Die autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA) ist eine erbliche Optikusneuropathie, die durch eine beidseitige progressive Optikusatrophie gekennzeichnet ist. Die OMIM-Nummer ist 165500. Es ist die häufigste erbliche Optikusneuropathie mit einer geschätzten Prävalenz von 1:12.000 bis 1:50.0002).
Erbliche Optikusneuropathien werden grob in zwei Kategorien eingeteilt: ADOA, verursacht durch Kern-Genmutationen und mendelschen Erbgang, und die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON), verursacht durch mitochondriale DNA-Mutationen und mütterliche Vererbung. Die autosomal-rezessive Optikusatrophie umfasst das Wolfram-Syndrom. ADOA und LHON teilen eine gemeinsame Pathologie der Degeneration retinaler Ganglienzellen (RGC) aufgrund mitochondrialer Dysfunktion, unterscheiden sich jedoch im klinischen Bild und den genetischen Ursachen6).
Die Prävalenz wird auf 1:12.000 bis 1:50.000 geschätzt, was sie zur häufigsten erblichen Optikusneuropathie macht2). Im Vereinigten Königreich wird die Gesamtprävalenz aller erblichen Optikusneuropathien mit etwa 1:25.000 angegeben6).
Der typische Beginn liegt im ersten bis zweiten Lebensjahrzehnt. Aufgrund des langsamen Fortschreitens können viele Patienten den genauen Zeitpunkt des Beginns nicht bestimmen.
Ja. In einem Bericht von Tachibana et al. (2025) wurde bei einem Fall, der im Alter von 56 Jahren eine beste korrigierte Sehschärfe von 0,8/0,6 aufwies, eine neue Mutation im OPA1-Gen identifiziert2). Die Penetranz variiert zwischen 43 und 100 %, und bei asymptomatischen Trägern können allein mittels OCT Auffälligkeiten festgestellt werden.
Die drei Hauptbefunde sind Sehnervenkopf, Farbsehen und Gesichtsfeld.
ADOA kann einen DOA-plus-Phänotyp (DOA plus) mit systemischen Anomalien zusätzlich zur Optikusatrophie aufweisen. 20–30 % der Patienten haben begleitende Hörverlust, periphere Neuropathie, Myopathie, Ataxie, chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) usw. 3).
Typische Form (DOA)
Symptome: Beidseitige langsam fortschreitende Sehverschlechterung.
Papillenbefund: Temporale keilförmige Blässe als zentraler Befund.
Systemische Symptome: Nur Optikusatrophie.
Sehschärfe: Über 80 % behalten eine Sehschärfe von ≥ 0,1.
DOA plus
Häufigkeit: Tritt bei 20–30 % der Patienten auf 3).
Komplikationen: Hörverlust, periphere Neuropathie, Myopathie, Ataxie, CPEO usw.
Schwere Form: Biallelische OPA1-Mutationen führen zum Behr-Syndrom (früher Beginn, schwere Sehbehinderung, Ataxie, Krampfanfälle) 3).
Über 60 % der ADOA-Fälle werden durch Mutationen im OPA1-Gen verursacht 6). OPA1 liegt auf Chromosom 3q28-q29, und es wurden über 500 pathogene Mutationen identifiziert 6). In Japan ist c.2708_2711 delTTAG als häufige Mutation bekannt.
Bei OPA1-negativen Fällen müssen andere Genmutationen gesucht werden. Die wichtigsten ursächlichen Gene sind unten aufgeführt.
| Gen | Assoziierte Erkrankung | Anmerkungen |
|---|---|---|
| OPA1 | ADOA (typische Form, DOA plus) | Über 60 % der Gesamtzahl6) |
| AFG3L2 | Optikusatrophie Typ 12 (OAT12), SCA28 | Etwa 3 % der hereditären Optikusneuropathien1) |
| OPA3 | Dominante Optikusatrophie mit Katarakt und Schwerhörigkeit (Costeff-Syndrom) | OMIM #258501 |
| WFS1 | Wolfram-Syndrom-ähnlich | OMIM #222370, #614296 |
| DNM1L | Optikusatrophie Typ 5 (OPA5) | Regulation der mitochondrialen Teilung |
Brodsky et al. (2023) identifizierten eine Optikusatrophie Typ 12 aufgrund einer AFG3L2-Genmutation c.1064C>T (p.Thr355Met) bei einem Vater und seiner Tochter ostafrikanischer (somalischer) Abstammung1). In einer Kohortenstudie mit 2186 Fällen gehörte AFG3L2 zu den Top-10-Genen für hereditäre Optikusneuropathie und machte 14 von 451 Fällen (3 %) aus.
Ja. Mehrere Gene wurden identifiziert, darunter AFG3L2, OPA3, WFS1, DNM1L (OPA5). Insbesondere AFG3L2 macht etwa 3 % der hereditären Optikusneuropathien aus1), und bei negativem OPA1 ist eine umfassende Suche mittels Exom-/Genomsequenzierung wichtig.
Bei einer im Schulalter entdeckten beidseitigen Sehentwicklungsstörung unklarer Ursache sollte an diese Erkrankung gedacht werden. Eine Familienanamnese mit ähnlichen Symptomen ist ein wichtiger Hinweis, kann aber aufgrund unvollständiger Penetranz fehlen.
