Eine toxische Optikusneuropathie ist eine Schädigung des vorderen Sehwegs durch Chemikalienexposition. Bekannte Ursachen sind Tabak, Alkohol und Lösungsmittel; unter den Medikamenten ist Ethambutol typisch. Charakteristisch ist eine nahezu gleichzeitige und ähnliche Sehstörung auf beiden Augen, die im Gegensatz zur Optikusneuritis schmerzlos verläuft.
Die auslösenden Substanzen einer toxischen Optikusneuropathie werden in medikamentöse und chemische Stoffe unterteilt.
| Klassifikation | Hauptauslöser |
|---|---|
| Antituberkulosemittel | Ethambutol (Ebutol®, Esambutol®), Isoniazid (Iscotin®) |
| Antibiotika | Chloramphenicol (Chloromycetin®), Streptomycin, Linezolid (Zyvox®) |
| Antiarrhythmika | Amiodaron (Cordarex®) |
| Antikrebsmittel | Cisplatin (Platinol®), Carboplatin, Vincristin (Oncovin®), 5-FU |
| Immunsuppressiva | Ciclosporin (Neoral®), Tacrolimus (Prograf®) |
| Andere Medikamente | Interferon-Präparate, Tamoxifen (Nolvadex®), Infliximab (Remicade®), Sildenafil (Viagra®) |
| Chemikalien | Methanol, Kohlenmonoxid, Schwefelkohlenstoff, Toluol (Lösungsmittel), Tetrachlorkohlenstoff, Styrol, Chinin |
Ethambutol ist ein Mittel der ersten Wahl gegen Mykobakterien, insbesondere gegen Mycobacterium tuberculosis und nichttuberkulöse Mykobakteriosen wie den Mycobacterium-avium-Komplex (MAC). Die Ethambutol-Optikusneuropathie (EON) ist die schwerwiegendste Nebenwirkung und gehört zu den häufigsten medikamenteninduzierten Optikusneuropathien.
Die Prävalenz der EON bei Patienten, die eine Tuberkulosebehandlung erhalten, wird auf 1–2 % geschätzt. Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden jährlich etwa 9,2 Millionen neue Tuberkulosefälle gemeldet, was potenziell bis zu 100.000 neue EON-Fälle pro Jahr verursachen könnte.
Das Risiko einer EON ist stark dosisabhängig. Die geschätzte Prävalenz nach EMB-Dosis ist unten aufgeführt.
| EMB-Dosis | Geschätzte Prävalenz |
|---|---|
| <15 mg/kg/Tag | Weniger als 1 % |
| 25 mg/kg/Tag | 5–6 % |
| >35 mg/kg/Tag | 18–33% |
Allerdings wurde auch bei niedriger Dosierung (<15 mg/kg) über das Auftreten einer EON berichtet. In einer landesweiten japanischen Untersuchung traten 52,2 % der EON-Fälle bei niedriger Dosierung auf, sodass es keine wirklich „sichere“ Dosis gibt3).
Im Jahr 2009 überarbeitete die WHO ihre Leitlinien und empfahl, EMB auch in der Erhaltungsphase der Tuberkulosebehandlung einzusetzen, wodurch sich die Behandlungsdauer verlängerte. Es wird befürchtet, dass diese Änderung das Risiko für die Entwicklung einer EON erhöht1).
Sie wird in medikamentös und chemisch bedingt unterteilt. Zu den Medikamenten zählen am häufigsten die Tuberkulosemittel Ethambutol und Isoniazid, daneben auch Amiodaron, Linezolid, Cisplatin, Interferon, Infliximab u. a. Zu den chemischen Substanzen gehören Methanol, Kohlenmonoxid, Toluol (Lösungsmittel) u. a. Allen gemeinsam ist eine beidseitige, schmerzlose Sehverschlechterung mit Farbsehstörungen.
Zu den gemeinsamen Merkmalen einer toxischen Optikusneuropathie gehören:
Im Gegensatz zu anderen toxischen Optikusneuropathien kann die EON bereits relativ kurz nach Behandlungsbeginn auftreten. Der Zeitpunkt des Auftretens variiert zwischen 1 Monat und 36 Monaten nach Beginn der Einnahme, tritt jedoch selten innerhalb von 2 Monaten auf; im Durchschnitt beträgt er 7 Monate.
