La neuropatia ottica tossica è un danno delle vie ottiche anteriori causato dall’esposizione a sostanze chimiche. Le cause più note sono tabacco, alcol e solventi; tra i farmaci, l’etambutolo è il più rappresentativo. È caratterizzata da un deficit visivo bilaterale, quasi simmetrico e insorgenza simultanea, ed è indolore, a differenza della neurite ottica.
Le sostanze che causano neuropatia ottica tossica si dividono in farmaci e sostanze chimiche.
| Classificazione | Principali sostanze causative |
|---|---|
| Farmaci antitubercolari | Etambutolo (Ebutol®, Esambutol®), Isoniazide (Iscotin®) |
| Antibiotici | Cloramfenicolo (Cromai®), Streptomicina, Linezolid (Zyvox®) |
| Farmaci antiaritmici | Amiodarone (Ancaron®) |
| Farmaci antitumorali | Cisplatino (Randa®), Carboplatino, Vincristina (Oncovin®), 5-FU |
| Immunosoppressori | Ciclosporina (Neoral®), Tacrolimus (Prograf®) |
| Altri farmaci | Interferoni, Tamoxifene (Nolvadex®), Infliximab (Remicade®), Sildenafil (Viagra®) |
| Sostanze chimiche | Metanolo, monossido di carbonio, solfuro di carbonio, toluene (diluente), tetracloruro di carbonio, stirene, chinino |
L’etambutolo è un farmaco di prima scelta per le infezioni da micobatteri, in particolare Mycobacterium tuberculosis e il complesso Mycobacterium avium (MAC), un micobatterio non tubercolare. La neuropatia ottica da etambutolo (EON) è il suo effetto collaterale più grave e rappresenta sempre una delle cause più frequenti di neuropatia ottica farmaco-indotta.
La prevalenza di EON nei pazienti in trattamento per la tubercolosi è stimata tra l’1% e il 2%. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ogni anno vengono segnalati circa 9,2 milioni di nuovi casi di tubercolosi, con una potenziale incidenza fino a 100.000 nuovi casi di EON all’anno.
Il rischio di EON è altamente dose-dipendente. Di seguito sono riportate le prevalenze stimate in base alla dose di EMB.
| Dose di EMB | Prevalenza stimata |
|---|---|
| <15 mg/kg/giorno | <1% |
| 25 mg/kg/giorno | 5-6% |
| >35 mg/kg/die | 18-33% |
Tuttavia, sono stati riportati casi di EON anche con dosi basse (<15 mg/kg). In un’indagine nazionale giapponese, il 52,2% dei casi di EON si è verificato con dosi basse, indicando che non esiste una dose veramente «sicura»3).
Nel 2009, l’OMS ha rivisto le linee guida per includere l’EMB anche nella fase di mantenimento del trattamento della tubercolosi, prolungando la durata della somministrazione. Con questo cambiamento, si teme un aumento del rischio di sviluppare EON 1).
Si divide in farmacologica e chimica. Tra i farmaci, i più comuni sono l’etambutolo e l’isoniazide per la tubercolosi, seguiti da amiodarone, linezolid, cisplatino, interferone, infliximab, ecc. Tra le sostanze chimiche, i rappresentanti tipici sono metanolo, monossido di carbonio, toluene (solvente). Tutti hanno in comune la comparsa di una riduzione bilaterale e indolore della vista e di anomalie della visione dei colori.
Le caratteristiche comuni della neuropatia ottica tossica includono quanto segue.
A differenza di altre neuropatie ottiche tossiche, l’EON può manifestarsi in un periodo relativamente breve dopo l’inizio del trattamento. Il tempo di insorgenza varia da 1 a 36 mesi dall’inizio dell’assunzione, ma è raro entro 2 mesi e la media è di 7 mesi.
