A Atrofia Óptica Dominante Autossômica (Autosomal Dominant Optic Atrophy; ADOA) é uma neuropatia óptica hereditária caracterizada por atrofia óptica progressiva bilateral. O número OMIM é 165500. É a neuropatia óptica hereditária mais frequente, com prevalência estimada entre 1:12.000 e 1:50.000 2).
As neuropatias ópticas hereditárias são amplamente divididas em ADOA (genes nucleares, herança mendeliana) e Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (LHON) (mutações no DNA mitocondrial, herança materna). A atrofia óptica recessiva autossômica inclui a síndrome de Wolfram. Tanto ADOA quanto LHON compartilham a mesma patologia de degeneração das células ganglionares da retina (RGC) devido à disfunção mitocondrial, mas os quadros clínicos e as causas genéticas são diferentes 6).
A prevalência é estimada entre 1:12.000 e 1:50.000, sendo a mais frequente entre as neuropatias ópticas hereditárias 2). A prevalência geral de neuropatias ópticas hereditárias no Reino Unido foi relatada como cerca de 1:25.000 6).
O início típico ocorre na primeira ou segunda década de vida. Devido à progressão lenta, muitos pacientes não conseguem determinar o momento exato do início.
Sim. No relato de Tachibana et al. (2025), uma nova mutação no OPA1 foi identificada em um caso que manteve a melhor acuidade visual corrigida de 0,8/0,6 aos 56 anos 2). A penetrância varia de 43 a 100%, e anormalidades podem ser detectadas apenas na OCT em portadores assintomáticos.
Os três achados principais são disco óptico, visão de cores e campo visual.
A ADOA apresenta um fenótipo DOA plus com anormalidades sistêmicas além da atrofia do nervo óptico. 20-30% dos pacientes apresentam complicações como perda auditiva, neuropatia periférica, miopatia, ataxia e oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO) 3).
Tipo típico (DOA)
Sintomas: Diminuição visual bilateral lentamente progressiva.
Achados papilares: Palidez temporal em cunha é o achado central.
Sintomas sistêmicos: Apenas atrofia do nervo óptico.
Acuidade visual: Mais de 80% mantêm acuidade visual ≥ 0,1.
DOA plus
Frequência: Ocorre em 20-30% dos pacientes 3).
Complicações: Perda auditiva, neuropatia periférica, miopatia, ataxia, CPEO, etc.
Tipo grave: Mutações bialélicas do OPA1 causam síndrome de Behr (início precoce, deficiência visual grave, ataxia, convulsões) 3).
Mais de 60% dos casos de ADOA são causados por mutações no gene OPA1 6). OPA1 está localizado no cromossomo 3q28-q29, e mais de 500 mutações patogênicas foram identificadas 6). No Japão, a mutação c.2708_2711 delTTAG é conhecida como uma mutação de alta frequência.
Em casos negativos para OPA1, é necessário pesquisar outras mutações genéticas. Abaixo estão os principais genes causadores.
| Gene | Doença associada | Observações |
|---|---|---|
| OPA1 | ADOA (tipo típico / DOA plus) | Mais de 60% do total 6) |
| AFG3L2 | Atrofia óptica tipo 12 (OAT12), SCA28 | Cerca de 3% das neuropatias ópticas hereditárias 1) |
| OPA3 | Atrofia óptica dominante com catarata / perda auditiva (síndrome de Costeff) | OMIM #258501 |
| WFS1 | Semelhante à síndrome de Wolfram | OMIM #222370, #614296 |
| DNM1L | Atrofia óptica tipo 5 (OPA5) | Controle da divisão mitocondrial |
Brodsky et al. (2023) identificaram atrofia óptica tipo 12 devido à mutação c.1064C>T (p.Thr355Met) no gene AFG3L2 em um pai e filha de ascendência do Leste Africano (Somali)1). Em um estudo de coorte de 2186 casos, AFG3L2 estava entre os 10 principais genes causadores de neuropatia óptica hereditária, representando 14 de 451 casos (3%).
Sim. Vários genes foram identificados, como AFG3L2, OPA3, WFS1 e DNM1L (OPA5). Particularmente, AFG3L2 representa cerca de 3% dos casos de neuropatia óptica hereditária1), e quando OPA1 é negativo, a busca abrangente por sequenciamento de exoma/genoma é importante.
Se for encontrada deficiência visual bilateral inexplicada em idade escolar, suspeite desta doença. Histórico familiar de sintomas semelhantes é uma pista importante, mas pode não haver histórico familiar devido à penetrância incompleta.