Die wichtigsten subjektiven Symptome sind:
Eine Farbsehstörung kann das erste Anzeichen sein. Das subjektive Gefühl, dass Rot nicht mehr so leuchtend erscheint wie zuvor, kann ein Hinweis sein. Da die beidseitige Sehverschlechterung schleichend verläuft, sind regelmäßige Sehschärfen- und Farbsehtests für die Früherkennung wichtig.
Der genaue Mechanismus der Neurotoxizität von EMB ist unbekannt, aber die Metallchelatbildung wird als Hauptursache angesehen. Sowohl EMB als auch sein Metabolit 2,2-Ethylendiaminodibuttersäure (EDBA) sind Chelatbildner und sollen über folgende Wege eine Optikusneuropathie verursachen 2).
Tierversuche zeigen, dass Zinkmangel mit der Zerstörung der Myelinscheiden und der Proliferation von Gliazellen verbunden ist. Auch beim Menschen kann ein durch langfristige EMB-Anwendung verursachter Mangel an Vitamin E und B1 die Optikusneuropathie verschlimmern.
Optikusneuropathien durch Ethambutol, Linezolid, Mesalazin usw. gelten als erworbene mitochondriale Funktionsstörungen und können wie bei der Leberschen hereditären Optikusneuropathie mit Rötung der Papille und Verdickung der Nervenfaserschicht ober- und unterhalb der Papille einhergehen.
Hohe Dosen und langfristige Einnahme, Alter über 65 Jahre, Nierenfunktionsstörungen, Bluthochdruck, Diabetes, Raucher und die gleichzeitige Einnahme von Isoniazid sind bekannte Risikofaktoren. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Ursachen und Risikofaktoren“.
Isoniazid (Isocotin®) ist ein wichtiges Tuberkulosemedikament, das zusammen mit EMB eingesetzt wird. Da bei der Verstoffwechselung von Isoniazid Vitamin B6 verbraucht wird, ist eine Supplementierung von Vitamin B6 während der Behandlung wichtig. Die Kombination mit EMB kann die Häufigkeit des Auftretens einer Optikusneuropathie weiter erhöhen.
Die folgenden Medikamente wurden ebenfalls mit dem Auftreten einer toxischen Optikusneuropathie in Verbindung gebracht. Das Risiko variiert je nach Dosis, Behandlungsdauer und individueller Empfindlichkeit.
Die durch Tabak und Alkohol verursachte Optikusneuropathie überschneidet sich mit der ernährungsbedingten Optikusneuropathie. Es wird angenommen, dass ein Mechanismus beteiligt ist, bei dem die ATP-verbrauchenden p-Zellen der retinalen Ganglienzellen bevorzugt geschädigt werden, was mit der Bildung eines Zentralskotoms übereinstimmt.
Die Diagnose einer toxischen Optikusneuropathie wird klinisch gestellt. Zunächst wird in der Anamnese die Einnahme oder Exposition gegenüber der verursachenden Substanz (insbesondere Antituberkulotika wie EMB) überprüft. Darüber hinaus werden mittels MRT und Blutuntersuchungen eine Optikusneuritis und andere Optikusneuropathien ausgeschlossen.
Als Screening wird empfohlen, vor der Gabe von Antituberkulotika wie EMB Sehschärfe, Gesichtsfeld, zentrale Flimmerfrequenz und Farbsehen zu prüfen und während der Behandlung alle 1–2 Monate zu kontrollieren.
VEP
Visuell evozierte Potenziale (VEP): Gelten als die sensitivste Untersuchung für das Monitoring. Bei toxischer Optikusneuropathie ist eine Amplitudenreduktion charakteristisch, eine Verzögerung der P100-Latenz tritt in der Regel nicht auf. Bei Patienten, die Ethambutol einnehmen, wurde jedoch über eine Verlängerung der P100 auf über 107 ms berichtet2). Nützlich zur Erkennung potenzieller Optikusschäden, aber nicht spezifisch für EON.
OCT
Optische Kohärenztomographie (OCT): Erkennt eine Ausdünnung der peripapillären retinalen Nervenfaserschicht (pRNFL) oder Veränderungen der Ganglienzellschicht-inneren plexiformen Schicht (GCIPL). Charakteristisch sind temporale Veränderungen, mit einer Reduktion von 20–79 % berichtet2). Auch zur Beurteilung der Sehprognose nützlich.