Im Fall eines 56-jährigen Mannes von Tachibana et al. (2025) war das HFA 24-2 weiße Gesichtsfeld normal, aber das Blau-Gelb-Gesichtsfeld zeigte eine Empfindlichkeitsminderung2). Das OCT zeigte eine temporale RNFL-Ausdünnung, und die CFF war auf 30/31 Hz (normal >39 Hz) reduziert.
| Erkrankung | Beginn | Vererbungsmuster | Abgrenzungsmerkmale |
|---|---|---|---|
| LHON | Akut bis subakut | Maternal | Bevorzugt junge Männer, schwerwiegend |
| ADOA | Langsam und schleichend | Autosomal-dominant | Kindesalter, beidseits symmetrisch |
| Glaukom | Langsam | Multifaktoriell | Erhöhter Augeninnendruck, vergrößerte Papillenexkavation |
| Kompressive Optikusneuropathie | Langsam bis subakut | Nicht erblich | Chiasma-Läsion im MRT |
Weitere Differentialdiagnosen: toxische Optikusneuropathie (Ethambutol etc.), nutritive Optikusneuropathie, okkulte Makuladystrophie, Zapfendystrophie, funktionelle Amblyopie, psychogene Sehstörung.
Es gibt keine etablierte wirksame Behandlung. Sehbehindertenversorgung und Patientenberatung bilden die Hauptpfeiler der Behandlung.
Zur Reduzierung von oxidativem Stress wurden folgende Mittel vorgeschlagen, aber keines ist als Standardtherapie etabliert.
Die Aufklärung über den autosomal-dominanten Erbgang und die Information über das Risiko einer schweren Verlaufsform (Behr-Syndrom) bei biallelischer Mutation ist wichtig 3).
Die Sehverschlechterung verläuft in der Regel langsam fortschreitend und milder als bei LHON. Über 80 % der Patienten behalten eine korrigierte Sehschärfe von 0,1 oder besser, aber es gibt auch Fälle mit einem Abfall unter 0,1. Aufgrund des schleichenden Beginns wird die Erkrankung oft spät bemerkt oder zufällig bei Vorsorgeuntersuchungen entdeckt. Da es keine etablierte Therapie gibt, sind regelmäßige Überwachung und Low-Vision-Versorgung für die Langzeitbehandlung wichtig.
Derzeit gibt es keine etablierte wirksame Behandlung. Die Sehbehindertenversorgung (Low-Vision-Care) steht im Vordergrund. Idebenon hat in einigen Studien Potenzial zur Stabilisierung oder Verbesserung der Sehkraft gezeigt4)5), ist aber nicht als Standardtherapie etabliert. Für experimentelle Therapieansätze siehe den Abschnitt „Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven“.
OPA1 ist eine Dynamin-verwandte GTPase in der inneren Mitochondrienmembran. Es wird im Zellkern synthetisiert, zu den Mitochondrien transportiert und erfüllt folgende Funktionen6).
Der wichtigste pathologische Mechanismus ist die Haploinsuffizienz. Die meisten OPA1-Mutationen führen zu einem vorzeitigen Translationsabbruch, wodurch die Menge des OPA1-Proteins reduziert wird6).
Abnahme des OPA1-Proteins → verstärkte mitochondriale Fragmentierung und erhöhtes Recycling3) → mitochondriale Stoffwechselstörung und Beeinträchtigung der oxidativen Phosphorylierung → Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) → Apoptose der RGC.
Hauptsächlich degenerieren die RGC des papillomakulären Bündels, was sich als temporale Optikusatrophie äußert.
AFG3L2 kodiert eine Untereinheit der mitochondrialen Matrix-AAA-Metalloprotease (m-AAA)1). Es bildet einen Komplex mit SPG7 (Paraplegin) und führt die Prozessierung, Reifung und Qualitätskontrolle mitochondrialer Proteine ATP-abhängig durch. Mutationen verursachen ähnlich wie bei OPA1 eine RGC-Degeneration1).
ASO-Therapie
Ziel : Exon, das den NMD (Nonsense-vermittelter Abbau) der OPA1-Prä-mRNA induziert.
Mechanismus : Hemmung des Einbaus des NMD-induzierenden Exons, mutationsunabhängiger Ansatz zur Steigerung der Wildtyp-OPA1-Translation6).
Aktueller Stand : Erhöhte OPA1-Proteinproduktion und verbesserte mitochondriale Bioenergetik in drei ADOA-Patientenzelllinien bestätigt6). Erfordert regelmäßige intravitreale Injektionen, mit Risiken wie Endophthalmitis und chronischer Uveitis als Herausforderung.
Gentherapie
Mausmodell : OPA1-Gentherapie verhindert RGC-Verlust im DOA-Mausmodell7).
Isoform-Optimierung : Optimierte OPA1-Isoformen 1 und 7 zeigen therapeutische Wirkung in einem mitochondrialen Dysfunktionsmodell8).
Aktueller Stand : Präklinische Phase.
Gen-Editierung
CRISPR-Cas9 : Korrektur der OPA1-Mutation c.1334G>A: p.R445H in iPSC stellt die mitochondriale Homöostase wieder her9).
Trans-Spleißen : Ein Ansatz zur Korrektur pathogener Mutationen auf mRNA-Ebene wird ebenfalls erforscht6).
Stammzellen: Die Regeneration des Sehnervs durch iPSC-abgeleitete RGC wird in präklinischen Studien untersucht6).
Die iterative Neuauswertung der Exomsequenzierung ist ebenfalls ein wichtiger diagnostischer Fortschritt. Mit der Erweiterung des genetischen Wissens können aus zuvor negativen Daten neue Diagnosen gewonnen werden1).
