آتروفی بینایی اتوزومال غالب (ADOA)

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه بیماری

• ADOA شایع‌ترین نوروپاتی بینایی ارثی است و شیوع آن ۱:۱۲٬۰۰۰ تا ۱:۵۰٬۰۰۰ تخمین زده می‌شود.
• بیش از 60% موارد ناشی از جهش در ژن OPA1 (کروموزوم 3q28-q29) است و بیش از 500 جهش بیماری‌زا شناسایی شده است.
• معمولاً در کودکی تا دهه 20 زندگی شروع می‌شود، اما به دلیل پیشرفت آهسته، تشخیص آن دیر صورت می‌گیرد.
• یافته‌های معمول شامل رنگ‌پریدگی گوه‌ای شکل دیسک بینایی در سمت گیجگاهی و کاهش حساسیت در آزمایش میدان بینایی آبی-زرد است.
• هیچ درمان مؤثر ثابت شده‌ای وجود ندارد و مراقبت‌های کم‌بینایی و مشاوره ژنتیک اساس درمان را تشکیل می‌دهند.
• نفوذ ژن بین 43 تا 100 درصد در خانواده‌ها متغیر است و برخی بیماران تا میانسالی عملکرد بینایی خوبی را حفظ می‌کنند.
• ژن درمانی و درمان با الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASO) در مرحله تحقیقات پیش‌بالینی قرار دارند.

1. آتروفی بینایی اتوزومال غالب چیست؟

آتروفی بینایی اتوزومال غالب (ADOA) یک نوروپاتی بینایی ارثی است که با آتروفی پیشرونده دوطرفه عصب بینایی مشخص می‌شود. شماره OMIM آن 165500 است. این شایع‌ترین نوروپاتی بینایی ارثی است و شیوع آن 1:12000 تا 1:50000 تخمین زده می‌شود²⁾.

نوروپاتی‌های بینایی ارثی به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند: ADOA با وراثت مندلی و ژن‌های هسته‌ای، و نوروپاتی بینایی لبر (LHON) با جهش DNA میتوکندری و وراثت مادری. آتروفی بینایی با وراثت اتوزومال مغلوب شامل سندرم ولفرام است. هر دو ADOA و LHON دژنراسیون سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC) را به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری به عنوان پاتولوژی مشترک دارند، اما تصویر بالینی و علل ژنتیکی متفاوت هستند⁶⁾.

Q آتروفی بینایی اتوزومال غالب با چه فراوانی دیده می‌شود؟

A

شیوع آن 1:12000 تا 1:50000 تخمین زده می‌شود و شایع‌ترین نوروپاتی بینایی ارثی است²⁾. شیوع کلی نوروپاتی‌های بینایی ارثی در بریتانیا حدود 1:25000 گزارش شده است⁶⁾.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

عکس فوندوس چشم در آتروفی بینایی اتوزومال غالب

Murati Calderon RA, et al. Clinical and Genetic Findings in an Autosomal Dominant Optic Atrophy-Compatible Phenotype Harboring an OPA1 Variant: A Case Report. Cureus. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12659938. License: CC BY.

عکس فوندوس رنگی چشم راست (A) و چپ (B) در اولین ویزیت، رنگ‌پریدگی خفیف دیسک بینایی در سمت گیجگاهی (فلش قرمز) و بزرگ شدن حفرات دیسک بینایی را در هر دو چشم نشان می‌دهد. این یافته مربوط به رنگ‌پریدگی دیسک بینایی است که در بخش «2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» بحث شده است.

علائم ذهنی

شروع معمول در دهه اول تا دوم زندگی است. به دلیل پیشرفت آهسته، بسیاری از بیماران نمی‌توانند زمان دقیق شروع را مشخص کنند.