Als Differenzialdiagnose der toxischen Optikusneuropathie sind folgende zu erwägen:
| Erkrankung | Differenzialdiagnostischer Hinweis |
|---|---|
| Lebersche hereditäre Optikusneuropathie | Im Frühstadium leicht mit toxischer Optikusneuropathie zu verwechseln (Rauchen spielt ebenfalls eine Rolle). Suche nach mitochondrialen Genmutationen erforderlich |
| Autosomal-dominante Optikusatrophie | Langsame Progression, frühes Auftreten von Optikusatrophie |
| Kompressive/infiltrative Optikusneuropathie | Behandelbare Erkrankungen, die durch bildgebende Verfahren des Kopfes ausgeschlossen werden sollten |
| Beidseitige Optikusneuritis (entzündlich) | Vorhandensein oder Fehlen von Schmerzen bei Augenbewegungen ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal |
| Nutritionale Optikusneuropathie | Optikusneuropathie durch Vitamin-B12- und B1-Mangel. Häufig überlappend mit Tabak- und Alkoholabhängigkeit |
| Makulopathie | Verminderte zentrale Sehschärfe. Differenzierung mittels Fluoreszenzangiographie und multifokalem Elektroretinogramm |
Die Behandlung der toxischen Optikusneuropathie besteht im Prinzip im Absetzen der toxischen Substanz. Es gibt kein spezifisches Heilmittel. Keine Behandlung ist wirksamer als das Absetzen des Medikaments. Für eine frühzeitige Erkennung sind eine Beurteilung der Sehfunktion vor der Verabreichung sowie regelmäßige Kontrollen von Sehschärfe, Farbsehen und Gesichtsfeld während der Behandlung wichtig.
Für die EON gibt es keine etablierte Behandlung. Bei Verdacht auf EON ist das sofortige Absetzen von EMB die wichtigste Maßnahme. Der Augenarzt muss vor dem Absetzen von EMB direkt den verschreibenden Arzt kontaktieren.
Nach Absetzen von EMB kann die Sehschärfe und das Gesichtsfeld noch 2–3 Monate weiter abnehmen. Danach erfolgt eine allmähliche Erholung, die jedoch langsam über 6 Monate bis 2 Jahre verläuft.
Da bei der Verstoffwechselung von Isoniazid Vitamin B6 verbraucht wird, ist eine Vitamin-B6-Supplementierung während der Isoniazid-Therapie wichtig. Bei EON-Komplikationen sollte ein Absetzen von Isoniazid erwogen werden.
Rauchen sollte eingestellt werden, da es bei Toluol-(Lösungsmittel-)Vergiftung und EON zusätzliche negative Auswirkungen hat. Bei Grunderkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes, die die Durchblutung beeinträchtigen, sollte die Behandlung in Zusammenarbeit mit der Inneren Medizin erfolgen.
| Prognosefaktoren | Einfluss |
|---|---|
| Früherkennung und frühzeitiger Abbruch | Sehverbesserung bei 30–64 % |
| Alter unter 60 Jahren | Erholungsrate ca. 80 % |
| Alter 60 Jahre und älter | Erholungsrate ca. 20 % |
Bei Patienten, deren Sehkraft sich erholt, zeigt sich im Durchschnitt eine Verbesserung um zwei Zeilen auf der Snellen-Sehtafel2). Manche Patienten erlangen ihr volles Sehvermögen zurück, während andere dauerhafte Sehbeeinträchtigungen behalten. Eine blasse Sehnervenpapille zu Beginn der Erkrankung ist mit einer schlechten Prognose verbunden.
Es gibt Berichte, dass die RNFL-Dicke auch nach Absetzen von EMB weiter abnimmt, und ein irreversibler Sehverlust kann trotz engmaschiger Überwachung und sofortigem Absetzen des Medikaments auftreten2). Bei schwerer Optikusatrophie kann es in einigen Fällen zu keiner Verbesserung der Sehfunktion kommen.
Wenn EMB abgesetzt wird, bevor eine irreversible Optikusatrophie eintritt, verbessert sich die Sehfunktion bei 30–64 % der Patienten. Eine vollständige Erholung ist jedoch selten, und die durchschnittliche Verbesserung beträgt zwei Snellen-Zeilen. Auch nach dem Absetzen können die Symptome noch 2–3 Monate fortschreiten, daher ist eine kontinuierliche Nachsorge erforderlich. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Standardbehandlung“.
Die retrobulbäre Optikusneuropathie ist die häufigste Form der EON, wobei der Sehnervenkopf zu Beginn normal erscheint.
