случаях она может снижаться ниже 0,1. Из-за медленного начала заболевание может долго оставаться незамеченным или обнаруживаться случайно при профилактических осмотрах. Поскольку эффективного лечения не существует, важное значение имеют регулярное наблюдение и слабовидение для долгосрочного ведения.
В настоящее время не существует установленного эффективного лечения. Основой терапии является помощь при слабовидении (лоу-вижн кэр). Идебенон продемонстрировал потенциал для стабилизации или улучшения зрения в некоторых исследованиях4)5), но не утвержден в качестве стандартного лечения. Об экспериментальных подходах см. раздел «Последние исследования и перспективы».
OPA1 — это GTPаза, родственная динаміну, расположенная во внутренней мембране митохондрий. Она синтезируется в ядре, транспортируется в митохондрии и выполняет следующие функции6).
Основным патологическим механизмом является гаплонедостаточность. Большинство мутаций OPA1 приводят к преждевременной терминации трансляции, что снижает количество белка OPA16).
Снижение белка OPA1 → усиление фрагментации митохондрий и ускорение их рециклинга3) → нарушение метаболизма митохондрий и окислительного фосфорилирования → повышение уровня активных форм кислорода (АФК) → апоптоз ГКС.
В основном дегенерируют ГКС папилломакулярного пучка, что проявляется височной атрофией зрительного нерва.
AFG3L2 кодирует субъединицу митохондриальной матриксной AAA-металлопротеазы (m-AAA)1). Она образует комплекс с SPG7 (параплегином) и осуществляет процессинг, созревание и контроль качества митохондриальных белков АТФ-зависимым образом. Мутации вызывают дегенерацию ГКС, аналогичную OPA11).
Терапия ASO
Мишень : Экзон, индуцирующий NMD (нонсенс-опосредованный распад) пре-мРНК OPA1.
Механизм : Ингибирование включения экзона, индуцирующего NMD, мутационно-независимый подход для усиления трансляции дикого типа OPA16).
Текущее состояние : Подтверждено увеличение продукции белка OPA1 и улучшение митохондриальной биоэнергетики в трёх клеточных линиях пациентов с ADOA6). Требуются регулярные интравитреальные инъекции, с рисками эндофтальмита и хронического увеита в качестве проблемы.
Генная терапия
Модель мыши : Генная терапия OPA1 предотвращает потерю RGC на мышиной модели DOA7).
Оптимизация изоформ : Оптимизированные изоформы OPA1 1 и 7 показывают терапевтический эффект на модели митохондриальной дисфункции8).
Текущее состояние : Доклиническая стадия.
Редактирование генов
CRISPR-Cas9 : Коррекция мутации OPA1 c.1334G>A: p.R445H в iPSC восстанавливает митохондриальный гомеостаз9).
Транс-сплайсинг : Подход к коррекции патогенных мутаций на уровне мРНК также исследуется6).
Стволовые клетки: Регенерация зрительного нерва с помощью RGC, полученных из iPSC, изучается на доклиническом этапе6).
Повторный анализ данных экзомного секвенирования также является важным диагностическим достижением. С расширением генетических знаний из ранее отрицательных данных могут быть получены новые диагнозы1).