• کاهش بینایی: دوطرفه، متقارن و با سیر آهسته و پنهان.
• زمان کشف: اغلب در دوران مدرسه به عنوان اختلال رشد بینایی دوچشمی کشف می‌شود. علائم ذهنی اندک است و گاهی به طور تصادفی در معاینات غربالگری یافت می‌شود.
• میزان بینایی: بیش از 80٪ بیماران بینایی 20/200 (0.1) یا بهتر را حفظ می‌کنند، اما در برخی موارد حدت بینایی اصلاح‌شده به 0.1 یا کمتر می‌رسد.
• نفوذ: بین 43 تا 100٪ بسته به خانواده متغیر است ²⁾. برخی موارد تا میانسالی عملکرد بینایی نسبتاً خوبی (بهترین حدت بینایی اصلاح‌شده 0.6 تا 1.0) حفظ می‌کنند ²⁾.
• بدون تفاوت جنسیتی: هیچ تفاوت جنسیتی در بروز مشاهده نمی‌شود.

Q آیا با وجود بینایی خوب، احتمال ADOA وجود دارد؟

A

بله. در گزارش Tachibana و همکاران (2025)، یک جهش جدید در OPA1 در بیماری که در سن 56 سالگی بهترین حدت بینایی اصلاح‌شده 0.8/0.6 را حفظ کرده بود، شناسایی شد ²⁾. نفوذ بین 43 تا 100٪ متغیر است و در ناقلان بدون علامت نیز ممکن است تنها با OCT ناهنجاری تشخیص داده شود.

یافته‌های بالینی

سه یافته اصلی عبارتند از: سر عصب بینایی، بینایی رنگ و میدان بینایی.

• سر عصب بینایی: رنگ‌پریدگی گوه‌ای شکل در ناحیه تمپورال (temporal pallor) مشخصه است. آتروفی منتشر نیز دیده می‌شود.
• ناهنجاری بینایی رنگ: ممکن است تریتانوپی اکتسابی (نوع سوم کوررنگی) بروز کند.
• نقص میدان بینایی: اسکوتوم مرکزی، اسکوتوم سکوم مرکزی و اسکوتوم پارامرکزی شایع‌ترین هستند. برخی موارد تقریباً بدون ناهنجاری هستند.
• میدان بینایی آبی-زرد: نسبت به محرک سفید استاندارد در پریمتری خودکار، کاهش حساسیت را بهتر تشخیص می‌دهد ²⁾.
• توموگرافی انسجام نوری (OCT): نازک‌شدن لایه‌های داخلی شبکیه عمدتاً در بسته نوری پاپیلوماکولار. نازک‌شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL) در ناحیه تمپورال مشخصه است. گاهی ادم ماکولار میکروکیستیک (MME) دیده می‌شود.
• الکتروفیزیولوژی: VEP کاهش دامنه و افزایش تأخیر دارد. در الکترورتینوگرافی الگو (pERG) کاهش مؤلفه N95 مشاهده می‌شود.

ADOA علاوه بر آتروفی عصب بینایی، فنوتیپ DOA پلاس (DOA plus) با ناهنجاری‌های سیستمیک دارد. ۲۰ تا ۳۰٪ بیماران دچار کاهش شنوایی، نوروپاتی محیطی، میوپاتی، آتاکسی، و افتالمپلژی خارجی مزمن پیشرونده (CPEO) می‌شوند³⁾.

نوع کلاسیک (DOA)

علائم: کاهش تدریجی و دوطرفه بینایی.

یافته‌های پاپیلاری: رنگ‌پریدگی گوه‌ای گیجگاهی یافته اصلی است.

علائم سیستمیک: فقط آتروفی عصب بینایی.

حدت بینایی: بیش از ۸۰٪ بیماران حدت بینایی ۰.۱ یا بهتر را حفظ می‌کنند.

DOA پلاس

فراوانی: در ۲۰ تا ۳۰٪ بیماران رخ می‌دهد³⁾.

عوارض: کاهش شنوایی، نوروپاتی محیطی، میوپاتی، آتاکسی، CPEO و غیره.

نوع شدید: جهش‌های دوآللی OPA1 باعث سندرم بهر (شروع زودرس، اختلال شدید بینایی، آتاکسی، تشنج) می‌شود³⁾.