Medikamenteninduzierte Optikusneuropathien durch Ethambutol, Linezolid, Mesalazin usw. werden auf erworbene mitochondriale Funktionsstörungen zurückgeführt. Der Pathomechanismus ähnelt der hereditären Leber-Optikusneuropathie, und es können Rötungen des Sehnervenkopfes sowie Verdickungen der Nervenfaserschicht ober- und unterhalb der Papille auftreten.
EMB und sein Metabolit EDBA wirken beide als Metallchelatoren. EDBA hat eine geringere intraokuläre Clearance als Ethambutol selbst und erreicht lokal höhere Konzentrationen, was vermutlich wesentlich zur Toxizität beiträgt2).
Die Hauptschädigungswege sind wie folgt:
Die parvo-zellulären Axone (p-Zell-Axone), die das papillomakuläre Bündel bilden, haben einen besonders hohen ATP-Verbrauch und einen hohen mitochondrialen Energiebedarf. Daher werden bei toxischen und ernährungsbedingten Optikusneuropathien diese Axone bevorzugt geschädigt2). Dies stimmt mit dem Entstehungsmechanismus von Zentralskotomen überein.
Auch bei der Tabak-Alkohol-Optikusneuropathie wird angenommen, dass die ATP-verbrauchenden p-Zellen überwiegend geschädigt werden. Da die an der Pupillenreaktion beteiligten γ-Zellen erhalten bleiben, bleibt die Pupillenreaktion relativ gut erhalten.
Tierversuche zeigen, dass EMB-induzierte axonale Neuropathien bevorzugt im Chiasma opticum auftreten, was mit dem klinischen Auftreten von bitemporalen Hemianopsien bei einigen Patienten übereinstimmt.
Sabhapandit et al. (2023) führten eine systematische Übersicht von 12 Studien (5818 Personen, davon 309 mit EON) durch, die zwischen 2010 und 2021 veröffentlicht wurden, und berichteten, dass eine verlängerte EMB-Anwendung von mehr als 2 Monaten zu einer signifikanten Sehnervtoxizität führt1). Die Verbesserung der Sehschärfe nach Absetzen von EMB war statistisch signifikant (P = 0,035). Die Verbesserung von Farbsehstörungen und Gesichtsfelddefekten erreichte keine statistische Signifikanz.
Matsumoto et al. (2021) berichteten über einen 85-jährigen Mann, bei dem trotz niedriger EMB-Dosis (12 mg/kg) und kurzer Behandlungsdauer (2,5 Monate) die Sehkraft nach Absetzen von EMB rapide abnahm und zu irreversiblem Sehverlust führte 3). Die korrigierte Sehschärfe, die vor dem Absetzen 20/17 betrug, fiel innerhalb von drei Wochen auf 20/330 (rechtes Auge) und 20/1000 (linkes Auge). Dies zeigt, dass selbst bei niedriger Dosierung ein verheerender Sehverlust auftreten kann.
Peterson & Hawy (2022) berichteten über einen Fall von spät einsetzender EON bei einem 82-jährigen Mann, der während einer MAC-Behandlung 3 Jahre lang <15 mg/kg/Tag EMB eingenommen hatte4). Nach Absetzen von EMB besserte sich die Sehkraft, und die Besserung hielt auch nach 10 Monaten an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten wird mit 9 Monaten angegeben, aber es wurde gezeigt, dass ein Auftreten auch nach mehr als 3 Jahren möglich ist.
Konana et al. (2024) berichteten über drei Fälle von Zapfenfunktionsstörung durch Ethambutol-Toxizität 5). Hauptsymptome waren Lichtempfindlichkeit und Sehverschlechterung, und im Elektroretinogramm zeigte sich eine Latenzverzögerung der Flimmerantwort. Dies deutet darauf hin, dass Ethambutol-Toxizität nicht nur den Sehnerv, sondern auch die Netzhautzellschichten beeinträchtigt.
Durch die Einführung von Fixdosis-Kombinationstabletten (FDC: eine Tablette enthält Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol) und die Verlängerung der Behandlungsdauer wird ein Anstieg der EON-Inzidenz erwartet 2). Wichtige zukünftige Forschungsthemen sind die Verbesserung von Screening-Programmen, die Validierung der Nützlichkeit von OCT und VEP zur Erkennung subklinischer EON sowie die Aufklärung des Pathomechanismus und die Identifizierung von Risikofaktoren für EON.