I principali sintomi soggettivi sono i seguenti:
L’anomalia della visione dei colori può essere il primo segno. La sensazione che il rosso non appaia più vivido come prima può essere un indizio. Poiché la riduzione dell’acuità visiva in entrambi gli occhi progredisce in modo subdolo, controlli regolari della vista e della visione dei colori sono importanti per una diagnosi precoce.
Il meccanismo esatto della neurotossicità dell’EMB è sconosciuto, ma si ritiene che la chelazione dei metalli sia la causa principale. Sia l’EMB che il suo metabolita, l’acido 2,2-etilendiamminodibutirrico (EDBA), sono agenti chelanti e si pensa che inducano neuropatia ottica attraverso le seguenti vie 2).
Studi sugli animali hanno dimostrato che la carenza di zinco è associata alla distruzione della mielina e alla proliferazione delle cellule gliali. Anche nell’uomo, la carenza di vitamina E e B1 dovuta all’uso prolungato di EMB può peggiorare la neuropatia ottica.
La neuropatia ottica indotta da etambutolo, linezolid, mesalazina, ecc., è considerata una disfunzione mitocondriale acquisita e, come nella neuropatia ottica ereditaria di Leber, può presentarsi con arrossamento della papilla ottica e ispessimento degli strati di fibre nervose sopra e sotto la papilla.
I fattori di rischio noti includono dosi elevate e uso prolungato, età superiore a 65 anni, insufficienza renale, ipertensione, diabete, fumo e uso concomitante di isoniazide. Per maggiori dettagli, consultare la sezione “Cause e fattori di rischio”.
L’isoniazide (Iscotin®) è un farmaco antitubercolare di prima linea insieme all’EMB. Poiché l’isoniazide consuma vitamina B6 durante il metabolismo, è importante integrare la vitamina B6 durante il trattamento. L’uso concomitante con EMB può aumentare ulteriormente l’incidenza della neuropatia ottica.
I seguenti farmaci sono stati segnalati come causa di neuropatia ottica tossica. Il rischio varia in base alla dose, alla durata del trattamento e alla suscettibilità individuale.
La neuropatia ottica da tabacco e alcol presenta aspetti sovrapponibili alla neuropatia ottica nutrizionale. Si ritiene che sia coinvolto un meccanismo per cui le cellule P del ganglio retinico, che hanno un elevato consumo di ATP, vengono danneggiate preferenzialmente, in accordo con la formazione di uno scotoma centrale.
La diagnosi di neuropatia ottica tossica è clinica. Innanzitutto, con l’anamnesi si conferma l’assunzione o l’esposizione alla sostanza causale (in particolare farmaci antitubercolari come l’EMB). Inoltre, si escludono neurite ottica e altre neuropatie ottiche mediante risonanza magnetica ed esami del sangue.
Come screening, è opportuno eseguire un esame della vista, del campo visivo, del flicker centrale e della visione dei colori prima della somministrazione di farmaci antitubercolari come l’EMB, e controllare ogni 1-2 mesi durante il trattamento.
VEP
Potenziali evocati visivi (VEP): considerato l’esame più sensibile per il monitoraggio. Nella neuropatia ottica tossica, è caratteristica una riduzione dell’ampiezza, mentre generalmente non si osserva un ritardo della latenza P100. Tuttavia, in pazienti che assumono etambutolo è stato riportato un prolungamento della P100 oltre 107 ms 2). Utile per rilevare un danno ottico potenziale, ma non specifico per la EON.
OCT
Tomografia a coerenza ottica (OCT): rileva l’assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche peripapillari (pRNFL) e le alterazioni dello strato di cellule gangliari e plessiforme interno (GCIPL). Le alterazioni a predominanza temporale sono caratteristiche, con una riduzione riportata del 20-79% 2). Utile anche per la valutazione della prognosi visiva.