۳. علل و عوامل خطر

ژن اصلی

بیش از ۶۰٪ موارد ADOA ناشی از جهش در ژن OPA1 است⁶⁾. OPA1 در موقعیت کروموزومی 3q28-q29 قرار دارد و بیش از ۵۰۰ جهش بیماری‌زا شناسایی شده است⁶⁾. در ژاپن، جهش c.2708_2711 delTTAG به عنوان یک جهش شایع شناخته می‌شود.

• نارسایی هاپلوئیدی: بیشتر جهش‌های OPA1 باعث خاتمه زودرس ترجمه شده و مقدار پروتئین OPA1 کاهش می‌یابد⁶⁾.
• نفوذ ناقص: تشخیص، پیش‌آگهی و مشاوره ژنتیک را پیچیده می‌کند⁶⁾.
• جهش de novo: به دلیل بروز بالا، حتی بدون سابقه خانوادگی نمی‌توان تشخیص را رد کرد¹⁾.

ژن‌های عامل غیر از OPA1

در موارد منفی OPA1، باید به دنبال جهش‌های ژنی دیگر گشت. ژن‌های اصلی عامل در زیر آورده شده‌اند.

ژن	بیماری مرتبط	توضیحات
OPA1	ADOA (نوع کلاسیک و DOA پلاس)	بیش از 60% موارد6)
AFG3L2	آتروفی بینایی نوع 12 (OAT12)، SCA28	حدود 3% از نوروپاتی‌های ارثی بینایی1)
OPA3	آتروفی بینایی غالب + آب مروارید و کم‌شنوایی (سندرم Costeff)	OMIM #258501
WFS1	شبه سندرم ولفرام	OMIM #222370, #614296
DNM1L	آتروفی بینایی نوع 5 (OPA5)	کنترل تقسیم میتوکندری

برادسکی و همکاران (2023) در یک پدر و دختر از تبار شرق آفریقا (سومالی) نوع 12 آتروفی بینایی ناشی از جهش c.1064C>T (p.Thr355Met) در ژن AFG3L2 را شناسایی کردند¹⁾. در یک مطالعه کوهورت روی 2186 مورد، AFG3L2 در میان 10 ژن برتر ایجادکننده نوروپاتی بینایی ارثی قرار داشت و 14 مورد از 451 مورد (3%) را شامل می‌شد.

درباره مشاوره ژنتیک

به دلیل وراثت اتوزومال غالب، احتمال انتقال جهش از والد به فرزند 50% است. با این حال، به دلیل نفوذ ناقص، ممکن است فرد با وجود داشتن جهش، علائم را نشان ندهد. حتی در صورت عدم وجود سابقه خانوادگی، جهش‌های جدید (de novo) ممکن است رخ دهند. توصیه می‌شود با متخصص مشورت کنید.

Q آیا ژن‌های دیگری غیر از OPA1 نیز عامل بیماری هستند؟

A

بله. چندین ژن مانند AFG3L2، OPA3، WFS1 و DNM1L (OPA5) شناسایی شده‌اند. به ویژه AFG3L2 حدود 3% از نوروپاتی‌های بینایی ارثی را تشکیل می‌دهد¹⁾ و در صورت منفی بودن OPA1، جستجوی جامع با توالی‌یابی اگزوم/ژنوم اهمیت دارد.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص بالینی

در صورت مشاهده اختلال پیشرفت بینایی دوطرفه با علت ناشناخته در سنین مدرسه، باید به این بیماری مشکوک شد. سابقه خانوادگی مشابه یک سرنخ مهم است، اما به دلیل نفوذ ناقص، ممکن است سابقه خانوادگی وجود نداشته باشد.