No caso de um homem de 56 anos de Tachibana et al. (2025), a campimetria HFA 24-2 com estímulo branco era normal, mas a campimetria blue-on-yellow detectou redução de sensibilidade2). A OCT mostrou afinamento temporal da RNFL, e a CFF reduziu para 30/31 Hz (normal >39 Hz).
| Doença | Padrão de início | Padrão de herança | Pontos de diferenciação |
|---|---|---|---|
| LHON | Agudo a subagudo | Herança materna | Predileção em homens jovens, grave |
| ADOA | Lento e insidioso | Autossômico dominante | Infância, bilateral simétrico |
| Glaucoma | Lento | Multifatorial | Aumento da pressão intraocular, escavação da papila aumentada |
| Neuropatia óptica compressiva | Lento a subagudo | Não hereditário | Lesão do quiasma óptico na RM |
Outros diagnósticos diferenciais: neuropatia óptica tóxica (ex.: etambutol), neuropatia óptica por deficiência nutricional, distrofia macular oculta, distrofia de cones, ambliopia funcional, distúrbio visual psicogênico.
Não há tratamento eficaz estabelecido. O cuidado com baixa visão e o aconselhamento ao paciente são a base do tratamento.
Para reduzir o estresse oxidativo, os seguintes foram propostos, mas nenhum estabelecido como terapia padrão.
É importante explicar a herança autossômica dominante e fornecer informações sobre o risco de gravidade devido a mutações bialélicas (síndrome de Behr) 3).
A perda visual geralmente progride lentamente e é mais branda em comparação com LHON. Mais de 80% dos pacientes mantêm acuidade visual corrigida de 0,1 ou melhor, mas há casos que caem para 0,1 ou menos. Como o início é lento, a percepção pode ser tardia, sendo às vezes descoberto acidentalmente em exames. Como não há terapia estabelecida, o monitoramento regular e os cuidados de longo prazo com baixa visão são importantes.
Atualmente, não há terapia eficaz estabelecida. O cuidado com baixa visão é o principal tratamento. A idebenona mostrou potencial para estabilizar ou recuperar a visão em alguns relatos 4)5), mas não é um tratamento padrão estabelecido. Para abordagens terapêuticas em fase de pesquisa, consulte a seção “Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras”.
OPA1 é uma GTPase relacionada à dinamina localizada na membrana interna mitocondrial. Sintetizada no núcleo e transportada para a mitocôndria, desempenha as seguintes funções 6).
O principal mecanismo patológico é a haploinsuficiência. A maioria das mutações no OPA1 causa terminação precoce da tradução, resultando em quantidade insuficiente da proteína OPA1 6).
Redução da proteína OPA1 → Aumento da fragmentação mitocondrial e aumento da reciclagem 3) → Disfunção metabólica mitocondrial e prejuízo da fosforilação oxidativa → Aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS) → Apoptose das células ganglionares da retina (RGC).
Principalmente as células ganglionares da retina no feixe papilomacular degeneram, manifestando-se como atrofia do nervo óptico temporal.
AFG3L2 codifica a subunidade da metaloprotease AAA da matriz mitocondrial (m-AAA) 1). Forma um complexo com SPG7 (paraplegina) e realiza o processamento, maturação e controle de qualidade de proteínas mitocondriais de forma dependente de ATP. Mutações causam degeneração das RGCs semelhante ao OPA1 1).
Terapia ASO
Alvo: Éxon indutor de NMD (degradação dependente de nonsense) do pré-mRNA de OPA1.
Mecanismo: Inibe a inclusão do éxon que induz NMD, aumentando a tradução de OPA1 do tipo selvagem por uma abordagem independente de mutação 6).
Estado Atual: Aumento da produção da proteína OPA1 e melhora da bioenergética mitocondrial confirmados em três linhagens celulares derivadas de pacientes com ADOA 6). Requer injeções intravítreas repetidas regularmente, com riscos de endoftalmite e uveíte crônica como desafios.
Terapia Gênica
Modelo Murino: Terapia gênica com OPA1 previne a perda de células ganglionares da retina em modelo murino de DOA 7).
Otimização de Isoformas: As isoformas otimizadas 1 e 7 de OPA1 mostram efeito terapêutico em modelos de disfunção mitocondrial 8).
Estado Atual: Fase pré-clínica.
Edição Gênica
CRISPR-Cas9: A correção da mutação OPA1 c.1334G>A: p.R445H em iPSC restaura a homeostase mitocondrial 9).
Trans-splicing: Abordagens de correção de mutações patogênicas em nível de mRNA também estão sendo estudadas 6).
Células-tronco: A regeneração do nervo óptico usando RGC derivadas de iPSC está sendo investigada em estudos pré-clínicos 6).
A reanálise repetida do sequenciamento do exoma também é um avanço diagnóstico importante. Com a expansão do conhecimento genético, novos diagnósticos podem ser obtidos a partir de dados que eram negativos em exames anteriores 1).