Nella diagnosi differenziale della neuropatia ottica tossica, considerare quanto segue.
| Malattia | Punti di differenziazione |
|---|---|
| Neuropatia ottica ereditaria di Leber | Nelle fasi iniziali può essere scambiata per tossica (anche il fumo è coinvolto). È necessaria la ricerca di mutazioni del DNA mitocondriale. |
| Atrofia ottica autosomica dominante | Decorso lento, insorgenza precoce di atrofia ottica |
| Neuropatia ottica compressiva/infiltrativa | Malattie trattabili da escludere con imaging cerebrale |
| Neurite ottica bilaterale (infiammatoria) | La presenza di dolore ai movimenti oculari è un importante elemento differenziale |
| Neuropatia ottica nutrizionale | Neuropatia ottica da carenza di vitamina B12/B1. Spesso sovrapposta a dipendenza da tabacco e alcol |
| Maculopatia | Riduzione dell’acuità visiva centrale. Diagnosi differenziale mediante angiografia retinica ed elettroretinogramma locale |
Il trattamento della neuropatia ottica tossica consiste principalmente nella sospensione della sostanza tossica. Non esiste un farmaco specifico. Non esiste terapia migliore della sospensione del farmaco; per la diagnosi precoce è importante valutare la funzione visiva prima della somministrazione e monitorare regolarmente acuità visiva, visione dei colori e campo visivo durante il trattamento.
Non esiste una terapia consolidata per la neuropatia ottica da etambutolo (EON). Se si sospetta EON, la misura più importante è sospendere tempestivamente l’EMB. L’oculista deve contattare direttamente il medico prescrittore prima di sospendere l’EMB.
Dopo la sospensione dell’EMB, il deterioramento dell’acuità visiva e del campo visivo può progredire per circa 2-3 mesi. Successivamente si verifica un graduale recupero, che può richiedere da sei mesi a due anni.
Poiché il metabolismo dell’isoniazide consuma vitamina B6, è importante integrare la vitamina B6 durante la somministrazione di isoniazide. In caso di EON concomitante, si deve considerare la sospensione dell’isoniazide.
Il fumo deve essere interrotto poiché ha un effetto negativo additivo nell’intossicazione da toluene (solventi) e nell’EON. In presenza di patologie di base che influenzano il flusso sanguigno, come ipertensione o diabete, il trattamento deve essere effettuato in collaborazione con un internista.
| Fattori prognostici | Impatto |
|---|---|
| Rilevamento precoce e sospensione tempestiva | Miglioramento della vista nel 30-64% |
| Età < 60 anni | Tasso di recupero circa 80% |
| Età ≥ 60 anni | Tasso di recupero circa 20% |
Nei pazienti in cui la vista si riprende, si osserva un miglioramento medio di 2 righe sulla tabella di Snellen2). Alcuni pazienti recuperano completamente la vista, mentre altri presentano un deficit visivo permanente. La presenza di pallore del disco ottico all’esordio è associata a una prognosi sfavorevole.
È stato riportato che la riduzione dello spessore della RNFL persiste anche dopo la sospensione dell’EMB, e la perdita irreversibile della vista può verificarsi nonostante un attento monitoraggio e una tempestiva sospensione del farmaco2). In caso di atrofia ottica grave, in alcuni pazienti non si ottiene un miglioramento della funzione visiva.
Se l’EMB viene sospeso prima che si verifichi un’atrofia ottica irreversibile, la funzione visiva migliora nel 30-64% dei pazienti. Tuttavia, il recupero completo è raro e il miglioramento medio è di 2 righe sulla tabella di Snellen. I sintomi possono progredire per 2-3 mesi dopo la sospensione, pertanto è necessario un follow-up continuo. Per maggiori dettagli, consultare la sezione “Trattamento standard”.
La neuropatia ottica retrobulbare è la forma più comune di EON e all’esordio la papilla ottica appare normale.