آزمایش‌های اصلی

• تست 100 hue فرنسورث-مانسل: نشان‌دهنده محور تریتانوپیا (نقص دید رنگی آبی-زرد).
• پریمتری خودکار آبی-روی-زرد: کاهش حساسیت را آسان‌تر از پریمتری معمولی با محرک سفید تشخیص می‌دهد²⁾.
• OCT: نازک شدن RNFL با غلبه در ربع‌های تمپورال و تحتانی را ارزیابی می‌کند. حتی در ناقلان بدون علامت نیز ممکن است تنها با OCT ناهنجاری تشخیص داده شود.

در مورد یک مرد 56 ساله گزارش شده توسط Tachibana و همکاران (2025)، پریمتری HFA 24-2 با محرک سفید طبیعی بود، اما پریمتری آبی-روی-زرد کاهش حساسیت را نشان داد²⁾. OCT نازک شدن RNFL تمپورال را نشان داد و CFF به 30/31 هرتز (طبیعی >39 هرتز) کاهش یافت.

• تست ژنتیکی OPA1: برای تشخیص قطعی ضروری است. آزمایش برون‌سپاری هنوز رایج نیست و نیاز به ارجاع به مراکز اصلی دارد.
• توالی‌یابی اگزوم/ژنوم: در موارد منفی OPA1، جستجوی ژن‌های دیگر از جمله AFG3L2 مهم است. تحلیل مجدد ممکن است تشخیص جدیدی به همراه داشته باشد¹⁾.
• آزمایشات الکتروفیزیولوژیک: VEP (کاهش دامنه، افزایش تأخیر)، pERG (کاهش N95)، و کاهش CFF مشاهده می‌شود.
• OCTA: برای ارزیابی تغییرات عصبی-عروقی ماکولا و اطراف دیسک بینایی مفید است.

تشخیص افتراقی

بیماری	الگوی شروع	الگوی وراثت	نکات افتراقی
LHON	حاد تا تحت حاد	وراثت مادری	شایع در مردان جوان، شدید
ADOA	آهسته و پنهان	اتوزومال غالب	کودکی، دوطرفه و متقارن
گلوکوم	آهسته	چندعاملی	افزایش فشار داخل چشم، گود شدن پاپی
نوروپاتی فشاری بینایی	آهسته تا تحت‌حاد	غیرارثی	ضایعه کیاسمای بینایی در MRI

تشخیص‌های افتراقی دیگر: نوروپاتی سمی بینایی (اتامبوتول و غیره)، نوروپاتی تغذیه‌ای بینایی، دیستروفی ماکولار پنهان، دیستروفی مخروطی، آمبلیوپی عملکردی، اختلال بینایی روان‌زاد.

5. روش‌های درمانی استاندارد

هیچ درمان مؤثر ثابت شده‌ای وجود ندارد. مراقبت از کم‌بینایی و مشاوره با بیمار اساس درمان را تشکیل می‌دهد.

مراقبت از کم‌بینایی و پایش منظم

• پایش منظم: سالی یک بار توصیه می‌شود. ارزیابی بینایی، میدان بینایی، دید رنگی، عضلات خارج چشمی و شنوایی.
• اصلاح عیوب انکساری: اصلاح بهینه عیوب انکساری و مدیریت پایبندی به عینک.
• توانبخشی بینایی: استفاده از وسایل کمکی مانند ذره‌بین و نرم‌افزارهای تبدیل متن به گفتار ³⁾.

مکمل‌های کمکی

موارد زیر برای کاهش استرس اکسیداتیو پیشنهاد شده‌اند، اما هیچ‌کدام به عنوان درمان استاندارد تایید نشده‌اند.

• ایدبنون: آنالوگ مصنوعی کوآنزیم Q10 (CoQ10). با دور زدن کمپلکس I زنجیره انتقال الکترون، تنفس میتوکندریایی را بهبود می‌بخشد ⁶⁾. گزارش‌هایی از احتمال تثبیت و بهبود بینایی در بیماران ADOA با جهش OPA1 وجود دارد ⁴⁾⁵⁾.
• CoQ10، ویتامین B12، C و لوتئین: به عنوان مکمل‌های آنتی‌اکسیدان پیشنهاد شده‌اند.

مشاوره ژنتیک

توضیح وراثت اتوزومال غالب و ارائه اطلاعات در مورد خطر شدت بیماری (سندرم بهر) ناشی از جهش‌های دو آللی مهم است ³⁾.

پیش‌آگهی

کاهش بینایی معمولاً به آرامی پیشرفت می‌کند و در مقایسه با LHON سیر خفیف‌تری دارد. بیش از 80٪ بیماران حدت بینایی اصلاح‌شده 0.1 یا بالاتر را حفظ می‌کنند، اما مواردی با کاهش به زیر 0.1 نیز وجود دارد. به دلیل شروع تدریجی، ممکن است دیر تشخیص داده شود و به طور اتفاقی در معاینات کشف شود. از آنجایی که درمان قطعی وجود ندارد، پایش منظم و مراقبت از کم‌بینایی برای مدیریت طولانی‌مدت مهم است.

نکات احتیاطی در درمان

از آنجایی که درمان مؤثر اثبات‌شده‌ای وجود ندارد، باید مراقب درمان‌های بدون شواهد علمی که به عنوان درمان استاندارد معرفی می‌شوند، بود. اگرچه گزارش‌هایی از احتمال تثبیت بینایی با مکمل‌هایی مانند ایدبنون وجود دارد ⁴⁾⁵⁾، شواهد کافی برای اثربخشی قطعی نیست. تصمیم‌گیری در مورد درمان باید با مشورت کامل با پزشک متخصص انجام شود.

Q آیا درمان مؤثری برای ADOA وجود دارد؟

A

در حال حاضر هیچ درمان مؤثر اثبات‌شده‌ای وجود ندارد. مراقبت‌های کم‌بینایی اساس درمان را تشکیل می‌دهد. اگرچه گزارش‌هایی از احتمال تثبیت یا بهبود بینایی با ایبِدِنون وجود دارد⁴⁾⁵⁾، اما به عنوان درمان استاندارد تأیید نشده است. برای رویکردهای درمانی در مرحله تحقیق، به بخش «پژوهش‌های جدید و چشم‌انداز آینده» مراجعه کنید.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

عملکرد پروتئین OPA1

OPA1 یک GTPase شبه دینامین است که در غشای داخلی میتوکندری قرار دارد. پس از سنتز در هسته، به میتوکندری منتقل می‌شود و وظایف زیر را بر عهده دارد⁶⁾:

• همجوشی غشای داخلی: حفظ شبکه میتوکندری
• حفظ ساختار کریستا: پایدارسازی کمپلکس‌های زنجیره تنفسی
• تشکیل کمپلکس‌های انتقال الکترون: افزایش کارایی فسفریلاسیون اکسیداتیو
• تنظیم هموستاز Ca²⁺
• مهار آپوپتوز

مکانیسم بروز بیماری

مکانیسم اصلی پاتولوژیک، هاپلوناکافی است. بیشتر جهش‌های OPA1 باعث خاتمه زودرس ترجمه شده و منجر به کمبود پروتئین OPA1 می‌شوند⁶⁾.

کاهش پروتئین OPA1 → افزایش قطعه‌قطعه شدن میتوکندری و افزایش بازیافت³⁾ → اختلال متابولیسم میتوکندری و اختلال فسفریلاسیون اکسیداتیو → افزایش گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) → آپوپتوز سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC).

عمدتاً سلول‌های گانگلیونی شبکیه در باند پاپیلوماکولار دچار دژنراسیون می‌شوند که به صورت آتروفی عصب بینایی تمپورال ظاهر می‌شود.

عملکرد AFG3L2

AFG3L2 زیرواحد متالوپروتئاز AAA ماتریکس میتوکندری (m-AAA) را کد می‌کند¹⁾. با SPG7 (پاراپلژین) کمپلکس تشکیل داده و پردازش، بلوغ و کنترل کیفیت پروتئین‌های میتوکندری را به صورت وابسته به ATP انجام می‌دهد. جهش در آن مشابه OPA1 باعث دژنراسیون سلول‌های گانگلیونی شبکیه می‌شود¹⁾.