Le neuropatie ottiche indotte da farmaci come etambutolo, linezolid e mesalazina sono considerate dovute a una disfunzione mitocondriale acquisita. La patogenesi è simile a quella della neuropatia ottica ereditaria di Leber, e talvolta si osservano arrossamento della papilla ottica e ispessimento dello strato delle fibre nervose sopra e sotto la papilla.
Sia l’EMB che il suo metabolita EDBA agiscono come agenti chelanti dei metalli. L’EDBA ha una clearance intraoculare inferiore rispetto all’etambutolo stesso, e poiché raggiunge concentrazioni locali più elevate, si ritiene che contribuisca maggiormente alla tossicità 2).
Le principali vie di danno sono le seguenti:
Il fascio papillomaculare, composto da assoni parvocellulari (p-cellule), ha un consumo di ATP particolarmente elevato e un alto fabbisogno energetico mitocondriale. Per questo motivo, nelle neuropatie ottiche tossiche e nutrizionali, questi assoni vengono danneggiati preferenzialmente2). Ciò è coerente con il meccanismo di formazione dello scotoma centrale.
Anche nella neuropatia ottica da tabacco e alcol, si presume che le p-cellule, con elevato consumo di ATP, vengano danneggiate in modo predominante. Al contrario, le cellule γ coinvolte nel riflesso pupillare alla luce vengono preservate, quindi il riflesso pupillare è relativamente mantenuto.
Negli studi animali, la neuropatia assonale indotta da etambutolo tende a verificarsi a livello del chiasma ottico, in accordo con l’esistenza di casi clinici che presentano emianopsia bitemporale.
Sabhapandit et al. (2023) hanno condotto una revisione sistematica di 12 studi pubblicati tra il 2010 e il 2021 (5818 persone, di cui 309 con EON) e hanno riportato che l’uso prolungato di EMB oltre i 2 mesi comporta una significativa neurotossicità ottica1). Il miglioramento dell’acuità visiva dopo la sospensione dell’EMB era statisticamente significativo (P = 0,035). Il miglioramento delle anomalie della visione dei colori e del campo visivo non ha raggiunto la significatività statistica.
Matsumoto et al. (2021) hanno riportato il caso di un uomo di 85 anni che, nonostante una dose bassa di EMB (12 mg/kg) e una breve durata del trattamento (2,5 mesi), ha subito un improvviso peggioramento della vista dopo la sospensione dell’EMB, con conseguente perdita irreversibile della vista3). L’acuità visiva corretta, che era 20/17 prima della sospensione, è scesa a 20/330 (occhio destro) e 20/1000 (occhio sinistro) in tre settimane. Ciò dimostra che anche a basse dosi può verificarsi una perdita devastante della vista.
Peterson & Hawy (2022) hanno riportato un caso di EON tardivo in un uomo di 82 anni che aveva assunto EMB a <15 mg/kg/giorno per 3 anni durante il trattamento per MAC4). Dopo la sospensione dell’EMB, l’acuità visiva è migliorata e il miglioramento è persistito per 10 mesi. Sebbene la mediana di insorgenza sia di 9 mesi, è stato dimostrato che l’insorgenza può verificarsi anche dopo più di 3 anni.
Konana et al. (2024) hanno riportato tre casi di disfunzione dei coni da tossicità da etambutolo5). I sintomi principali erano fotofobia e riduzione dell’acuità visiva, con un ritardo della latenza della risposta al flicker all’elettroretinogramma. Ciò suggerisce che la tossicità da etambutolo colpisce non solo il nervo ottico ma anche gli strati cellulari retinici.
Con l’introduzione delle compresse a dose fissa (FDC: contenenti isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo in una singola compressa) e il prolungamento della durata del trattamento, si prevede un aumento dell’incidenza di EON2). Le importanti aree di ricerca future includono lo sviluppo di sistemi di screening, la verifica dell’utilità di OCT e VEP nella rilevazione di EON subclinico, e la chiarificazione della patogenesi e dei fattori di rischio dell’EON.