---

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

برای بیماران: حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی ارائه شود. این اطلاعات مرجع برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های پزشکی آینده است.

درمان ASO

هدف: اگزون القاکننده NMD (تجزیه وابسته به بی‌معنی) در pre-mRNA OPA1.

مکانیسم: مهار درج اگزون القاکننده NMD و افزایش ترجمه OPA1 نوع وحشی از طریق یک رویکرد مستقل از جهش ⁶⁾.

وضعیت فعلی: افزایش تولید پروتئین OPA1 و بهبود بیوانرژتیک میتوکندری در سه رده سلولی مشتق از بیماران ADOA تأیید شده است ⁶⁾. نیاز به تزریق مکرر داخل زجاجیه‌ای دارد و خطر اندوفتالمیت و یووئیت مزمن چالش‌هایی هستند.

ژن درمانی

مدل موشی: ژن درمانی OPA1 از دست رفتن سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC) را در مدل موشی DOA پیشگیری می‌کند ⁷⁾.

بهینه‌سازی ایزوفرم: ایزوفرم‌های بهینه‌شده OPA1 1 و 7 اثر درمانی را در مدل‌های اختلال عملکرد میتوکندری نشان می‌دهند ⁸⁾.

وضعیت فعلی: مرحله پیش‌بالینی.

ویرایش ژن

CRISPR-Cas9: اصلاح جهش OPA1 c.1334G>A: p.R445H در iPSC هموستاز میتوکندری را بازیابی می‌کند ⁹⁾.

ترانس‌اسپلایسینگ: رویکردهای اصلاح جهش‌های بیماری‌زا در سطح mRNA نیز در دست بررسی هستند ⁶⁾.

سلول‌های بنیادی: بازسازی عصب بینایی با استفاده از سلول‌های RGC مشتق از iPSC در مرحله تحقیقات پیش‌بالینی است⁶⁾.

تجزیه و تحلیل مکرر توالی‌یابی اگزوم نیز یک پیشرفت مهم تشخیصی است. با گسترش دانش ژنتیکی، ممکن است تشخیص‌های جدیدی از داده‌هایی که در آزمایش‌های قبلی منفی بودند، به دست آید¹⁾.

---

8. منابع

1. Brodsky MC, Olson RJ, Asumda FZ, et al. Identification of AFG3L2 dominant optic atrophy following reanalysis of clinical exome sequencing. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101825.
2. Tachibana M, Hayashi T, Igawa Y, et al. Case of autosomal dominant optic atrophy with relatively good visual function. BMC Ophthalmol. 2025;25:443.
3. Al Othman B, Ong JE, Dumitrescu AV. Biallelic Optic Atrophy 1 (OPA1) Related Disorder—Case Report and Literature Review. Genes. 2022;13:1005.
4. Barboni P, Valentino ML, La Morgia C, et al. Idebenone treatment in patients with OPA1-mutant dominant optic atrophy. Brain. 2013;136:e231.
5. Romagnoli M, La Morgia C, Carbonelli M, et al. Idebenone increases chance of stabilization/recovery of visual acuity in OPA1-dominant optic atrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7:590-4.
6. Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-84.
7. Sarzi E, Seveno M, Piro-Mégy C, et al. OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a Dominant Optic Atrophy mouse model. Sci Rep. 2018;8:2468.
8. Maloney DM, Chadderton N, Millington-Ward S, et al. Optimized OPA1 isoforms 1 and 7 provide therapeutic benefit in models of mitochondrial dysfunction. Front Neurosci. 2020;14:571479.
9. Sladen PE, Perdigão PRL, Salsbury G, et al. CRISPR-Cas9 correction of OPA1 c.1334G>A: p.R445H restores mitochondrial homeostasis in dominant optic atrophy patient-derived iPSCs. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;26:432-43.